В основе классификации хромосомной патологии лежат 3 принципа.

Ф Ф КГМУ 4/3-04/02

ИП №6 от 14 июня 2007 г.

Карагандинский Государственный Медицинский Университет

Кафедра молекулярной биологии и медицинской генетики

Лекция

Тема 15: «Патологические эффекты мутаций. Хромосомные мутации. Хромосомные болезни»

Дисциплина: Молекулярная биология и медицинская генетика

Специальность: 5В130200- «Стоматология»

Курс: 1

Время: 50 мин.

Караганда 2013

Утверждена на заседании кафедры.

Протокол № _1_ от «_02_» __09___2013

 

Заведующий кафедрой ____________________ Б.Ж. Култанов

Структура лекции

Тема 15: «Патологические эффекты мутаций. Хромосомные мутации. Хромосомные болезни»

Цель: Изучение классификации хромосомных мутации, изучение классификации хромосомных болезней

 

План лекции:

1.Характеристика хромосомных мутаций.

2.Структурные изменения хромосом.

3.Хромосомные мутации с изменением числа хромосом.

 

Тезисы лекции

Хромосомные мутации. Различают хромосомные мутации с изменением числа хромосом (или геномные мутации) и макроструктуры хромосом. Хромосомные мута­ции обычно происходят в результате ошибок мейоза, но возможны и при нарушениях митоза.

Структурные изменения хромосом. Мутации, нарушающие структуру хромосом, связаны с разрывом хромосом или хроматид и приводят к изменению числа генов и расположения генов. Эти хромосомные или хроматидные перестройки часто называют­ся абберациями. Среди мутаций, затрагивающих структуру хромосом, наиболее рас­пространены делении, инверсии, дупликации и транслокации. При этом следует иметь в виду, что инверсии и транслокации происходят без потери генных локусов, а при де-лециях и дупликациях число генных локусов меняется.

Среди хромосомных перестроек выделяют внутрихромосомные и межхромо­сомные. К внутрихромосомным перестройкам относятся делении, дупликации, инвер­сии, инсерции, изохромосомы, кольцевые хромосомы.

Делеции связаны с потерей сегмента хромосомы или хроматиды, несущего один или несколько генных локусов (значительная делеция). Это очень частая и наи­более опасная форма макроповреждения хромосом. У гаплоидных организмов значи­тельные делеции детальны. У диплоидных организмов эффект делеций зависит: от числа делегированных генов, от количественных потребностей в продуктах этих ге­нов, от места и функции гена в координированных генных группах и т.д. Диплоидные организмы, гомозиготные по данной делеции, нежизнеспособны. Выделяют 2 тип де­лений. Первый тип называется концевой делецией и связан с утратой теломеры. Второй тип называется интерстицильным и связан с утратой какого-либо участка внутри плеча хромосомы.

Дупликации связаны с удвоением какого-нибудь сегмента хромосомы, несу- щего один или несколько генов. При этом один и тот же сегмент хромосомы может быть повторен несколько раз. Этот повтор может быть малым (когда затрагивается один ген) или большим (когда затрагиваются много генов). В последнее время дупли- кации рассматривают как один из механизмов возникновения раковых клеток. Также дупликации приводят к летальному исходу или к бесплодию.

Инверсия заключается в повороте на 180 градусов отдельных сегментов хромо­сом. Если инвертированный сегмент не содержит центромеру, то такая инверсия на­зывается парацентрической, если содержит - то перицентрической. Часто инверсии не сопровождаются фенотипическими эффектами, хотя и существует ряд наследствен­ных аномалий. Инверсия оказывает влияние на мейоз, что приводит к пониженной фертильности гибридов.

Инсерция - это вставка в хромосому. Вставка может быть и между двумя хромо­сомами. Кольцевая хромосома - это образование хромосомы в виде кольца, что связано с утратой обеих теломер. Изохромосома - это хромосома с двумя одинаковыми плечами. Образуется при объединении одинаковых плеч гомологичных хромосом.

Недавно у человека описан новая форма мутаций хромосом - родительские ди-сомии. Это наблюдается в случае, когда у индивида общее число хромосом нормаль­ное, но одна пара представлена хромосомами одного и того же родителя. В настоящее время этот феномен изучается.

К межхромосомным перестройкам относятся транслокации и робертсоновские перстройки.

Транслокации - это обмен частями гомологичной и негомологичной хромосом. Транслоцируемый сегмент может присоединяться к другому концу своей же хромосо­мы или к негомологичной хромосоме. Он может иметь размеры от небольшой до зна­чительной части хромосомы.

Робертсоновские перестройки. Имеется 2 вида мутаций: центрическое слия­ние и центрическое разделение. При центрическом слиянии 2 негомологичные хромо­сомы сливаются в одну путем соединения центромер с образованием одной метацен-трической хромосомы. При центрическом разделении одна метацентрическая хромо­сома разделяется на две акроцентрические с образованием 2-х центромер. Мутации типа робертсоновских перестроек известны у растений.

Известны 3 типа мутаций числа хромосом: полиплоидия, гаплоидия, гетероп-лоидия.

Полиплоидия - это хромосомная мутация в виде увеличения числа полных гаплоидных наборов хромосом. Известны триплоидия (Зп), тетраплоидия (4п), пента-плоидия (5п). Полиплоидия возникает при репликации хромосом без последующего цитокинеза (4п), при нерасхождении хромосом при мейозе, что ведет к формированию диплоидных гамет, а также после слияния такой гаметы с 2п с обычной гаплоидной гаметой (2п + In). Наиболее часты полиплоиды у растений. Практически третья часть всех цветковых растений - полиплоиды. Примеры: пшеница (у которой при ос­новном гаметном числе п=7, соматические числа 2п равны: 14, 28, 42.), картофель, та­бак, клевер и т.д. У животных полиплоидия встречается редко, в основном у гермаф-родитных видов. Например, у земляных червей, тутового шелкопряда, некоторых ви­дов амфибий. Редкость полиплоидии объясняется тем, что в этом случае происходит нарушение нормального соотношения половых хромосом и аутосом, что результи-руется в стерильности и бесплодии.

Существует два механизма возникновения полиплоидии: автополиплоиды (имеют хромосомы одного вида), аллоплоиды (имеют хромосомные наборы разных видов). Аллоплоиды получают искусственным путем. Примером аллоплоида является гибрид редьки и капусты, полученный в 1928 г. Карпеченко. Следует отметить, что полиплоиды с четным набором хромосом способны к размножению, с нечетным -стрильны. Последнее используется в вегетативном размножении для некоторых растений, так как плоды образуются без косточек, например, бананы. В целом, поли-плоиды характеризуются повышенной сахаристостью и крупными размерами. У человека в клетках печени и почек встречаются гигантские полиплоидные яд­ра. У многоклеточных организмов встречается феномен эндополиплоидии, характери­зующейся увеличением числа хромосом в покоящемся ядре (при отсутствии митоза).

Мутация в виде уменьшения всего набора хромосом называется гаплоидией. Га-плоидия часто встречается у растений, у животных очень редки. Анеуплоидия или гетероплоидия - это мутация в виде нарушений нормального количества хромосом из-за добавления или удаления одной и более хромосом. Среди анеуплоидов известны: моносомии, нулесомии и полисомии. Нулисомиками называ­ют организмы, у которых отсутствуют обе гомологичные хромосомы одной пары (2п -2). У моносомиков отсутствует одна из пары гомологичных хромосом. При полисе­мии одна из хромосом представлена в более, чем 2-х гомологичных экземплярах. Ор­ганизмы с тремя экземплярами хромосом называют трисомиками (2п+1), с 4-мя -тетрасомиками (2п + 2). При гетероплоидии изменяется не только общее количество хромосом, но и общее количество генетического материала. Причины - ошибки при мейозе, вызывающие нерасхождение хромосом.

Хромосомные синдромы (болезни) - это группа, врожденных патологических состояний, проявляющихся различными аномалиями развития и обусловленных нару­шениями числа или структуры хромосом в соматических клетках (аутосомные синдро­мы) или половых клетках (гоносомные синдромы). Их общая частота в популяции - около 1%. Чаще всего это спорадические слу­чаи. Приблизительно 25% хромосомных синдромов обусловлено аутосомными трисо-миями, 35% - нарушениями половых хромосом и 40% - сбалансированными и несба­лансированными структурными перестройками хромосом.

В расчете на 100 новорожденных хромосомные синдромы выявляются у 7-8-ми детей, а в структуре общей смертности детей до 5-ти лет на долю смертности в резуль­тате хромосомных синдромов приходится 3-4%. Если в 1959 году было известно всего 4 хромосомных синдрома, то теперь на­считывается около 100, и их число продолжает увеличиваться.

У человека описано 3 типа мутаций числа хромосом: тетраплоидия, триплоидия, анеуплоидия. Из всех варинтов анеуплоидии у человека встречаются трисомии по ау-тосомам, полисомии по половым хромосомам, а среди моносомий - моносомия X.

В основе классификации хромосомной патологии лежат 3 принципа.

1-й - это характеристика хромосомной мутации с учетом конкретной хромосо­мы.

2-й принцип - это определение типа клеток, в которых произошла хромосомная мутация (гаметы или зигота). Гаметические мутации ведут к полным формам хромо­сомных болезней, если мутация возникла при дроблении, то часть бластомеров несут нормальную генетическую конституцию, часть - патологическую. Такие формы хромо­сомных болезней называются мозаичными. Для возникновения мозаичных форм необ­ходимо иметь не менее 10% клеток с аномальным набором.

3-й принцип - это выявление поколения, в котором возникла мутация. Мутация может возникнуть в гаметах здоровых родителей (спорадический случай) или родители уже имели такую аномалию (наследуемая или семейная форма).

Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность пора­жений. Это различные пороки развития, замедление роста, отставание психического и умственного развития, нарушение функций иммунной, эндокринной и нервной систем и т.д. При каждой форме наблюдается от 30 до 80 различных отклонений от нормы. Но также есть и хромосомные болезни, которые характеризуются отклонениями в разви­тии. Мозаичные формы болезни протекают легче.

Сопоставление данных цитогенетического исследования и особенностей клини­ческих проявлений у больных с хромосомными синдромами позволяет выделить ряд общих закономерностей:

1. Хромосомные мутации (вне зависимости от ее вида) приводят к нарушениям развития организма.

2. Степень выраженности нарушения развития организма зависит от величины хромосомного дисбаланса.

3. Дисбаланс по крупным хромосомам проявляется тяжелее, чем по мелким.

4. Вовлеченность в патологический процесс индивидуальных хромосом различ­на. Чем больше в хромосоме генетически неактивного гетерохроматина, тем чаще встречаются перестройки этой хромосомы в популяции живорожденных детей. Этим объясняется наибольшая частота полных трисомий по хромосомам 8, 9„ 13, 18, 21, X,Y.

5. Характерные клинические проявления могут происходить и при небольших повреждениях хромосом.

6. Частота некоторых перестроек аутосом у детей зависит от возраста и пола ро­дителей. Для женщин в возрасте 40 лет и старше вероятность рождения ребенка с три-сомией по хромосомам 13, 18 и 21 значительно превышает таковую для женщин в воз­расте 19 -24 года. Напротив, молодые женщины в возрасте до 19-ти лет чаще рожают девочек с моносомией по Х -хромосоме. Случаи синдрома Дауна в результате нерасхо­ждения хромосомы 21 в мейозе у женщин встречаются в 3 раза чаще, а в первом деле­нии мейоза в 5 раз чаще, чем у мужчин. Однако же у мужчин старшего возраста дети с синдромом Дауна рождаются чаще, чем у молодых мужчин. Структурные перестройки хромосом также значительно чаще передаются через женские, чем через мужские гаме­ты.

7. В семьях, где уже отмечен случай рождения ребенка со структурной хромо­сомной перестройкой, существует повышенный риск повторной рождения детей с хро­мосомными синдромами.

Хромосомные синдромы (болезни) - это группа, врожденных патологических состояний, проявляющихся различными аномалиями развития и обусловленных нару­шениями числа или структуры хромосом в соматических клетках (аутосомные синдро­мы) или половых клетках (гоносомные синдромы). Их общая частота в популяции - около 1%. Чаще всего это спорадические слу­чаи. Приблизительно 25% хромосомных синдромов обусловлено аутосомными трисо-миями, 35% - нарушениями половых хромосом и 40% - сбалансированными и несба­лансированными структурными перестройками хромосом.

В расчете на 100 новорожденных хромосомные синдромы выявляются у 7-8-ми детей, а в структуре общей смертности детей до 5-ти лет на долю смертности в резуль­тате хромосомных синдромов приходится 3-4%. Если в 1959 году было известно всего 4 хромосомных синдрома, то теперь на­считывается около 100, и их число продолжает увеличиваться.

У человека описано 3 типа мутаций числа хромосом: тетраплоидия, триплоидия, анеуплоидия. Из всех варинтов анеуплоидии у человека встречаются трисомии по ау-тосомам, полисомии по половым хромосомам, а среди моносомий - моносомия X.