токсические реакции. Лидокаин вводят в основном внутривенно, иногда внутримышечно. При внутривенной инъекции объем распределения лидокаина в среднем равняется 1,3 л/кг, максимальный уровень препарата в плазме отмечается уже на 2-й минуте, а период его полураспределения составляет 7—10 мин. После инъекции 200—300 мг лидокаина в дельтовидную мышцу терапевтическая концентрация (3 мг/л) достигается в течение 10—15 мин, она удерживается 1 — 1,5 ч. Около 25—50% лидокаина связываются с белком плазмы агкислым гликопротеином. По мере возрастания концентрации лидокаина в плазме, его связь с белком понижается. Выведение лидокаина почти полностью обеспечивается метаболическими превращениями в печени. Менее 3% лидокаина удаляется с мочой в неизмененном виде.
У лиц с нормальной печенью клиренс лидокаина приближается к величине печеночного кровотока; после однократной внутривенной инъекции он равен 10—17 мл/(мин-кг), а период полувыведения—1,2—1,8 ч. Такие же показатели клиренса и периода полувыведения отмечаются и при капельном вливании лидокаина в течение 3—12 ч. Вливание продолжительное 12 ч (24—48—60 ч) сопровождается понижением клиренса на 35—50% и возрастанием концентрации препарата в плазме. Кумуляция наблюдается как у больных, так и у здоровых людей: она связана с ослаблением метаболизма лидокаина в печени. Ограничение печеночного кровотока у больных с застойной недостаточностью кровообращения (инфаркт миокарда) тоже вызывает понижение клиренса лидокаина. Этому же у таких больных способствуют 8-адреноблокаторы, уменьшающие сердечный выброс и объем печеночного кровотока, а также норадрена-лин, вызывающий сужение сосудов печени. Выведение лидокаина заметно ослабевает и у больных, имеющих выраженные изменения печени: период пояувыведения может удлинить-
ся в 3 раза. Во всех подобных случаях скорость внутривенного вливания лидокаина должна быть снижена, что позволит избежать чрезмерного возрастания его концентрации в плазме и интоксикации. По меньшей мере два метаболита лидокаина обладают фармакологической активностью; одному из них — моноэтил-глицину ксилидиду — свойствен как противоаритмический, так и токсический эффект; другой метаболит — глицин ксилидид — может усиливать судороги, вызываемые избытком лидокаина.
В терапевтической концентрации лидокаин in vitro не влияет на мембранный потенциал покоя предсерд-ных, желудочковых волокон и волокон Пуркинье; практически не замедляется проведение импульса. Если же возрастает концентрация лидокаина, то наступает ухудшение проводимости, особенно выраженное в клетках, в которых подавлен физиологический быстрый электрический ответ. Клетки с физиологическим медленным электрическим ответом не реагируют на терапевтические концентрации лидокаина. В отличие от препаратов подкласса IA, лидокаин укорачивает ПД волокон Пуркинье [Carmeliet E., Saikawa Т., 1982]. Предполагают, что ускорение реполяри-зации связано с блокированием входящего в клетку Na-тока в фазе 2 ПД [Colatsky Т., 1982]. В волокнах Пуркинье с нормальным автоматизмом лидокаин замедляет спонтанную ди-астолическую деполяризацию. При концентрациях, вызывающих этот эффект' не сказывается воздействие лидокаина ни на анормальный автоматизм, ни на автоматизм СА узла. Лидокаин устраняет задержанные постдеполяризации, вызванные дигиталисом. Наконец, лидокаин обладает способностью подавлять триггер-ньте ритмы в волокнах Пуркинье, индуцируемые ранними постдеполяризациями.
Препарат особенно эффективен при реципрокных (re-entry) ЖТ итпеми-ческой природы. СА узел, как упо-
миналось, слабо реагирует на терапевтические концентрации лидокаина в плазме. При синусовой бради-кардии у больных с нижним инфарктом миокарда введение лидокаина сопровождается даже некоторым учащением синусового ритма за счет ваголитического действия препарата. Однако большие дозы лидокаина могут вызвать угнетение СА узла и замедление СА проведения. В сердце с нормальной проводящей системой лидокаин практически не оказывает влияния на продолжительность интервалов Р—А, А—Н, Q—Т, комплекс QRS. Проведение через АВ узел мало меняется даже при выраженной АВ узловой (А—Н) блокаде. Заслуживают упоминания случаи, когда введение лидокаина при ТП способствовало улучшению АВ узловой проводимости и увеличению числа сокращений сердца до опасного предела.
Иначе реагирует на введение лидокаина система Гиса — Пуркинье: высокие концентрации препарата (а иногда и обычные) замедляют здесь движение импульса (удлинение интервала Н—V), особенно если уже имелись нарушения внутрижелудоч-ковой проводимости. Описаны редкие эпизоды полной дистальной АВ блокады, вызванной лидокаином. У больных с постоянной полной АВ блокадой введение лидокаина не приводит к угнетению замещающего водителя ритма из АВ соединения, однако замещающий идиовентрику-лярный центр может подавляться с развитием синдрома Морганьи — Адамса — Стокса (MAC). Если уровень лидокаина в плазме поддерживается в терапевтических границах, гемодинамические нарушения возникают редко. После внутривенной инъекции 100 мг препарата сердечный выброс и АД изменяются мало. Быстрое введение большой дозы лидокаина (200—500 мг) приводит к угнетению сократительности миокарда и снижению АД.
Хотя лидокаин рассматривается как достаточно безопасный препарат,
он ивогда вызывает токсические аффекты. Если внутривенную инт ек-цию лидокаина производить быстрее, чем за 2 мин, уровень лидокаина в плазме может превысить 5 мг/л, что ведет к тяжелым повреждениям ЦНС в виде судорог, парестезии, дезориентации, эйфории, тошноты. Эти симптомы интоксикации, вызванные однократной инъекцией препарата, обычно быстро исчезают. При длительном вливании лидокаина иногда появляются сонливость, головокружение, эпилептиформные припадки, психотические расстройства. Возрастание концентрации лидокаина до уровня>9 мг/л угрожает остановкой дыхания и комой. Угнетению ЦНС более подвержены больные старше 75 лет, а также лица, имеющие печеночные и почечные дисфункции. Относительные противопоказания к введению больших доз лидокаина: далеко зашедшая блокада ножек, резкое уменьшение МО сердца, глубокая артериальная гиио-тензия.
Тримекаин (мезокаин). Активное мостноанестезирующее средство — тримекаина гидрохлорид — по своим фармакокинетическим показателям очень близок к лидокаину. При струйном введении 80 мг тримекаина его период полураспределения в среднем равняется 8,3 мин; клиренс — 0,71 л/мин; период полу выведения — 2,8 ч [Пиотровский В. К. и др., 1982]. Противоаритмический эффект наступает быстро, но его продолжительность невелика (около 20 мин). Результаты сравнительного изучения активности лидокаина и тримекаина у больных ИБС с нарушениями желудочкового ритма указывают на некоторое преимущество первого [Орлов В. М. и др., 1981]. Все же триме-каин может успешно заменить лидо-каин в процессе лечения желудочковых тахиаритмий различного генеза [Генденштейн Э. И. и др., 1980]. В остром периоде инфаркта миокарда противоаритмический эффект тримекаина зарегистрирован у 76% больных [Камф Г. Г., 1987]. Тримекаин не
влияет достоверно на величины УО и МО сердца, не ухудшает внутриже-лудочковой проводимости [Камф Г. Г., 1982, 1987]. Побочные явления, вызываемые этим препаратом: несистемное головокружение, шум в ушах, слабость, чувство опьянения или ог-лушенности, онемение во рту и др.
Токаинид (тонокард). Создание то-каинида явилось итогом интенсивных попыток получить противоарит-мический препарат того же типа, что и лидокаин, который можно было бы принимать длительное время внутрь для лечения и профилактики желудочковых аритмий. Токаинида гидрохлорид быстро и почти полностью всасывается, его биодоступность достигает 95%. Объем распределения составляет 2,8 л/кг; максимальный уровень в плазме определяется между 60 и 90 мин; границы терапевтической концентрации лежат в пределах 5—19 мг/л; около половины препарата связывается с белками плазмы. Период полувыведения токаини-да у больных без нарушений функции почек в среднем равен 13 ч [Graffner С. el al., 1980]. Общий клиренс колеблется от 115 до 140 мл/мин. Около 40% удаляется с мочой в неизмененном виде, 25% дозы— в форме глюкуронового конъюгата — N-карбокситокаинида. В плазме находят 2 метаболита токаинида: глю-куронид и лактоксилидид. Они, по-видимому, мало влияют на лечебные и токсические эффекты токаинида.
По своим электрофизиологическим свойствам токаинид весьма напоминает лидокаин, укорачивая ПД и ЭРП волокон Пуркинье и замедляя их автоматизм [Rosen M., Wit A., 1983]. При внутривенном введении препарата происходят умеренное повышение ОПС и легкий подъем АД. У больных в первые сутки острого инфаркта миокарда после внутривенного введения токаинида несколько учащается синусовый ритм, понижается МО (*»—6%), возрастают ОПС («+ 10%) и диастолическое давление (~ + 5 %). Через 30— 45 мин все гемодинамические пока-
затели возвращаются к исходному уровню. Прием токаинида внутрь не отражается на функции сердца и системе кровообращения.
Токаинид показан больным с желудочковыми аритмиями, в основном тем, которые страдают хронической ИБС и перенесли инфаркт миокарда. Однако, подобно многим другим про-тивоаритмическим препаратам, он не предотвращает возникновение ФЖ при остром инфаркте миокарда и внезапную смерть у больных хронической ИБС, страдающих тяжелыми желудочковыми аритмиями.
Побочные реакции при дозировке токаинида 400 мг 3 раза в день встречаются редко. Более высокие дозы препарата могут вызывать преходящие симптомы, связанные с повреждением ЦНС (парестезии, атаксия, нечеткость зрения). Иногда появляются легкие желудочно-кишечные расстройства, а также небольшое повышение титра антиядерных антител. Сочетанное лечение больных токаи-нидом и дигиталисом протекает без дополнительных осложнений. Комбинация токаинида с пропранололом или с хинидиноподобными веществами усиливает противоаритмические эффекты, при этом можно использовать сниженные дозы препаратов. Токаинид может быть назначен больному, имеющему удлинение электрической систолы. Однако проаритмо-генное действие токаинида наблюдается в 10% случаев [Podrid P., 1983]. Препарат противопоказан при повышенной иммунологической активности и склонности к лейкопении.
Мексилетин (мекситил). Структурно сходный с лидокаином, мексиле-тина гидрохлорид быстро и хорошо всасывается. Однако этот процесс замедляется при инфаркте миокарда, а также на фоне действия обезболивающих наркотических средств, особенно морфия. Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 85%, эффективная терапевтическая концентрация в плазме лежит в пределах 0,5—2 мг/л; она достигается в течение 2—4 ч после приема 200—
400 мг и поддерживается на том же уровне, если больной продолжает принимать от 600 до 1000 мг мекси-летина в день. После внутривенной инъекции противоаритмическое действие проявляется уже через 4— 5 мин. Примерно 70% препарата связывается с белками плазмы. Период полувыведения у здоровых людей колеблется от 9 до 12 ч; он удлиняется у больных острым инфарктом миокарда до 18,6 ч. Препарат удаляется из организма в основном в результате метаболизма в печени; почечный клиренс в среднем равен 49 мл/мин. Лишь около 10% принятого внутрь мексилетина выводится в течение 72 ч в неизмененном виде с мочой, однако при понижении рН мочи до 5 почечная экскреция возрастает до 40-60% [Ronfeld R. et al., 1980].
В электрофизиологических реакциях мексилетин тоже весьма сходен с лидокаином. Уменьшение Утах фазы О ПД сопровождается замедлением скорости проведения импульса; ПД и ЭРП волокон Пуркинье укорачиваются, их автоматизм тормозится, последнее в основном связано со смещением порогового потенциала к более положительному уровню. Препарат не воздействует на клетки с медленным электрическим ответом, подавляет вызванную дигиталисом триггерную активность [Rosen M., Wit A., 1983]. После внутривенной инъекции 200—250 мг мексилетина за 5 мин и последующего его вливания со скоростью 60—90 мг/ч не происходит изменений автоматизма СА узла, скорости СА проведения и реф-рактерности мышцы предсердий. Скорость проведения в АВ узле и его ЭРП тоже не претерпевают существенных сдвигов. Интервал Н—V не меняется либо несколько удлиняется (в '/з случаев). В терапевтических дозах мексилетин не оказывает отрицательного влияния на кардиогемо-динамику. D. Jewitt (1980) не обнаружил каких-либо заметных признаков ослабления миокарда у больных, принимавших внутрь мексилетин в течение 3 мес.
Как лидокаину и токаиниду, мек-силетину присуще особенно сильное противоаритмическое действие при расстройствах желудочкового ритма у больных в остром периоде инфаркта миокарда, при хронической ИБС, аритмиях, связанных с реваскуляри-зацией ранее ишемизированного миокарда и т. д. [Кипшидзе Н. Н., 1980; Бобкова В. И. и др., 1981; Куликова А. Г. и др., 1981; Литвицкая П. Ф. и др., 1981; Смоленский В. С. и др., 1585; Адамян К. Г. и др., 1987; Kim S. et si., 1986]. Значительным препятствием для широкого и длительного применения мексилетина являются вызываемые им токсические эффекты. Они возникают почти у 65% больных (особенно тогда, когда его концентрация в плазме превышает 2 мг/л); более тяжелые осложнения регистрируются у 35% больных; у 19% больных приходится прерывать лечение. В основном наблюдаются патологические отклонения со стороны ЦНС: нистагм, тре-мор, тошнота, рвота, судороги, атаксия, головокружение. Описаны сердечно-сосудистые нарушения: артериальная гипотензия, остановка СА узла, СА блокада; аритмогенное действие— в 7% случаев.
Дифенин (дифенилгидантоин натрий, фенотоин, дилантин). С 1938 г. используется как противосудорожное средство при эпилепсии; в 50-х годах была показана эффективность этого препарата для лечения ЖТ. При приеме внутрь фенотоин медленно, но почти полностью всасывается. Обменные превращения он претерпевает в печени, где его метаболиты связываются с глюкуроновой кислотой и поступают с желчью в кишечник. Основная часть метаболитов вновь ре-абсорбируется в кровь и выделяется с мочой (от 50 до 76% введенной дозы); с мочой экскретируется до 5% неизмененного препарата. В плазме 93% фенотоина связывается с белками. После однократного приема внутрь 400 мг фенотоина максимальный его уровень в плазме (2—5 мг/л) достигается в среднем к 8 ч (от 3 до
12 ч) с падением концентрации на 50% к 18—24 ч. При систематическом приеме в дозе 400 мг в день устойчивая терапевтическая концентрация (10—12 мг/л) устанавливается только к 6—12-му дню. 90% аритмий, чувствительных к фенотоину, подавляются при его концентрации в плазме ниже 18 мг/л. Период полувыведения препарата составляет 22-24ч.
Электрофизиологические эффекты фенотоина зависят от: прямого влияния на клеточные мембраны; воздействия на ЦНС и периферические нервные структуры [Аничков С. В., 1953; Заводская И. С., 1953]; концентрации ионов К+ во внеклеточной среде. Подобно лидокаину, фенотоин заметно ускоряет процесс реполяри-зации, укорачивая ПД и ЭРП в волокнах Пуркинье. Скорость спонтанной диастолической деполяризации замедляется в волокнах Пуркинье в большей мере, чем в СА узле. Препарат подавляет анормальный автоматизм и задержанные постдеполяризации, вызываемые в волокнах Пур кинье дигиталисом. Кроме того, фенотоин обладает способностью понижать Vmax и амплитуду ПД в поврежденных волокнах Пуркинье, у которых быстрый электрический ответ сменяется на медленный. У больных фенотоин в терапевтических дозах не меняет либо ускоряет АВ узловое проведение, ФРП А В узла укорачивается, интервал Р—R и комплекс QRS не претерпевают изменений, интервал Q—Т заметно укорачивается. У дигитализированных больных, имеющих удлинение интервала Р—R, препарат может восстановить нормальное время АВ проведения. При внутривенном введении отмечается некоторое увеличение коронарного кровотока; частота сокращений сердца практически не меняется; МО сердца остается на исходном уровне либо слегка понижается; может возникнуть легкая преходящая артериальная гипотензия. При приеме препарата внутрь гемодинамиче-ские сдвиги мало заметны.
Основным показанием для назначения фенотоина является дигита-лисные токсические аритмии, особенно желудочковые. Известны трудности, встречающиеся при лечении этих аритмий. Сердечные гликозиды выводятся медленно (дигоксин за первые сутки — на 38 %, дигиток-син — на 10%), и одна их отмена оказывается недостаточной для ликвидации тяжелых, иногда фатальных аритмий. Между тем особенно важно провести активное лечение дигита-лисной интоксикации в первые Здня. Имеющийся в распоряжении врача выбор лекарственных средств невелик. Пропранолол эффективен, но иногда он вызывает или усиливает артериальную гипотензию. Кроме того, этот препарат противопоказан больным, имеющим заболевания бронхов и легких. Электрическая кар-диоверсия опасна, поскольку она может спровоцировать ФЖ (см. гл. 5). В этих условиях фенотоин должен рассматриваться как препарат выбора. После внутривенной инъекции 250 мг препарата (в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида) за 3—5 мин с повторением той же дозы через 5—10 мин (если возникает необходимость). ЖЭ и ЖТ, вызванные избытком дигиталиса, исчезают у 90% больных в течение 5 мин, диги-талисные наджелудочковые аритмии подавляются у 53%. В среднем эффективность фенотоина при аритмиях этого рода составляет 62%. При нарушениях ритма недигиталисного происхождения успех достигается лишь в 4% случаев [Rosen M. et al., 1983]. Существует мнение, что само по себе удачное противоаритмическое лечение служит подтверждением ди-гиталисной природы аритмии. Вероятно, фенотоин следует использовать и для профилактики аритмий у лиц с повышенной чувствительностью к сердечным гликозидам. Правда, у детей активность фенотоина при неди-гиталисных желудочковых аритмиях выше, чем у взрослых.
К побочным реакциям, вызываемым фенотоином, относятся, прежде
всего, изменения со стороны ЦНС: расстройства сна, головокружение, нистагм, нарушения координации, тошнота. У отдельных больных появляются эозинофилия, артралгия, гипертрофия десен, артериальная гипо-тензия. Вещества, замедляющие метаболизм фенотоина, могут способствовать более быстрому повышению его концентрации в плазме и развитию интоксикации (дикумарин, бута-дион, гидразид изоникотиновой кислоты и др.). Барбитураты, напротив, ускоряют обмен фенотоина, и в результате его фармакологическое действие понижается. Фенотоин противопоказан пожилым больным с сердечной недостаточностью, А В блокадой высокой степени, выраженной синусовой брадикардией, при беременности.
Априндин (фибоцил). По структуре напоминает новокаинамид, лидо-каин и пропранолол; хорошо всасывается; его биодоступность — 70— 80%. Эффективная концентрация в плазме, при которой подавляется желудочковая экстрасистолия, колеблется от 1 до 2 мг/л. Такая концентрация достигается при приеме внутрь 100—150 мг априндина. Однако полный противоаритмический эффект препарата не проявляется в течение первых нескольких дней, несмотря на введение насыщающей дозы [Singh В., Mandel W., 1980]. Период полувыведения у здоровых людей — от 22 до 30 ч, у больных острым инфарктом миокарда он удлиняется в среднем до 50 ч. Почечная экскреция неизмененного препарата не превышает 2% от принятой внутрь дозы [Ronfeld R., 1980]. Электрофизиологические эффекты априндина сходны с эффектами лидокаина, хотя они выражены интенсивнее. Препарат угнетает транзиторную деполяризацию, вызываемую в волокнах Пуркинье ацетилстрофантидином. У человека априндин тормозит автоматизм СА узла, может удлинять ЭРП, ФРП АВ узла, интервалы А—Н, Н—V, ЭРП желудочков; комплекс QRS расширяется. В общем, априндин способен за-
медлять проведение импульса во всех тканях сердца, включая ДП при синдроме WPW. При введении больным внутривенно 100—140 мг априндина отмечаются умеренное ослабление сократительности миокарда и понижение систолического давления.
Основные показания к назначению априндина: желудочковые аритмии; реципрокные ПТ при синдроме WPW; фибрилляция (ФП) и трепетание предсердий (ТП) при синдроме WPW; дигиталисные токсические аритмии. Побочные реакции возникают часто; легкие неврологические нарушения отмечаются при превышении концентрации 2 мг/л (тремор рук), затем появляются головокружение, атаксия, диплопия, сонливость, судороги. Априндин изредка вызывает холестаз с желтухой. Препарат не следует назначать больным с АВ блокадами II—III степени, блокадами ножек пучка Гиса, заболеваниями печени, эпилепсией, а также при беременности. Аритмогенное действие — л 3% случаев.
ПОДКЛАСС 1C
Флекаинид (тамбокор). Сильный местный анестетик, хорошо всасывается; биодоступность — 95 %; пик плазменной концентрации отмечается через 2—4 ч после однократного приема внутрь 200 мг. Границы терапевтической концентрации — от 0,3 до 1 мг/л (средняя — 0,4 мг/л). Этот уровень достигается при приеме внутрь 200—300 мг флекаинида ацетата 2 раза в день. Около 40% препарата связываются с белками плазмы. Период полувыведения колеблется от 12 до 27 ч (в среднем 19 ч). Флекаинид претерпевает интенсивную биотрансформацию в печени. Приблизительно 27% общей дозы выводятся с мочой в неизмененном виде. Метаболиты препарата неактивны.
Флекаинид резко угнетает Vmax фазы О ПД без существенного угнетения его продолжительности. В результате отчетливо тормозится про-
водимость как в специализированной системе, так и в сократительном миокарде. Удлиняются интервалы Р—А. P-R (на 15-22%) и особенно Н— V (на 27—47%); комплекс QRS расширяется на 11—27% от исходного. Хотя флекаинид несколько удлиняет ЭРП желудочков, интервал J—Т (индекс желудочковой реполяризации) остается неизменным. У больных с дисфункциями GA узла флекаинид увеличивает корригированное время восстановления функции синусового узла (КВВФСУ), мало воздействуя на частоту синусового ритма. ЭРП в ДП возрастают в антероградном направлении и еще в большей степени — в ретроградном направлении [Holmes В., Heel R., 1985]. При внутривенном введении (2 мг/кг за 5 мин) отмечается умеренный отрицательный инотропный эффект, длительный прием препарата внутрь мало сказывается на сократительной функции сердца.
Срапиение противоаритмической активности флекаинида при желудочковых аритмиях с хинидином, ди-зопирамидом, токаинидом и мексиле-тином показало преимущество флекаинида. Он с успехом используется и для лечения наджелудочковых аритмий (см. гл. 10—13, 17). В терапевтических дозах флекаинид в основном удовлетворительно переносится. У 3,8% больных появляются парестезии; у 1,6% — зрительные расстройства; гипотензия — у 0,9 %; нарушения проводимости — у 1,2%. Проаритмогенные эффекты регистрируются у 2,2—9% больных, особенно после инфаркта миокарда [Zi-pes D., 1988].
Энкаинид — производное бензани-лида. Он быстро и почти полностью всасывается; его биодоступностъ неодинакова у людей с интенсивным и медленным метаболизмом. У первых, которых большинство (около 90%), биодоступность составляет 26—30%, у вторых — 83—88%. Связь с белками плазмы у тех и других колеблется от 70 до 78%. В результате обменных превращений образуются
2 метаболита: 0-деметилэнкаинид (ОДЕ) и З-метокси-0-деметилэнкаи-нид (МОДЕ), обладающие фармакологической активностью. В частности, ОДЕ в среднем в 9 раз активнее энкаинида в подавлении аритмий (Som-berg J. et al., 1987]. После однократной дозы энкаинида пик его концентрации в плазме достигается между 1,1 и 3 ч, ОДЕ-через 1,36 ч, МОДЕ — к 5, 7 ч. При приеме больными от 100 до 250 мг энкаинида в день через 3—5 дней устанавливаются концентрации в плазме: энкаинида— 56 мкг/л, ОДЕ —215 мкг/л, МОДЕ — 185 мкг/л. Средняя устойчивая концентрация энкаинида не коррелирует с дозой. Период полувыведения энкаинида у больных с интенсивным метаболизмом равен 2,34 ч, у больных с медленным метаболизмом— 11,28 ч. У лиц с интенсивным метаболизмом только 4,9% препарата выделяются с мочой в неизмененном виде, при медленном метаболизме—39,3% [Brogden R., Todd P., 1987].
На клеточном уровне энкаинид отчетливо понижает Vmax фазы О ПД, оказывая лишь слабое влияние на его амплитуду, процесс реполяриза-ции и длительность. У людей вскоре после введения препарата в вену отмечается удлинение интервала Н—V и расширение комплекса QRS. При приеме препарата внутрь можно, кроме того, видеть увеличение продолжительности интервала А—Н, ЭРП АВ узла, предсердий и желудочков. Согласно наблюдениям Е. Prys-towsky и соавт. (1984), энкаинид способен замедлять аитероградное и ретроградное проведение по ДП при синдроме WPW и удлинять их реф-рактерность. Функция СА узла мало изменяется под воздействием энкая-нида. Ухудшение гемодинамики происходит только у больных с поврежденным миокардом. Энкаинид обладает высокой эффективностью при лечении желудочковой экстрасисто-лии и тахикардии у больных ИБС, превосходя в этом отношении хини-дин [Somberg J. et al., 1987]. Его при-
меняют и при синдроме WPW. Ежедневная доза препарата составляет 75—150 мг внутрь или внутривенно. Оба способа введения дают эквивалентный результат, но после приема энкаинида внутрь его действие оказывается более продолжительным. В основном энкаинид хорошо переносится больными. Среди нечасто возникающих побочных эффектов можно выделить неврологические (головокружение, головная боль, атаксия), желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея). Противопоказания к назначению энкаинида: глубокие нарушения внутри-желудочковой проводимости, кардио-мегалия, выраженное ослабление со-кратительности миокарда, СССУ. У больных с диффузными заболеваниями печени (цирроз) концентрация энкаинида в плазме может возрастать в 3—4 раза, однако уровень активных метаболитов при этом не меняется, что позволяет сохранить обычные лечебные дозы препарата. Проаритмо-генные реакции — в 12% случаев [Zipes D., 1988].
Лоркаинид — дериват ацетанили-да, локальный анестетик. Он всасывается почти полностью и претерпевает значительные изменения при первом пассаже через печень. Фар-макокинетика лоркаинида характеризуется нелинейными зависимостями. Его биодоступность варьирует от 4 до 30—60%. Клиренс лоркаинида, почти соответствующий величине печеночного кровотока, превышает 15 мл/(мин-кг). Главный метаболит — норлоркаинид — накапливается в крови после 1—2 дней приема лоркаинида внутрь, но не выявляется при остром внутривенном введении препарата. Период полувыведения лоркаинида колеблется у здоровых людей от 5 до 9 ч, у сердечных больных он затягивается до 15 и даже 66 ч. Период полувыведения нор-лоркаинида в 3 раза длиннее (около 26—27 ч). Только 2% принятой внутрь дозы лоркаинида выделяются с мочой в неизмененном виде [В1е-vins R. et al., 1986].
Лоркаинид вызывает заметное удлинение времени внутрипредсердной, внутрижелудочковой проводимости и проводимости в системе Гиса—Пур-кинье. ЭРП предсердий и желудочков, в общем, не меняется. Тормозится проводимость и в ДП. Лоркаинид — активный противоаритмиче-ский препарат при наджелудочко-ных и, в особенности, при желудочковых тахиаритмиях. Его эффективность, но-иидимому, выше, чем хини-дина. В дозировке 100 мг 2 раза в день внутрь он обеспечивает подавление 82% ЖЭ, однако при рецидивах ЖТ и ФЖ, устойчивых к другим препаратам, шансы на успех лечения лоркаинидом не столь уж велики [Echt D. et al., 1985]. Внутривенное введение лоркаинида менее эффективно, чем прием препарата внутрь. Применение лоркаинида ограничивается его побочными воздействиями на ЦНС (расстройства сна у 56% больных, головокружение и т. д.); усиление недостаточности кровообращения отмечается у 12% больных; проарит-мические эффекты — в 10% случаев.
Индекаинид. Новый препарат — химический дериват новокаинамида, вызывающий типичные для веществ подкласса 1C электрофизиологические эффекты. Он удлиняет интервалы А—Н и Н—V, значительно увеличивает время внутрижелудочкового проведения без существенного изменения желудочковой или предсерд-ной рефрактерности. Для него характерен линейный тип фармакокинети-ки с образованием основного метаболита деизопропилиндекаинида. Препарат вводят внутривенно в дозах 60—100 мг со скоростью 12,5— 15 мкг/(кг-мин) либо внутрь в капсулах по 50 мг 3 раза в сутки с последующим увеличением дозы до 75—100 мг каждые 8 ч. Индекаини-да гидрохлорид полностью всасывается, метаболизируется в печени; его период полувыведения равен около 9 ч. Клинические исследования показали, что ипдекаинид способствует заметному снижению частоты желудочковых аритмий, включая арит-
мии, потенциально летальные. От 63 до 82% больных освобождаются на 80% от ЖЭ, от 60 до 82% больных -на 95% от парных ЖЭ и у 56 — 74% больных исчезают приступы ЖТ. Эти результаты выше по сравнению с эквивалентными курсами лечения хинидином, дизопирамидом, априн-дином, токаинидом [Miura D. et al., 1987]. Степень подавления желудочковых аритмий индекаинидом сопоставима с активностью энкаинида и флекаинида [Nestico P. et al., 1987]. Побочные эффекты: головокружение (у 24% больных), онемение губ и языка (у 24%), диплопия (у 12%), головная боль (у 6%), диарея (у 6 %). Проаритмогенное действие выявляется у 5% больных. АД, частота пульса и дыхания не меняются, не нарастают проявления недостаточности кровообращения. В общем, инде-каинид — перспективный препарат для лечения и профилактики тяжело протекающих желудочковых аритмий.
Этмозин (морицизина гидрохлорид). Синтезированный в 1964г. Н. В. Кавериной и сотр., этмозин явился первым противоаритмическим средством — производным фенотиа-зина. Препарат хорошо всасывается в желудке и тонком кишечнике; его биодоступность колеблется от 30—40 до 70%, что указывает на достаточно интенсивную инактивацию препарата при первом прохождении через печень. Биотрансформация этмозина в печени сложна, с образованием большого числа метаболитов, связь которых с противоаритмическими свойствами препарата остается неясной [Woosley R. et al., 1987]. После приема внутрь 300 мг этмозина максимум концентрации в плазме достигается в пределах 1—2ч и равняется 4— 6 мг/л. Период полувыведения колеблется у здоровых людей от 2,5 до 3,5 ч; через 5 ч уровень препарата в плазме понижается до 0,5—1 мг/л, через 8 ч он в плазме не определяется [Пиотровский В. К. и др., 1983]. У больных с аритмиями период полувыведения этмозина заметно удлиня-