Новые лекарства часто возникают из больших идей, и у сэра Марка Фельдманна такая имелась. Он родился в Польше в декабре 1944 года, сразу после войны его семья перебралась во Францию, а затем, когда Фельдманну было восемь, – в Австралию. «У иммигрантов силен настрой много работать и преуспеть», – считает он; его трудовая этика досталась ему от отца, который горбатился бухгалтером, а по ночам учился [293]. В медицинской школе в Мельбурне Фельдманн скучал от зубрежки человеческой анатомии, а вот смутные соображения и новорожденные идеи, которые он отыскивал в научных статьях, воодушевляли его. Занимаясь исследованиями для своей диссертации в Институте Уолтера и Элайзы Холл в Австралии – «на топливе из кофе и музыки “Роллинг Стоунз”» [294], – он сделал первый серьезный шаг к тому, что стало его великим вкладом в иммунологию и в конечном счете обеспечило облегчение от боли миллионам людей, а также породило промышленность, в которой сейчас крутятся многие миллиарды долларов.
Все началось с неудовлетворенности. Недавно установили, что иммунный отклик обеспечивается множеством разных клеток, а открытие дендритных Стайнманом лишь подчеркнуло это (см. главу 2); глядя в микроскоп, Фельдманн видел, что иммунные клетки подвижны и перемещаются [295]. Исследования же на изолированных иммунных клетках, которые вел он сам, напротив, казались редукционистскими, слишком далекими от того, что действительно происходит в человеческом организме. «Представления, возникающие в отдельно взятых обстоятельствах, зачастую нельзя экстраполировать на сложную не редукционистскую действительность», – писал он позднее [296]. Конечно, все научные эксперименты редукционистские в той или иной мере: из них почти невозможно – или невозможно вовсе – что‑либо заключить, не выделяя хотя бы до некоторой степени тот или иной аспект целого, который мы желаем изучить. Но Фельдманну хотелось понимать, что происходит в теле, во всей системе целиком, а не в иммунных клетках определенного типа. Он обратился мыслями к тому, как разные иммунные клетки общаются друг с другом.
Чтобы исследовать это общение, он взял склянку с двумя стеклянными пробирками, одна внутри другой, на концах обеих – мембраны, и заполнил склянку бульонной культурой [297]. Культура вольно проникала через мембраны, однако частицы покрупнее – клетки – пролезть не могли. В этот прибор – во внутреннюю и внешнюю пробирки – можно было помещать иммунные клетки всевозможных видов и держать их врозь, однако они при этом находились в одной и той же бульонной культуре. Он обустроил несколько таких склянок и, сравнивая, что в них творится, с теми склянками, где не было отделенных друг от друга пробирок и где клетки перемещались как придется и свободно взаимодействовали друг с другом, cмог оценить, какие виды иммунных откликов требовали прямого соприкосновения клеток, а какие возникали опосредованно, благодаря выделениям клеток в жидкость. Горстка других ученых проделывала похожие эксперименты по всему миру, и, хотя они почти совсем не понимали, каков точный состав жидкости, все они, по сути, изучали воздействие цитокинов. В 2016 году я спросил у Фельдманна, что он понял из тех первых экспериментов, и ученый ответил, хмыкнув: «Мы обнаружили, что жизнь – сложная» [298].
Фельдманн стал одним из участников первого семинара 1976 года, посвященного цитокинам; итого в гостинице рядом с Американским национальным институтом здоровья собралось около сорока ученых – они задались целью составить внятное представление о том, что такое цитокины. Поначалу задача казалась едва ли не безнадежной: разные цитокины никак не выделишь, а значит, и не установишь, каждый ли сам по себе влияет на тот или иной тип иммунных клеток или же это воздействие сразу нескольких цитокинов [299]. Лишь после того, как обнаружились гены цитокинов, это позволило производить различные белки‑цитокины по отдельности и лишь так удалось начать систематическое изучение воздействий каждого. Выяснилось, что у каждого цитокина есть множество разных задач, а это сначала показалось противоречием: в то время считалось, что у любого белка в теле может быть только какая‑то одна работа [300]. Многие обозначения, применявшиеся к цитокинам, пришлось отбросить, поскольку некоторые, как оказалось, применялись к одной и той же молекуле. В конце концов, когда удалось разработать инструменты, чтобы как следует разобраться в мире цитокинов, вспыхнула своего рода золотая лихорадка, и некоторых ученых, зачарованных перспективой барышей и славы, она зарядила (или опьянила, в зависимости от вашего взгляда на это).
В октябре 1984 года на четвертом семинаре по цитокинам предполагаемая нравственная чистота науки приняла удар. На первоклассном курорте в баварских Альпах Филип Орон из лаборатории Чарлза Динарелло в Массачусетском технологическом институте (МТИ) объявил, что его группа выделила ген одного из видов цитокинов – IL‑1 [301]. Один ученый, присутствовавший в зале, живо вспоминает воодушевление [302], а другой называет тот миг «большим событием семинара» [303]. В начале своей речи председатель заседания объявил, что фотографировать строго запрещено – таково условие, которое Орон выдвинул, прежде чем согласиться представить свои данные. В ходе речи Орон очень коротко дал присутствовавшим посмотреть на генетическую последовательность для IL‑1 [304]. Не успела речь Орона завершиться, как кто‑то ринулся к микрофону и вскричал: «Это не IL‑1!» [305].
Возмутителем спокойствия оказался Кристофер Хенни, который в 1981 году стал соучредителем биотехнологической компании «Иммунекс» со штаб‑квартирой в Сиэтле [306]. Хенни приближался к сорокалетию, когда они со Стивеном Гиллисом основали «Иммунекс», оба в ту пору трудились в сиэтлском Центре исследований рака Фреда Хатчинсона. «Я не представлял себе, как буду заниматься одним и тем же еще двадцать пять лет, – говорит Хенни. – Некоторые ребята обесцвечивают волосы, надевают золотые цепи на шею и гоняются за девчонками. Я же решил основать компанию» [307]. В микрофон Хенни объявил, что его компания выделила ген IL‑1, а последовательность, которую только что показал Орон, – не она [308]. Орон потребовал, чтобы Хенни показал правильную, по его мнению, последовательность этого гена. Но Хенни отказался и вернулся на свое место.
В отчете о семинаре, опубликованном вскоре, отмечалось, что «это несоблюдение этикета оказалось крайне удивительным… особенно от Кристофера Хенни, у которого еще до возникновения “Иммунекса” сложилась долгая и почтенная университетская карьера» [309]. Вскоре после тех событий «Иммунекс» опубликовал в журнале «Нейчер» последовательности двух видов гена IL‑1, альфа‑ и бета‑. Одна из двух оказалась точной копией гена, который нашли и показали на семинаре исследователи из МТИ [310]. Группа из МТИ обнародовала в «Нейчер» письмо, где заявила, что вот доказательство их правоты, а у «Иммунекса» не было никаких причин так некрасиво себя вести на семинаре по цитокинам [311]. Однако дело не только в задетой гордости. С командой из МТИ работала маленькая биотехнологическая компания «Систрон». Они с «Иммунексом» подали на регистрацию патент, связанный с генами IL‑1. Пока разбирались, кто, чего и когда добился, чтобы разрешить патентное разногласие, выяснили, что это не просто обычное научное соперничество.
«Систрон» обвинила «Иммунекс» в жульничестве и заявила, что соучредитель «Иммунекса» Гиллис получал данные об одном из двух генов, кодирующих IL‑1, когда «Нейчер» предоставил ему статью ребят из МТИ для коллегиальной рецензии; эта процедура должна быть конфиденциальной [312]. На основании полученной рецензии «Нейчер» отказался публиковать эту статью. Но главное, что патентная заявка, поданная «Иммунексом», содержала ошибки в генной последовательности, идентичные тем, какие были в черновом варианте статьи из МТИ, а такое по чистой случайности очень маловероятно. «Систрон» заявила: это доказывает, что «Иммунекс» подал патентную заявку на IL‑1, применяя генетические данные, увиденные ими в статье, которую им предоставили для коллегиальной рецензии. «Иммунекс» возразила, что это попросту канцелярская ошибка. Их адвокаты основывали свою линию защиты на том, что никаких жестких правил при составлении коллегиальной рецензии на научные статьи все равно не существует [313].
Тяжба длилась двенадцать лет и разрешилась договоренностью, согласно которой «Иммунекс» выплатила 21 миллион долларов «Систрону» [314]. Судя по всему, и Хенни, и Гиллис лично участвовали в выплате [315]. К тому времени «Систрон» пережила банкротство, а ценность патентов, из‑за которых и получился весь сыр‑бор, все равно сделалась невелика: большие дозы IL‑1 оказались ядовитыми [316]. «Иммунекс» же, напротив, к тому времени открыла и изучила целый длинный список генов, важных для иммунной системы, и в 2002 году компанию приобрела другая биотехнологическая компания, «Эмген», – за 16 миллиардов долларов [317]. Хенни и Гиллис стали директорами нескольких других биотехнологических компаний.
За год до альпийской распри вокруг IL‑1 – пока «Иммунекс» и группа Динарелло из МТИ наперегонки рвались выделить ген цитокина – Фельдманн был в отпуске в городке с руинами замка XV века, на испанской Коста‑Браве. На него, расслабленного вдали от любой суматохи, снизошло озарение. Он беспокоится, что долгих отпусков в современных лабораториях нередко избегают. «Отпуск, – писал он, – позволяет не только порадоваться семье, друзьям и великолепию нашей планеты, но и дает время подумать творчески и стратегически» [318]. Его великая мысль, которую он позднее опубликовал в журнале «Лэнсет», касалась происхождения аутоиммунных заболеваний [319].
Он размышлял, способны ли иммунные клетки активировать друг друга посредством выделения цитокина так, чтобы эта активация делалась самовоспроизводящейся и тем самым создавала порочный круг, в котором иммунная система будет возбуждаться чрезмерно и вредить телу. Мощная свежая мысль. У Фельдманна почти не было доказательств своей правоты, однако он все равно эту мысль высказал – «со слегка избыточной самоуверенностью юных», по его же словам [320]. В наши дни почти невозможно опубликовать подобную идею без обильных подкрепляющих данных, особенно в таком престижном журнале, как «Лэнсет», однако тогда в биологической науке было другое время: ученых меньше, меньше и соперничества за место в журналах, и редакторы, вероятно, выказывали больше открытости статьям, посвященным просто соображениям, нежели теперь. Так или иначе, соображения иногда способны подтолкнуть нас вперед даже при полном отсутствии доказательств, и самое главное следствие идеи Фельдманна, по крайней мере с медицинской точки зрения, заключалось в том, что пресечение деятельности цитокина могло бы, наверное, не дать иммунным клеткам накручивать друг друга и тем самым предотвратить аутоиммунное заболевание.
Фельдманн решил сосредоточиться на одной конкретной аутоиммунной болезни – ревматоидном артрите, затяжном воспалении в суставах, из‑за которого возникает боль, малоподвижность, а иногда и инвалидность. Эта болезнь поражает примерно каждого сотого человека в любой стране [321]. Не очень понятно, с чего именно начинается этот недуг, и у разных людей он возникает, видимо, по‑своему, однако симптомы появляются из‑за того, что иммунные клетки скапливаются в суставах и со временем приводят к разрушению хрящей и костей. В некоторой небольшой мере ревматоидный артрит наследуется, с этим заболеванием связывают сорок шесть генов [322]. Однако если у человека с ревматоидным артритом есть однояйцевый близнец (у которого в точности такой же набор генов), вероятность того, что и у близнеца разовьется эта болезнь, – всего лишь один к пяти. Так происходит потому, что на развитие недуга влияют многие негенетические факторы, и они пока неясны. Например, обильное употребление кофе (четыре или более чашек в день, по данным одного исследования) связывают с небольшим увеличением риска заболеть, как сообщает одна статья [323]. Эта связь не вполне ясна, впрочем, поскольку разные исследования пришли к разным выводам [324], но даже если считать это фактом, трудно понять, действительно ли болезнь – прямое следствие злоупотребления кофе, а также не показатель ли такое злоупотребление какой‑нибудь другой причины. Когда Фельдманн взялся возиться с ревматоидным артритом, эксперты сходились во мнениях, что это очень сложное заболевание, на него влияет множество факторов, а потому простое лечение – и уж тем более одно лекарство, нацеленное на какую‑то конкретную молекулу, – вряд ли поможет.
После защиты диссертации Фельдманн перебрался в Лондон – отчасти потому, что «там было больше денег на исследования, чем в Австралии» [325]. Здесь клинический исследователь сэр Равиндер «Крошка» Мэ́ини помог Фельдманну сосредоточиться на ревматоидном артрите. Мэини родился в Лудхияне, Индия, в 1937 году, в 1942‑м переехал в Уганду, где его отец стал министром в британском угандийском правительстве, а затем в 1955‑м – в Великобританию [326]. Его посоветовали Фельдманну как врача, открытого новым идеям. Через два дня после их телефонного разговора Мэини прибыл к Фельдманну в лондонский кабинет, и так началась долгая дружба. «Состоялась встреча умов», – вспоминает Мэини [327]. Хотя для успешного сотрудничества дружба не требуется, Фельдманн считает, что доверие, возникающее в дружбе, необходимо [328]. Оба привнесли в этот тандем разный опыт и разное воспитание: Фельдманн был лучше известен как иммунолог, а у Мэини имелись нужные клинические знания, однако у обоих хватало общего, чтобы удавалось общаться на одном и том же жаргоне. Ни тот, ни другой не был ни вожаком, ни ведомым: они стали двумя половинами команды. Мэини называет это «союзом» [329].
Выбор ревматоидного артрита как предмета исследования среди всех аутоиммунных болезней оказался важным: добыть нужные ткани человеческого организма было нетрудно. Мэини мог запросто брать шприцем пробы из суставов пациентов, тогда как ткани, нужные для исследования других аутоиммунных расстройств, были и остаются труднодоступными – например, ткани мозга при рассеянном склерозе или поджелудочной железы при диабете. Наш тандем решил, что перво‑наперво следует выяснить, какие из всех цитокинов, производимых иммунными клетками, накапливаются в воспаленных суставах пациентов с артритом [330]. Изучение клеток и жидкости, взятых из суставов пациентов, – вот что выделило Фельдманна и Мэини среди большинства других ученых, и оно же наставило их на верный путь к решению задачи, как побороть болезнь. Они обнаружили, что в пробах есть много разных цитокинов, однако одного – с неудобным названием «фактор некроза опухоли альфа» (обычно сокращается до ФНО) [331]– было особенно много [332].
То, что ФНО – фактор, выделяемый иммунными клетками и способный приводить к почернению и омертвению опухолей, установили в 1975 году [333]. Это немедленно разогрело интерес к цитокинам – возникла надежда, что убийцу опухолей можно применять в лечении раковых пациентов, но надежда выдохлась, когда стало ясно, что сам этот цитокин довольно ядовит для тела даже в дозах, меньших, чем нужно, чтобы воздействовать на опухоль. Однако у всякого цитокина есть множество задач, а способность больших доз ФНО убивать опухоли не очень интересовала Фельдманна и Мэини. Они хотели проверить, что произойдет, если пресечь деятельность ФНО в воспаленных суставах пациентов с артритом. Для этого им нужен был анти‑цитокин – а это нечто, производимое в виде антитела [334].
Антитела выделяются белыми кровяными тельцами – В‑клетками, это «волшебные пули» нашего организма, так их назвал в 1890‑х немецкий нобелевский лауреат Пауль Эрлих. Это растворимые белковые молекулы, прилепляющиеся к всевозможным микробам, а также к потенциально опасным молекулам и нейтрализующие их. Любая отдельная В‑клетка производит антитело с уникально устроенным кончиком, и такой кончик – как раз та часть антитела, которая прилепляется к молекуле‑мишени, именуемой антигеном, и это может быть, например, нечто на внешней поверхности бактерии или вируса. Впрочем, антитела организованы не так, чтобы связываться с микробами как таковыми. Очертания кончика любого антитела – почти случайны, они складываются в результате обрезки и перестановки генов, создающих антитело, и этот процесс сам по себе замечательный. В‑клетки, выработавшие антитело, способное прилипать к здоровым клеткам и тканям, подлежат уничтожению (или деактивации), чтобы в кровяном русле оставались лишь те В‑клетки, которые способны производить антитела, цепляющиеся к чему‑либо чужеродному для тела. С этим процессом мы познакомились в главе 1, и вот так эти клетки способны отличать свое – составляющие вашего организма, от чужого – всего, что не часть вас.
Если рассказывать подробнее, то любая В‑клетка располагает версией своего собственного антитела, оно крепится к поверхности клетки (это рецептор В‑клетки, о нем тоже шла речь в главе 1), и таким образом клетка способна определить, когда в теле есть что‑то, к чему способно прицепиться ее антитело. Когда у В‑клетки правильное антитело, умеющее связываться с чем‑то чужеродным и вредным, такая В‑клетка размножается, чтобы ее полезное антитело вырабатывалось обильно и было готово нейтрализовать вторгающиеся молекулы или микробов. У среднего человека в иммунной системе находится 10 миллиардов В‑клеток, любой из нас способен произвести 10 миллиардов разных антител, каждое умеет распознавать всякое такое, чего раньше в теле не было, и тем самым обеспечивать производство антител против почти чего угодно чужеродного организму. Жизненно необходимо, чтобы иммунная защита расправлялась с микробами, с какими тело прежде не сталкивалось, – в том числе и с микробами, которые прежде даже не существовали. Для задач Фельдманна и Мэини значимо и вот что: любое животное способно производить антитела против белка, взятого у любого другого животного. Следовательно, мышь, если ввести ей цитокин ФНО, сможет произвести антитела, которые сцепятся с цитокином человека и не дадут ему действовать; эти антитела – анти‑ цитокины.
Именно такое антитело создал ученый Ян Вильчек в Медицинской школе Нью‑Йоркского университета. Вильчек родился в Чехословакии в 1933 году в еврейской семье; родители гордились своим происхождением, но религиозными не были. В 1942 году семье Вильчеков дали поблажку от чудовищных притеснений, каким подвергали евреев: им разрешили не носить желтые звезды Давида, например, и продолжать работать [335]. Такие поблажки стоили немалых расходов, вероятно, даже мзды, а также принятия христианства, но официально их предоставляли потому, что стране нужно было продолжать работать в некоторых направлениях: мать Вильчека была офтальмологом, а отец работал в угледобыче – и то и другое вроде как значимо [336]. Восьмилетнего Вильчека выслали для полной сохранности в сиротский приют, который держали католические монахини [337]. После того, как в 1944 году немецкие войска подавили восстание словацкого сопротивления, родители Вильчека забеспокоились, что новое жесткое правительство отменит их льготы. Вильчек с матерью много месяцев прятались среди немногих крестьян в глухомани, а позднее – в уединенной деревне [338].
После войны семья воссоединилась, Вильчек отправился в медицинскую школу в коммунистической Чехословакии, где «царила атмосфера страха и подозрительности» [339]. В то время понятие «ген» было практически запрещено, потому что Сталину нравилось прямое наследование черт, выработанных в пределах одной жизни, и многие несогласные ученые угодили за решетку [340]. В 1957 году, когда Вильчек еще был студентом, он вдохновился изучением цитокинов, послушав лекцию Алика Айзекса, участвовавшего в открытии интерферона, – тот посещал Чехословакию [341]. Поскольку по‑английски Вильчек говорил очень хорошо, его назначили Айзексу сопровождающим, и так они узнали друг друга чуть ближе [342]. Позднее это знакомство оказалось важным.
После медицинской школы Вильчек примкнул к исследовательскому центру, занимавшемуся вирусами, а в 1960 году обнародовал статью в «Нейчер», где привел доказательства существования интерферона [343]. Директор исследовательского института хотел, чтобы Вильчек публиковался в местном журнале «Акта Вирологика», но – и это значимо, как вскоре выяснится, – Вильчек тому совету не внял.
В 1964 году Вильчек со своей женой Марицей, историком‑искусствоведом, сбежали из Чехословакии [344]. Поскольку он публиковался в «Нейчер», а не в «Акта Вирологика», у Вильчека на руках оказалось три приглашения на работу, когда он еще даже не выехал из Европы на свою новую родину – в США [345]. Он выбрал Медицинскую школу Нью‑Йоркского университета, где далее строил всю свою научную карьеру. Вильчек позднее узнал еще одну причину, почему ему предложили место на факультете без собеседования: Айзекс, которого Вильчек сопровождал семью годами раньше, отрекомендовал его письмом.
Судьба Вильчека – история потрясающих достижений, последовавших за трудной юностью. С авторских выплат, получаемых за создание антител против ФНО, Вильчек основал свой именной фонд, который помогает иммигрантам вносить свой вклад в жизнь США. В 2005 году он получил столько денег за свое достижение, что смог поднести Медицинской школе Нью‑Йоркского университета самый большой дар из всех, какие когда‑либо получали организации здравоохранения в Нью‑Йорке: 105 миллионов долларов [346]. Из этих денег учредили новые профессорские ставки, оплатили строительство нового общежития для учащихся, выделили исследовательские и студенческие стипендии – и профинансировали многое другое. Иногда – очень нечасто – карьера в фундаментальной науке может оказаться прибыльной. Вильчек посмеивается: «Цели разбогатеть у меня толком‑то и не было никогда. Честно говоря, я по‑прежнему всего этого стесняюсь» [347].
Для создания антитела Вильчеку пришлось сначала приобрести образец цитокина человека ФНО и ввести его мыши. В конце 1985 года компания «Дженетек» выделила ген, отвечающий за выработку ФНО, и синтезировала заметные количества этого белка – экспрессией гена в бактериях. Вильчек смог закупить образцы в 1988 году благодаря сотрудничеству с компанией по другому проекту. Чтобы произвести антитело в организме мыши, он применил метод, разработанный Сезаром Милстайном и Жоржем Кёлером в Кембридже в 1975 году; это невероятно важный метод, за него Милстайн и Кёлер получили в 1984 году Нобелевскую премию [348]. Сперва Вильчек иммунизировал мышь белком ФНО, полученным у «Дженетека», а затем, через несколько дней, выделил из мышиных селезенок В‑клетки, зная, что многие из них будут производить антитела против ФНО. Вне животного организма В‑клетки долго не живут – несколько недель в лучшем случае, если инкубировать их в культурном бульоне, но Вильчек ловко придумал, как поддерживать в клетках жизнь, и эта ловкость принесла Милстайну и Кёлеру Нобелевскую премию [349]: нужно соединить В‑клетки с клетками опухоли миеломы и создать новые, их называют гибридомами, они наделены особенностями роста, как у опухоли, и производства антител, как у исходной В‑клетки. В результате получаются бессмертные версии мышиных В‑клеток. Затем Вильчек изолировал каждую отдельную гибридому – забирая пипеткой крошечные количества взвеси, содержавшей клетки, и помещая эти капельки в многочисленные ямки прямоугольной пластиковой лабораторной чашки. Затем антитело, произведенное каждой клеткой, можно было проверить на способность пресекать деятельность ФНО. Клетки, которые производили подходящее антитело, затем выращивались, и так можно было обеспечивать едва ли не беспредельное количество антител против ФНО.
Антитела этого типа называются моноклональными – они происходят из одной‑единственной В‑клетки. Этим методом можно создавать белок, форма которого позволяет ему соединяться с любой молекулой по нашему желанию. Антитела применяются как лекарства, а также во всевозможных научных экспериментах – чтобы помечать те или иные отдельные клетки, пресекать деятельность чего‑нибудь или, наоборот, активировать что‑то, проверять интенсивность, с которой выделяются те или иные вещества, и так далее. «Ни один другой класс реагентов не будит в нас творческого порыва и не двигает нас к нашим целям, к успеху и даже к воплощению мечты с воодушевлением, какое связано с моноклональными антителами», – как сказал один специалист [350].
У Вильчека имелась долгосрочная договоренность с компанией «Сентокор», в ту пору еще молодой, на разработку коммерческих применений антител, выделенных в его лаборатории [351]. За это компания покрывала некоторые лабораторные расходы Вильчека [352], в том числе и зарплату постдиссертационного исследователя Цзюньмина «Джимми» Лэ [353], помогавшего синтезировать антитело для ФНО [354]. Однако потенциальную медицинскую ценность этого антитела осознали в другом месте Нью‑Йорка. Брюс Бётлер, нобелевский лауреат, с которым мы познакомились в главе 1, участвовавший в открытии того, как толл‑подобные рецепторы сцепляются с бактериями, работал на заре своей карьеры с Энтони Керами в больнице Рокфеллеровского университета, он открыл мышиную версию ФНО. В 1985 году Керами обнаружил, что ФНО – один из цитокинов, производимых мышами при сепсисе, заболевании, возникающем из‑за чрезмерного иммунного отклика, обычно при бактериальномзаражении [355]. Что важно, Бётлер с Керами выяснили: если не дать ФНО действовать, это может защитить мышь от симптомов сепсиса.
У людей сепсис (его еще называют септическим шоком, когда среди симптомов есть падение кровяного давления) способен убить пациента за несколько часов, и поскольку во многих случаях эту болезнь антибиотиками подавить нелегко, она приводит к десяткам миллиардов долларов больничных расходов в одних только Штатах [356]. «Сентокор» уже обозначил препараты от сепсиса как значимую цель компании [357]. И вот, вдохновленный работой Бётлера и Керами, «Сентокор» теперь желал попробовать лечить сепсис человека блокадой ФНО.
Прямиком к людям антитело Вильчека применять было нельзя. Поскольку антитело произведено организмом мыши, его нужно было видоизменить так, чтобы оно больше походило на антитела, производимые организмом человека. В противном случае само антитело будет воспринято как нечто чужеродное человеческому организму и, возможно, вызовет иммунный отклик. Чтобы этого избежать, сегменты генов, отвечающих за производство антитела мыши, соединили с человеческими генами и так получили наполовину мышиное, наполовину человеческое антитело [358]. Если точнее, то на 34 % мышиное и на 66 % человеческое: передний конец остался от мыши – чтобы сцепляться с цитокином ФНО, а задний – от человека. Химера, вроде льва с головой козла, только в молекулярных масштабах.
В 1991 году «Сентокор» опробовал химерное антитело на пациентах с сепсисом [359]. Хотя никаких вредоносных побочных эффектов замечено не было, не выявили и отчетливого лечебного воздействия. То, что действовало на мышей, с человеком не очень получилось – распространенное в медицинских условиях дело. Казалось, что антитела от ФНО могли бы в конце концов оказаться инструментом науки – вероятно, в диагностических анализах уровня цитокина в крови, – но не лекарством [360]. Но тут, в начале 1991 года, Фельдманн посетил «Сентокор» и представил компании проект проб антитела на пациентах с ревматоидным артритом.
Фельдманн уже тогда располагал некоторыми данными в поддержку мысли, что ФНО значим при ревматоидном артрите и что, кажется, можно помогать пациентам, пресекая его действия. Группа Мэи‑ ни выявила, что этот цитокин присутствует в нужное время в нужном месте и потому как‑то связан с симптомами болезни. В группе ФельдманнаФионула Бреннэн (к несчастью, она умерла в 2012 году от рака груди) наблюдала за тем, что происходит, если антитело против ФНО добавить к клеткам, изъятым из больного сустава пациента. Эврика! Бреннэн обнаружила, что, когда ФНО заблокирован, клетки перестают производить другие цитокины [361]. Она повторила эксперимент семь раз – чтобы уж наверняка [362]. Результат означал, что ФНО – вершина каскада событий или же узловая точка событийной сети, приводящей к производству других цитокинов, способствующих воспалению. Эти результаты противоречили всему, что было общепринято в научном сообществе того времени: за сложное заболевание, подобное воспалению при ревматоидном артрите, не может отвечать одна‑единственная молекула. К тому же большинство ученых считало, что цитокиновая система содержит в себе много всякого избыточного, а потому, если пресечь деятельность одного компонента, на воспаление это заметно не повлияет, поскольку другие цитокины продолжат действовать. Догма ошибочна, утверждал Фельдманн: блокировка одного лишь цитокина ФНО способна устранить эту аутоиммунную болезнь.
Другой участник группы Фельдманна, Ричард Уильямз, проверил это соображение на мышах. Симптомы, пусть они и не ключевая причина, артрита человека воспроизвели в мышах – иммунизацией животных коллагеном, чтобы против этого белка развился иммунный ответ, а этот белок – главный компонент хрящевой ткани, и потому суставы у мышей распухли. Затем больным мышам вводили антитело против ФНО, и при больших дозах воспаление уменьшилось, а хрящевые ткани мышей не пострадали [363]. Так доказали, что мышей можно избавить от симптомов артрита инъекцией антител против ФНО [364]. Но в «Сентокоре» по‑прежнему относились скептически – сработает ли это на людях? – отчасти потому, что единственный ревматолог, трудившийся в компании, имел свои соображения о препаратах, действенных при ревматоидном артрите [365].
Важная деталь: Джеймз «Джим» Вуди, работавший над диссертацией под руководством Фельдманна в Лондоне, стал научным руководителем в «Сентокоре», и ему вся эта затея понравилась. Более того, он вышел на работу в «Сентокор», зная, что на горизонте маячит возможность сотрудничества с Фельдманном, и помог подготовить компанию к другим проектам с участием своего научного руководителя, и потому, когда Фельдманн явился со своей идеей лечения ревматоидного артрита, компания уже знала его как выдающегося ученого. Вильчек считает, что без Вуди в «Сентокоре» и его поддержки бывшему шефу компания не стала бы пробовать антитела анти‑ФНО на пациентах с ревматоидным артритом, потому что «ну слишком вилами по воде писано» [366]. Но Вуди в «Сентокоре» был, и «Сентокор» согласилась предоставить нужное для небольшого исследования количество антитела. Для того, чтобы все задвигалось, нередко необходимы личные связи.
«Сентокор» поддержала Фельдманна и Мэини и их небольшую экспериментальную работу в лондонской больнице Чэринг‑Кросс – сперва всего десять пациентов, затем еще десять, все эксперименты – без контрольной проверки с плацебо. Проверку с плацебо не производили, потому что исследование считали чисто научным экспериментом, хотели посмотреть, помогает ли пациентам блокировка ФНО хоть как‑то, и – хотя задним числом это кажется странным – компания не думала всерьез, что сами антитела против ФНО можно применять как лекарство [367]. Мэини привлек пациентов, которым не помогали никакие другие доступные в то время лекарства. Все, к кому он обращался, были рады участвовать, невзирая на объясненные риски в эксперименте, который мог оказаться опасным [368].
Исследования «Сентокора» 1991 года на пациентах с сепсисом показали, что антитела против ФНО, по крайней мере в общих чертах, безопасны, но Фельдманн с Мэини, тем не менее, соблюдали осторожность, и любое вливание проводили медленно. У постели первого пациента, принятого на лечение 28 апреля 1992 года, медсестра просидела всю ночь. Но волноваться не следовало. При введении антитела многие пациенты сообщили, что им полегчало тут же. «Восхитительное было время, – вспоминает Фельмданн, – все пациенты, которых мы лечили, резко пошли на поправку» [369]. Графики, столбчатые диаграммы и статистический анализ запечатлевали результаты – уменьшение отеков и чувствительности суставов пациентов формально оказались значительными через две недели [370], – но видеозаписи с участием пациентки номер восемь говорят сами за себя.
До лечения пациентка номер восемь очень медленно поднимается, а затем спускается по нескольким ступенькам, по одной за раз, держится за поручни и ей явно больно. Через четыре недели лечения она сбегает по той же лестнице, как любой здоровый человек. Внизу вскидывает руки и восклицает: «Та‑дам!» Счастье у нее на лице – напоминание о том, ради чего все это затевалось.
Вильчек вспоминает, как посмотрел эту запись в конторе «Сентокора» вскоре после того, как ее сделали [371]. И хотя в этом маленьком исследовании не было контрольной группы пациентов, Вильчек со всей ясностью понял, что такая разительная перемена в самочувствии пациента – точно не эффект плацебо, то есть не следствие умственного ожидания положительного исхода. Но оставалось еще ответить на очень большой вопрос: как долго продержится это улучшение? Все втянутые в эксперимент – пациенты, врачи и ученые – понимали важность последующих нескольких месяцев. Все пациенты вернулись к нормальной жизни, здоровье их улучшилось. Зубной врач – пациент номер три – уже через две недели после лечения смог играть в гольф, а чуть погодя вернулся к работе [372]. Но, к сожалению, хорошие новости оказались недолговечны. Болезнь вернулась ко всем.
Очевидно, антитело – не метод излечения, зато оно способно облегчать симптомы. Это означало, что следующий логический шаг – опробовать преимущества неоднократной блокировки цитокина. Фельдманн и Мэини получили этическое разрешение повторно лечить тех же пациентов, и, как и в прошлый раз, всем подопытным стало лучше. Тем не менее результаты получились единичные – и без контрольной группы: всего двадцать пациентов получили первую дозу, а после возобновления болезни повторно лечили восьмерых. Как научный эксперимент эта проба оказалась познавательной, однако дальнейшее медицинское развитие темы требовало настоящих клинических испытаний, со случайной выборкой и двойным слепым методом: ни медики, ни пациенты не должны знать, кто получает новое лекарство, а кто – нет.
Результаты первого формального испытания оказались недвусмысленными: антитела против ФНО улучшают самочувствие пациентов с ревматоидным артритом. Подробный анализ того, что происходит в крови пациентов, выявил, что антитело действует в точности так, как предсказывали Фельдманн и Мэини: пресечение деятельности одного этого цитокина уменьшает производство других цитокинов, вызывающих воспаление, и биопсии показали, что в больные суставы проникает меньше иммунных клеток. Фельдманн считает, что такой подробный анализ происходящего в организме у пациентов – биопсии и анализ 400 миллилитров крови каждого – состоялся, потому что эксперимент вели ученые, а не компания. Большинство клинических программ, как считает Фельдманн, не тратят на анализ процессов у пациентов ни время, ни деньги в таком объеме, а это большое упущение [373].
Это не значит, что в руках у ученых все спорилось. Было дело, холодильник разморозился, и важнейшие препараты испортились. «Физически больно думать о том, сколько мощных научных возможностей упущено», – вспоминает Фельдманн [374]. В следующих клинических испытаниях – так называемая фаза III, полномасштабное сравнение антител против ФНО с существующими препаратами, – «Сентокор» рвался как можно скорее утвердить антитело как лекарство, а потому было взято меньше проб, и, по словам Фельдманна, упор на подробный анализ делать не стали.
Исследования на фазе III выявили, что антитела против ФНО – действенное лечение и оно лучше других доступных в то время методов. Эксперименты на мышах показали, что преимущества этого метода усиливаются, если сочетать антитело с другими лекарствами, помогающими подавить иммунный отклик. Это прямиком привело к тому лечению, которое сейчас обычно прописывают пациентам: антитела против ФНО чаще всего назначают вместе с