Предисловие
1. Разработаны Федеральным государственным унитарным предприятием "Государственный научный центр по антибиотикам" (ФГУП "ГНЦА").
Внесены Департаментом промышленной и инновационной политики в медицинской и биотехнологической промышленности Министерства промышленности, науки и технологий Российской Федерации.
2. Приняты и введены в действие Распоряжением Министерства промышленности, науки и технологий Российской Федерации от "15" апреля 2003 г. N Р-14.
3. В настоящих методических указаниях реализованы общие требования стандарта отрасли ОСТ 42-510 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)".
4. Введены взамен РДИ 64-28-84 "Соблюдение и контроль личной гигиены персонала производственных помещений на предприятиях и в организациях химико-фармацевтической промышленности", МУ 42-51-10-93 "Требования к персоналу" и МУ 42-51-11-93 "Подготовка персонала к работе".
Введение
Настоящие методические указания (МУ) разработаны в развитие общих требований Стандарта отрасли ОСТ 42-510 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)".
В МУ учтены основные положения последних изданий отечественной нормативной документации, рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Европейского Союза (ЕС), Конвенции о взаимном признании инспектирования в отношении производства фармацевтической продукции (PIC) и других международных и национальных организаций.
Разработка МУ осуществлялась на принципах, принятых государственной системой стандартизации Российской Федерации, с учетом необходимой гармонизации с международными требованиями в системе обеспечения качества при производстве лекарственных средств.
Основные положения настоящих МУ являются составной частью системы управления качеством на предприятии и направлены на обеспечение надлежащего производства и контроля качества лекарственных средств в соответствии с требованиями нормативной документации.
Область применения
МУ являются общим руководством и устанавливают основные требования к квалификации, обучению, состоянию здоровья, правилам соблюдения личной гигиены и поведения во время работы, использованию комплекта технологической одежды, а также порядок подготовки к работе персонала фармацевтических предприятий.
Действие настоящих МУ распространяется на все организации (предприятия и учреждения), осуществляющие производство любых лекарственных средств, независимо от их ведомственной подчиненности и формы собственности. МУ также могут быть использованы при производстве изделий медицинского назначения.
Нормативные ссылки
В МУ использованы ссылки на следующие законы и нормативы:
Федеральный закон N 86-ФЗ "О лекарственных средствах" от 22.06.98 г.
Федеральный закон N 52-ФЗ "О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения " от 30.03.99 г.
Отраслевой стандарт ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)".
Определения
В МУ используются следующие термины с соответствующими определениями:
Валидация (validation) - документированный процесс, дающий высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, метод или система будет последовательно и гарантированно приводить к результатам, отвечающим заранее установленным критериям приемлемости и соответствующим требованиям нормативной документации.
Воздушный шлюз (airlock) - замкнутое помещение с двумя или более дверями, расположенное между двумя или более помещениями, например, различных классов чистоты, и служащее для предотвращения проникновения механических частиц и микроорганизмов в соседние помещения. Шлюз может быть предназначен и использован для перемещения людей, оборудования и/или различных материалов.
Готовая продукция (finished product) - продукция, прошедшая все последовательные стадии технологического процесса, включая упаковку, маркировку, контроль качества, и готовая к реализации.
Качество (quality) - совокупность признаков, определяющих свойства готовой продукции, его соответствие предназначенному применению и основным параметрам технологического процесса, включенным в регистрационные материалы.
Качество лекарственных средств - соответствие лекарственного средства государственному стандарту качества лекарственного средства.
Класс чистоты помещения (grade of cleanliness) - статус чистого помещения или чистой зоны, устанавливающий пределы содержания механических частиц определенного размера и/или жизнеспособных микроорганизмов в 1 куб. м воздуха.
КОЕ (колониеобразующие единицы) - показатель, характеризующий микробиологическую чистоту или, напротив, степень бактериальной загрязненности. Оценивается по числу живых микроорганизмов, содержащихся в определенных объемах исследуемых проб по проросшим единичным колониям на плотных питательных средах.
Лекарственные средства - вещества, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезней, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, микроорганизмов, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся также вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью и предназначенные для изготовления лекарственных препаратов.
Лекарственные препараты - дозированные лекарственные средства, готовые к применению.
Персонал - все сотрудники предприятия-производителя лекарственных средств, занятые в сфере управления, производства, обеспечения качества, контроля качества, хранения, реализации, обслуживания, ремонта и т.д.
Предприятие-производитель лекарственных средств (препаратов) (manufacturer) - организация, осуществляющая производство лекарственных средств (препаратов) в соответствии с требованиями Федерального закона "О лекарственных средствах".
Стандартная операционная процедура (СОП, SOP) - подробная письменная инструкция, касающаяся стандартных действий и/или операций, выполняемых на предприятии, и составленная по унифицированной форме.
Технологическая одежда - комплект одежды, предназначенный для защиты сырья, вспомогательных и упаковочных материалов, полупродуктов и/или готовых лекарственных средств, оборудования, помещений от вторичной контаминации микроорганизмами и/или механическими частицами, выделяемыми человеком, и одновременно служащий средством индивидуальной защиты (personal protective equipment).
Технологический процесс - научно обоснованный комплекс действий, необходимых для получения готовой продукции. Он состоит из отдельных, следующих одна за другой стадий производства.
Чистое помещение (clean room) - специально спроектированное, построенное и используемое помещение (комната, зона), укомплектованное необходимыми инженерными системами и оборудованием, в котором счетная концентрация аэрозольных частиц и количество жизнеспособных микроорганизмов (КОЕ) в воздушной среде поддерживаются в пределах не выше заданного, соответствующего определенному классу чистоты, и в котором, по мере необходимости, контролируются другие параметры (температура, относительная влажность, перепад давления и другие).
Общие положения
4.1. Организация и поддержание на должном уровне соответствующей системы обеспечения качества и надлежащее производство лекарственных средств во многом зависят от персонала, работающего на предприятии.
4.2. Люди, работающие на предприятии, должны разрабатывать технологическую и нормативную документацию, выполнять установленные в ней действия и/или оценивать результаты этих действий, а также принимать необходимые решения.
Персонал, работающий в помещениях производства лекарственных средств классов чистоты A, B, C и D, является одним из основных источников вторичной контаминации полупродуктов и готовой продукции механическими частицами и/или микроорганизмами. Качество готовых лекарственных средств зависит от подготовленности персонала, его подхода к обучению, а также от тщательного выполнения технологических процессов, желательно провалидированных.
4.3. На предприятии должно работать достаточное количество квалифицированных специалистов различного уровня, способных решать стоящие перед ними задачи и нести персональную ответственность за их выполнение.
4.4. На предприятии должна иметься схема организационной структуры производства, письменные должностные инструкции, инструкции (процедуры), план-график проведения обучения персонала всех уровней и инструктажей, а также протоколы их проведения.
4.5. Руководители высшего и среднего уровня должны иметь обязанности, описанные в должностных инструкциях, и соответствующие полномочия для выполнения этих обязанностей.
4.6. В описанных должностными инструкциями обязанностях персонала всех уровней не должно быть пропусков или необъясненного дублирования ответственности.
4.7. Для исключения риска снижения качества готовой продукции круг обязанностей любого сотрудника не должен быть слишком обширным.
4.8. Каждый сотрудник должен хорошо знать, понимать и тщательно выполнять установленные в письменных должностных инструкциях обязанности, а также непосредственно относящиеся к его производственной деятельности положения правил GMP.
4.9. Каждый сотрудник предприятия должен проходить первичное и последующее обучение в необходимом объеме, включая инструктажи по личной гигиене, технике безопасности и другие, а также быть аттестован.
4.10. Состояние здоровья персонала должно позволять ему выполнять должностные обязанности без ущерба для здоровья и без риска для качества полупродукта и/или готовой продукции.
Подбор претендентов и прием на работу
5.1.1. Для обеспечения предприятия необходимым количеством сотрудников соответствующей квалификации следует регулярно проводить работу по подбору персонала, пригодного для работы на фармацевтическом предприятии.
5.1.2. Требования к персоналу, занимающемуся вопросами управления, хранения, реализации, технического обслуживания, уборки и т.д. должны быть такими же, как и к персоналу, занятому непосредственно на производстве.
5.1.3. Уполномоченный сотрудник должен ознакомиться со следующими основными биографическими данными претендента, предоставляемыми в письменном виде и подтвержденными документами:
- фамилия, имя, отчество;
- возраст;
- сведения о членах семьи;
- домашний адрес, телефон;
- сведения об образовании;
- сведения о наличии ученой степени (звания);
- сведения о предыдущей трудовой деятельности;
- о наличии специальных знаний и опыта работы на фармацевтическом предприятии;
- сведения о наличии изобретений и/или публикаций.
5.1.4. Во время собеседования необходимо выяснить, обладает ли претендент личными качествами, связанными с особенностями производства лекарственных средств и способствующими выполнению предъявляемых к ним требований. Сотрудники фармацевтического предприятия должны:
- иметь спокойный, уравновешенный характер;
- сознательно и ответственно относиться к выполняемой работе;
- быть дисциплинированными, аккуратными, пунктуальными и правдивыми;
- соблюдать правила личной гигиены и иметь склонность к поддержанию чистоты и порядка на рабочем месте;
- быть готовыми к перенесению неудобств, связанных с условиями работы (работа в помещениях без естественного освещения, ношение комплекта технологической одежды, выполнение монотонно повторяющихся операций и другие).
5.1.5. После рассмотрения и анализа имеющихся документов и результатов собеседования с претендентом и/или тестирования должно быть принято решение о приеме его на работу или об отказе в ней. Приведенные выше критерии отбора могут ущемить интересы некоторых претендентов, поэтому работу по подбору кадров должен контролировать уполномоченный сотрудник отдела обеспечения качества или отдела по работе с персоналом.
5.1.6. После принятия решения о приеме претендента на работу на него должна быть заведена учетная карточка, которая должна храниться в отделе кадров.
Квалификация и обучение
6.1. Персонал, работающий на фармацевтическом предприятии, должен обладать необходимыми знаниями и должен быть способен выполнять обязанности, установленные в его должностных инструкциях.
6.2. На предприятии в соответствии с утвержденными политикой и порядком должно проводиться обучение всех сотрудников, работающих непосредственно на производстве или в контрольных лабораториях. Обучению должен подлежать также персонал, деятельность которого может повлиять на качество полупродуктов и/или готовой продукции (например, персонал, занимающийся вопросами управления; хранения исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, готовой продукции; реализации; технического обслуживания; уборки помещений).
6.3. Все вновь поступающие на работу должны пройти подготовку по специальности, включая ознакомление с основами системы обеспечения качества и требованиями правил GMP, непосредственно относящихся к их производственной деятельности.
6.4. Персонал, работающий в помещениях производства лекарственных средств, должен обладать соответствующими знаниями и опытом, в том числе знаниями по гигиене и основам микробиологии.
6.5. Персонал, работающий в особо опасных для здоровья условиях с высокоактивными, токсичными, сенсибилизирующими, летучими и другими веществами, должен проходить дополнительную подготовку по специальной программе.
6.6. Людей, не прошедших специальную подготовку, нельзя допускать в помещения производства лекарственных средств. В отдельных случаях, если это необходимо (например, проведение инспекции или проведение ремонтных работ сторонними организациями), они должны быть заранее проинструктированы о правилах поведения на производстве и работать под наблюдением уполномоченного сотрудника предприятия.
6.7. Периодически, но не реже 1 раза в год, в течение всего времени работы на предприятии, персонал всех уровней должен проходить переподготовку по общим и специальным вопросам. Обучение персонала правилам GMP должно происходить постоянно.
6.8. В случае внесения в ход ведения технологического процесса или контроля качества документально оформленных изменений, а также выявления ошибок или отклонений в проведении работы, необходимо провести экстренное обучение. При этом должны быть рассмотрены и обсуждены все вносимые изменения, а также причины возникновения ошибок или отклонений, меры по их устранению и недопущению появления в будущем.
6.9. Регулярно, в соответствии с письменным планом-графиком, должны проводиться инструктажи (по выполнению отдельных операций по производству или контролю качества, по правилам переодевания, поведению в чистых помещениях, обработке рук, уборке помещений, очистке оборудования, технике безопасности и другие).
6.10. На предприятии должен быть выделен сотрудник (или организовано соответствующее структурное подразделение), отвечающий за обучение персонала. Его функциями являются:
- организация разработки стандарта предприятия "Образовательная система предприятия", учебных программ, планов-графиков проведения обучения и инструктажа, аттестации сотрудников всех уровней всех структурных подразделений предприятия;
- участие в разработке стандарта предприятия "Образовательная система предприятия", учебных программ, плана-графика проведения обучения и/или их согласование;
- осуществление преподавания;
- приглашение для проведения занятий сотрудников предприятия и других организаций;
- хранение всех используемых при проведении обучения и/или инструктажа материалов;
- организация участия персонала предприятия в обучении на курсах, семинарах, конференциях и других мероприятиях вне предприятия;
- составление или согласование протоколов проведения каждого обучающего мероприятия и/или инструктажа;
- хранение программ, планов - графиков, протоколов проведения обучения и инструктажей по каждому структурному подразделению и по предприятию в целом. Разрешается осуществлять хранение документации непосредственно в структурном подразделении;
- занесение в учетную карточку каждого сотрудника сведений об обучении и/или инструктаже и постоянное обновление их или контроль за занесением таких данных в карточку;
- хранение копий документов о повышении квалификации.
6.11. Программа проведения обучения и/или инструктажа должна быть согласована с руководителями производства, отдела контроля качества и отдела обеспечения качества. Она должна быть утверждена руководителем предприятия. Периодически следует проводить оценку эффективности программы обучения и/или инструктажа персонала для ее уточнения или изменения.
6.12. План-график проведения обучения и/или инструктажа должен быть согласован с руководителем соответствующего структурного подразделения и отдела обеспечения качества и утвержден руководителем предприятия.
6.13. На каждого сотрудника должна быть заведена карточка учета обучения, в которой должны быть перечислены содержащиеся в должностной инструкции основные обязанности и регулярно делаться отметки об их выполнении. В карточку должны быть также внесены сведения о базовом образовании, о прохождении обучения на предприятии и вне его, а также отметки о результатах усвоения изучаемого материала.
6.14. Сведения о проведении инструктажа должны быть занесены в специальный журнал, отдельный для каждого вида инструктажа. На каждого сотрудника предприятия должна быть заведена карточка, в которую вносятся сведения о проведении инструктажей (тема, дата проведения, оценка усвоения рассматриваемого материала, фамилия и подпись инструктора, фамилия и подпись инструктируемого).
6.15. На предприятии должна храниться документация, содержащая сведения о прохождении обучения каждым сотрудником в течение всего времени его работы на предприятии.
6.16. Все сотрудники предприятия регулярно должны проходить аттестацию. Результаты аттестации должны быть отражены в карточке учета обучения.
6.17. Контроль за проведением обучения должен осуществлять уполномоченный сотрудник отдела обеспечения качества.
Состояние здоровья
7.1. В соответствии с пунктом 1 статьи 34 Федерального закона "О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения" от 30.03.99 N 52-ФЗ (Собрание законодательства Российской Федерации, 1999 год, N 14, ст. 1650) и Приказами Министерства здравоохранения РФ (Приказ Минздравмедпрома России от 14.03.96 N 90, приказы Министерства здравоохранения от 10.12.96 и от 14.08.97 N 244) при поступлении на работу персонал должен пройти предварительное медицинское обследование.
Приказу Минздрава РФ от 14.08.1997 N 244 отказано в регистрации Минюстом РФ. - Письмо Минюста РФ от 04.09.1997 N 07-02-1493-97 ("Экономика и жизнь" N 39, 09.1997).
7.2. На предприятии должны быть разработаны и выполняться инструкции (процедуры), регламентирующие состояние здоровья персонала, порядок проведения медицинских осмотров и правила допуска сотрудников в помещения для производства, контроля и хранения. Эти инструкции (процедуры) должны быть поняты и неукоснительно соблюдаться всеми сотрудниками предприятия. За соблюдением требований данных документов должны следить руководители структурных подразделений, ответственные за их соблюдение.
7.3. Весь персонал предприятия, включая временно работающих, должен проходить периодические медицинские осмотры (Приказ Минздравмедпрома России от 14.03.96 N 90, приказы Министерства здравоохранения от 10.12.96 и от 14.08.97 N 244). Частота проведения осмотров зависит от характера производства и условий работы персонала.
7.4. Периодические медицинские обследования по особым показаниям могут проводиться чаще (например, после перенесенного инфекционного заболевания).
7.5. Персонал, осуществляющий визуальный контроль инъекционных препаратов, должен проходить регулярные осмотры врачами окулистами.
7.6. Рекомендуется проверять аллергическую чувствительность персонала к продуктам и материалам, с которыми он работает.
7.7. На каждого сотрудника предприятия должна быть заведена медицинская карта, в которой указывают дату посещения врача, диагноз, рекомендации, фамилию врача.
7.8. Сотрудники отдела обеспечения качества или отдела по работе с персоналом должны регулярно проверять периодичность проведения медицинских обследований и наличие записей в медицинской книжке.
7.9. К работе, связанной с производством и контролем лекарственных средств не должны допускаться носители патогенной микрофлоры; люди, страдающие аллергическими и кожными заболеваниями или имеющие аллергические реакции на продукты и материалы, с которыми они работают; сотрудники с повышенным отделением перхоти.
7.10. Временно, до нормализации состояния здоровья, к работе не должны допускаться сотрудники, чувствующие легкие недомогания или простуду, больные инфекционными заболеваниями или имеющие повреждения кожи различной степени на открытых участках тела.
7.11. Персонал должен ставить в известность своего руководителя о любых недомоганиях (кожные, острые респираторные и другие заболевания), способных оказать нежелательное воздействие на качество лекарственных средств.