Клиническая картина
Печёночно-клеточный рак развивается в виде одного и реже не скольких узлов. Характерен местный инвазивный рост, особенно часто опухоль прорастает в диафрагму. Наиболее частые клинические проявления — тупая ноющая боль в правом верхнем квадранте жи вота, общее недомогание, лихорадка, в поздних стадиях — желтуха. Отдалённые метастазы чаще всего обнаруживаются в лёгких (до 45% случаев). Увеличение печени выявляют в 88% случаев, похудание — в 85%, болезненное опухолевидное образование в брюшной полости — в 50%, признаки печёночной недостаточности— в 60%. У 10-15% па циентов возникает внутрибрюшное кровотечение и развивается шок. Возможны эндокринные нарушения (например, синдром Кушинга) как следствие секреции опухолевыми клетками гормоноподобных ве ществ.
Диагностика
Из изменений лабораторных показателей при раке печени могут отмечаться повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение СОЭ, анемия, гипогликемия, гиперкальциемия, дисфибриногенемия. При УЗИ, КТ, МРТ, диагностической лапароскопии с биопсией диагноз удаётся установить у 90% больных. Минимальный диагности руемый размер опухоли — 1 см. Для ранней диагностики заболевания у пациентов из группы риска желательно определить а-фетопротеин в крови (концентрация маркёра повышается в 70—90% случаев), а также активность шел очной фосфатазы. На практике наиболее часто приходится проводить дифференци альный диагноз между гепатоцеллюлярным раком и метастатическими опухолями печени. Клиническая картина и данные лучевых методов диагностики могут быть схожи. Наиболее информативным методом в данном случае является пункционная биопсия печени под контролем УЗИ или КТ. При неоднозначной морфологической картине исполь зуют иммуногистохимическое исследование: в пользу первичного рака печени сввдетельствуют экспрессия а-фетопротеина и цитокератина-20.
При дифференциальной диагностике таклсе следует учитывать доброкачественные опухоли печени, которые могут развиваться из эпителия (гепатома, холангиома) или из тканей мезенхимного про исхождения (гемангиома, лимфангиома, фиброма) (МКБ-10: D13.4 Доброкачественное новообразование печени, внутрипеченочных жёлчных протоков).
Гемангиома печени (кавернозная гемангиома печени, кавернома пе чени) — наиболее частая доброкачественная опухоль сосудистого происхождения. При аутопсии её обнаруживают в 5—7% случаев (чаще у женщин). Опухоль, как правило, протекает бессимптомно, во многих случаях её обнаруживают как случайную диагностичес кую находку (например, в виде узлового образования при УЗИ или кальцификата на обзорных рентгенограммах брюшной полости). Гемангиомы могут быть единичными или множественными. При микроскопическом исследовании обнаруживают выстланные эн дотелием сосудистые лакуны. Симптомы сдавления соседних органов или растяжения капсулы печени могут появиться при быст ром росте или больших размерах опухоли. Для дифференциальной диагностики используют УЗИ, селективную ангиографию печени, КТ или МРТ (визуализируется в виде плотного образования с чёт кими контурами). Обызвествление гемангиомы можно обнаружить при обычной рентгенографии брюшной полости. Удаление опухоли показано только при наличии клинических проявлений или её разрыве.
Гепатоцеллюлярная (печёночно-клеточная) аденома чаще развивается у женщин, принимающих анаболические гормоны (андрогены). При гистологическом исследовании выявляют гепатоциты без признаков атипии. Аденома может протекать бессимптомно, приблизи тельно у 25% больных пальпируется опухолевидное образование в печени. В 30% случаев возникает разрыв аденомы с кровотечением в брюшную полость. Возможна самопроизвольная регрессия опухо ли на фоне отмены гормонов. При гистологически подтверждённой опухоли небольших размеров, расположенной глубоко в паренхиме печени, мояшо ограничиться динамическим наблюдением. При спонтанном разрыве аденомы и кровотечении в брюшную полость необходимо ушивание печени с тампонадой сальником места раз рыва. Б крайнем случае возможна перевязка или ангиографическая эмболизация печёночной артерии.
Выбор метода лечения зависит от распространённости опухолево го процесса и выраженности исходного заболевания печени (цирроз, гепатит). При локализованном резектабельном раке печени (Т1, Т2) показано хирургическое лечение. При поражении одной доли выполняют гемигепатэктомию либо расширенную гемигепатэктомию с отступом не менее 1 см от края опухоли. Для профилактики печёночной не достаточности после выполнения обширных резекций печени, когда объём остающейся паренхимы составляет менее 30—40%, применя ют предоперационную эмболизацию ветвей воротной вены, которая индуцирует гипертрофию противоположной доли в течение 4 нед. В некоторых случаях это позволяет выполнить операцию у больных с исходно нерезектабельным процессом. У больных с циррозом и выраженной печёночной недостаточностью допускается выполнение небольших клиновидных резекций. При локализованном гепатоцеллюлярном раке на фоне декомпенсированного цирроза печени единст венный шанс спасти больного — трансплантация печени. При местно-распространённом нерезектабельном гепатоцеллюлярном раке печени или наличии противопоказаний к операции проводят химиоэмболизацию печёночной артерии, а также используют различные методы локальной деструкции: инъекции этанола, радиочастотную термоаблацию, криодеструкцию.
Химиоэмболизация сочетает в себе действие ишемического фактора и цитостатический эффект и заключается во введении в соответствующую ветвь печёночной артерии эмболизирующей смеси, что приводит к частичному или полному некрозу опухоли. Наиболее часто применяют доксорубицин, липиодол и кусочки коллагеновой губки. Эффективность химиоэмболизации основана на пре имущественно артериальном кровоснабжении опухоли, в то время как нормальная ткань печени в большей степени кровоснабжается портальной системой. Инъекции 96% этанола или уксусной кислоты под контролем УЗИ или КТ применяют для разрушения опухолевых очагов размерами до 4 см. Полного некроза опухоли удаётся достичь примерно у по ловины больных. 1 Криодеструкция заключается в разрушении опухолевых очагов по средством введения в толщу печени зонда с циркулирующим жид ким азотом с температурой минус 196 °С, в результате формируется сферическая зона замораживания размерами до 8 см. Для достижения полного некроза опухоли проводят несколько циклов замораживания/оттаивания. Проведение криодеструкции требует оперативного доступа, сопряжено с риском развития тяжёлых осложнений и потому редко применяется в настоящее время, уступив свое место различным способам термоаблации. в Чрескожная радиочастотная термоаблация под контролем УЗИ — один из наиболее эффективных и широко применяемых методов локальной деструкции опухолевых очагов в печени. Переменный электрический ток высокой частоты подаётся в толщу опухоли че рез охлаждаемый электрод и вызывает коагуляционный некроз. Современная аппаратура позволяет с эффективностью до 75% раз рушать очаги размером до 5-7 см (крупные очаги разрушают в ходе нескольких сеансов).
Единственный радикальный метод лечения при нерезектабельном местно-распространённом гепатоцеллюлярном раке — трансплантация печени, однако данный метод лечения применяют у ограничен ного числа больных в силу технической сложности и дефицита донор ских органов. При генерализованном гепатоцеллюлярном раке проводят систем ную химиотерапию с паллиативной целью. В силу низкой чувствитель ности гепатоцеллюлярнои карциномы к существующим цитостатикам стандарты лекарственной терапии не разработаны, а эффективность консервативного лечения невысока.
Холангиокарцинома — опухоль из клеток эпителия жёлчных протоков. На холангиокарциному приходится приблизительно 5—30% всех первичных ЗН печени. Чаще всего опухоль развивается в возрасте 60— 70 лет. Из предрасполагающих факторов следует отметить паразитар ные инфекции (например, Clonorchis sinensis) и первичный склерозирующий холангит. Часто метастазирует в регионарные лимфатические узлы или другие отделы печени. Основные клинические проявления заболевания — боль в правых верхних отделах живота, желтуха, гепатомегалия, пальпируемое объёмное образование. Лечение принципи ально не отличается от тактики при гепатоцеллюлярном раке. В целом выживаемость больных очень низкая.
Прогноз Результаты лечения в значительной мере зависят от сопутствую щих заболеваний печени (цирроз, гепатит). При резектабельных ЗН медиана вьгживаемости после операции составляет 3 года, 5-летняя выживаемость — приблизительно 20%. При нерезектабельном раке средняя продолжительность жизни больных после установления диагноза составляет 4 мес. После трансплантации печени 3-летняя вьгживаемость реципиентов составляет 25-45% (при I стадии гепатоцеллюлярного рака — 75%, при IV стадии — 11%). Профилактика Следует применять меры против заражения вирусами гепатитов, воздействия афлатоксина, употребления крепких алкогольных напит ков. Очень важно своевременное лечение хронических заболеваний жёлчных путей.
Рак поджелудочной железы
В странах Европейского Союза рак поджелудочной железы по заболеваемости занимает 10 место, а на его долю приходится приблизительно 2,6% от всех злокачественных новообразований. Средние показатели заболеваемо- сти и смертности при раке поджелудочной железы среди мужчин и женщин составляют 7.3-8.7/100 тыс. и 4.5-5.7/100 тыс. населения в год соответственно. Заболеваемость прогрессивно увеличивается с возрастом до 55 случаев на 100 тыс. населения в год в возрастной группе старше 65 лет. Считается наиболее фатальным заболеванием, от которого погибают ~95% всех заболевших. В мире, по данным ВОЗ, гепатоцеллюлярный рак занимает по частоте 5-е место у мужчин и 8-е место у женщин среди всех ЗН. В России заболеваемость в 2003 г. составила 4,72 на 100 000 населения (в некоторых регионах выше, в частности, в республике Саха — 17,2 на 100 000 населения). Заболеваемость с каждым годом немного сни жается. Мужчины страдают в 2 раза чаще; средний возраст больных — 50 лет.
Рак поджелудочной железы входит в десятку наиболее частых ЗН. Смертность от этого заболевания занимает четвёртое место у мужчин и пятое место у женщин. В России в 2005 г. стандартизованная за болеваемость раком поджелудочной железы составила 8,13 и 4,35 на 100 000 населения соответственно у мужчин и женщин, а заболевае мость раком печени и жёлчных протоков — 4,72 и 5,52. Смертность в 2005 г. от рака поджелудочной железы превысила 6 (у мужчин — 8,6) на 100 000 населения.
Этиология и патогенез
Единственными доказанными и устранимыми факторами повышенного риска рака поджелудочной железы считают курение и употреб ление крепких алкогольных напитков. Известно влияние на частоту рака этой локализации хронического панкреатита и желчнокаменной болезни. Особенно высока заболеваемость раком билиопанкреатодуоденальной зоны на фоне склерозирующего холангита и кист холедоха. В странах Юго-Восточной Азии и на Дальнем Востоке рак билио- панкреатодуоденальной зоны нередко возникает в связи с высокой распространённостью описторхоза и клонорхоза. Выявлена связь рака билиопанкреатодуоденальной зоны с воздействием нефтепродуктов. Приблизительно у 5% больных заболевание считают генетически де терминированным.
Клиническая картина
Клиническая картина весьма разнообразна. Ведущий клинический симптом злокачественных головки поджелудочной железы и периам- пуллярной зоны — механическая желтуха, встречающаяся у 60—80% больных. Симптомы обтурации жёлчевыводящих путей рано появляются при локализации опухоли в жёлчных протоках, большом дуоде нальном сосочке, в головке поджелудочной железы. Наиболее частым и порой единственным клиническим проявлением опухоли тела и хвоста поджелудочной железы является выражен ный болевой синдром. В большинстве случаев больные обращаются за врачебной помо щью задолго до появления желтухи. На данном этапе заболевания симптоматика чрезвычайно разнообразна и в наибольшей степе ни определяется фоновыми и сопутствующими заболеваниями (пан креатит, цирроз печени, желчнокаменная болезнь, сахарный диабет и др.). Симптомы этих заболеваний или осложнений нередко бывают настолько ярко выражены, что предопределяют врачебные ошибки на поликлиническом этапе. Особое внимание следует обращать на такие симптомы, как необъяснимое постоянное ухудшение состояния пациента, стойкие боли в верхней половине живота, уменьшение массы тела, лихорадка; при их наличии необходимо тщательное обследование больного для исключения ЗН органов пищеварения.
Диагностика
Необходимо уточнить характер опухоли, её размеры, локализацию, соотношение с окружающими анатомическими структурами, наличие регионарных и отдалённых метастазов. У 60% больных с ЗН органов билиопанкреатодуоденальной зоны на момент первичного обращения к врачу уже имеются метастазы или прорастание опухоли в соседние органы. Всем больным на начальном этапе необходимо провести следую щий минимальный объём исследований: УЗИ печени, поджелудочной железы и внепечёночных жёлчных путей. ФЭГДС. Рентгенологическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки. В случаях, когда полученных сведений недостаточно для постановки точного диагноза, проводят более сложные и инвазивные исследования: КТ, эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию, магнитно-резонансную холангиопанкреатографию, чрескожную транспечёночную холангиографию, чрескожную пункцию опухолей под контролем КТ или УЗИ. УЗИ и КТ позволяют выявить в поджелудочной железе объёмное образование диаметром до 2 см. Кроме того, можно определить расширение жёлчных и панкреатического протоков, метастазы в печени и границы распространения первичной опухоли. Хотя УЗИ более доступно, преимущество имеют современные модификации КТ, которые позволяют установить диагноз с точностью до 95%. Прицельная пункционная биопсия объёмного образования под кон тролем УЗИ или КТ позволяет уточнить диагноз у большинства больных с подозрением на рак поджелудочной железы. ФЭГДС позволяет выявить опухоль двенадцатиперстной кишки или её большого сосочка и провести биопсию. Не меньшее значение для диагностики имеют и косвенные признаки опухолей — призна ки портальной гипертензии, фиксация и разглаживание слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, сужение просвета и ригид ность стенок. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография позволяет оценить состояние жёлчных и панкреатического протоков, выпол нить биопсию опухоли или получить материал для цитологического исследования, произвести декомпрессию в случае механической желтухи. Большими диагностическими возможностями обладает лапароско пия. Она даёт возможность осмотреть все органы брюшной полости, оценить распространённость опухоли, произвести биопсию подозрительных участков тканей. С помощью ультразвукового эн доскопического датчика можно подробно исследовать паренхима тозные органы, оценить взаимоотношение опухоли с сосудами и произвести прицельный забор материала в глубине паренхимы ор ганов для цитологического и гистологического исследований. В сомнительных случаях с целью дифференциальной диагностики или при планировании операции при раке органов билиопанкреа- тодуоденальной зоны иногда проводят ангиографические, изотопные и другие исследования. Определённую роль для уточнения диагноза и последующего мони торинга могут сыграть иммунологические, биохимические иссле дования крови и иммуногистохимические исследования биоптата (определение РЭА, а-фетопротеина, СА125, СА19-9, СА50, актив ности рибонуклеазы, амилазы, щелочной фосфатазы, 2-галактозил- трансферазы, кальцитонина).
Лечение
Хирургическое лечение До сих пор единственным методом лечения, позволяющим рассчи тывать на излечение от рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны, остаётся хирургическое вмешательство. Тем не менее ради кальная операция возможна только у 10—20% госпитализированных больных, что связано со сложными анатомическими и функцио нальными взаимоотношениями органов билиопанкреатодуоденаль ной зоны и тяжёлыми нарушениями обмена веществ у большинства больных. Кроме того, рак органов билиопанкреатодуоденальной зоны чаще возникает у лиц пожилого и старческого возраста с большим количеством сопутствующих заболеваний. Радикальные операции по поводу рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны сложны, весьма травматичны и продолжительны, поэтому показания к ним при нарушениях общего состояния больных ограничены. Наилучшие отдалённые результаты получены при первичной локализации опу холи в двенадцатиперстной кишке или в большом дуоденальном сосочке.
Радикальные операции. В зависимости от локализации ЗН в органах билиопанкреатодуоденальнои зоны проводят несколько вариантов радикальных операций. При раке головки поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки, терминального отдела общего жёлчного протока, большого дуоденального сосочка выполняют панкреатодуоденальную резек цию. При этом удаляют головку поджелудочной железы в блоке с двенадцатиперстной кишкой, ретродуоденальным отделом общего жёлчного протока, окружающей забрюшинной жировой клетчат кой, лимфатическими коллекторами, расположенными по ходу пе чёночной, желудочно-двенадцатиперстной и нижней поджелудоч- но-двенадцатиперстной артерий. Реконструктивный этап операции состоит в восстановлении непрерывности ЖКТ и обеспечении от тока жёлчи и панкреатического сока в кишечник. При раке поджелудочной железы, локализующемся в теле или хвосте железы, выполняют дистальную резекцию (левостороннюю резек цию тела и хвоста) различного объёма — от 30% (хвоста) до 70—95% объёма (субтотальная резекция хвоста, тела и головки). При выпол нении таких вмешательств, как правило, удаляют и селезёнку. В случаях, когда опухоль поражает не только головку поджелудоч ной железы, но и тело органа, можно выполнить тотальную пан- креатэктомию. К сожалению, этот вариант выполним чрезвычайно редко, так как такие опухоли практически всегда врастают в магистральные артерии и вены и имеются отдалённые метастазы (по брюшине, в печени, в отдалённых лимфатических узлах).
Симптоматические операции. В симптоматических операциях по поводу рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны нуждаются приблизительно 80% больных. Они направлены на ликвидацию обтурационной желтухи, боли, непроходимости двенадцатиперстной киш ки. Сущность симптоматических операций при раке органов билио панкреатодуоденальной зоны заключается в создании обходных путей для пассажа жёлчи и секрета поджелудочной железы, содержимого желудка. Из билиодигестивных анастомозов наиболее предпочтителен гепатико-еюноанастомоз, поскольку анастомоз с жёлчным пузырём быстрее перестаёт функционировать из-за прорастания пузырного протока.
Химиотерапия Химиотерапию проводят у больных с распространённым опухоле вым процессом или после радикальных и паллиативных операций в комбинации с другими методами лечения. Наибольщее распростра нение получили схемы лечения на основе фторурацила, митомицина, доксорубицина, гемцитабина. В последние годы появились новые противоопухолевые препараты, обладающие достаточно высокой эффек тивностью при распространённом раке поджелудочной железы: рал- титрексед, иринотекан, доцетаксел, паклитаксел и др. Химиотерапия при нерезектабельном раке поджелудочной железы позволяет достичь частичной ремиссии — в 14%, стабилизации процесса — в 16% случа ев, тем не менее 1-летняя выживаемость при раке 4 стадии на фоне химиотерапии не превышает 30%.
Прогноз Прогноз во многом зависит от локализации опухоли. Достоверное влиние на прогноз также оказывают два фактора: стадия заболевания и поражение лимфатических узлов. Наилучшие отдалённые результаты наблюдаются при раке большого дуоденального сосочка: 5-летняя вьгживаемость составляет до 70% (при отсутствии поражения лимфатических узлов). При опухолях головки поджелудочной железы 5-летняя вьгживаемость — 5—20%. При наличии отдалённых метаста зов больные погибают в течение 2,5—6 мес.
Профилактика Специфические меры профилактики ЗН билиопанкреатодуоденаль- ной зоны не разработаны. Для улучшения результатов комбинирован ного лечения необходимо разрабатывать скрининговые программы, направленные на выявление ЗН, которые позволят увеличить долю больных с резектабельными опухолями.
ЛИТЕРАТУРА
Онкология [Электронный ресурс]: нац. рук. / гл. ред. В. И. Чиссов, М. И. Давыдов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 1072 с. - (Национальные руководства).
Амбулаторно-поликлиническая онкология [Электронный ресурс]: рук. для врачей / Ш. Х. Ганцев, В. В. Старинский, И. Р. Рахматуллина [и др.]. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 448 с.: ил. - (Б-ка врача-специалиста).
Клиническая онкология. Избранные лекции [Электронный ресурс]: учеб. пособие / Л. З. Вельшер, Б. И. Поляков, С. Б. Петерсон. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.