А. ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ
1. Внутрипротоковая папиллома
2. Аденома соска
3. Аденома
а. Тубулярная
б. С признаками лактации
4. Другие
Б. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ
1. Неинфильтрирующие
а. Внутрипротоковый рак
б. Дольковый рак in situ
2. Инфильтрирующие
а. Инфильтрирующий протоковый рак
б. Инфильтрирующий протоковый рак с преобладанием внутрипротокового компонента
в. Инфильтрирующий дольковый рак
г. Слизистый рак
д. Медуллярный рак
е. Папиллярный рак
ж. Тубулярный рак
3. Аденокистозный рак
и. Секреторный (ювенильный) рак
к. Апокринный рак
л. Рак с метаплазией
I. плоскоклеточного типа
II. веретеноклеточного типа
III. хондроидного и остеоидного типа
. смешанного типа
м. Другие
3. Болезнь Педжета
Неинфильтрирующий протоковый и дольковый рак.
Внутрипротоковый рак составляет не более 2 % от других форм. Характеризуется четырьмя основными типами роста: солидным, угревидным, папиллярным, криброзным. Чаще в одной опухоли встречаются все варианты роста, но иногда один из них превалирует. Характерную микроскопическую картину имеет угревидный рак: ткань молочной железы в области поражения пронизана желтовато-серыми тяжами, образованными расширенными протоками, из которых на разрезе выдавливается в виде пробок крошковидная масса. Иногда это нечетко ограниченные сероватого цвета узлы с зернистой поверхностью. Микроскопически обнаруживаются солидные внутрипротоковые пролифераты массивным некрозом в центре, некротические массы нередко кальцифицированы. Клетки полиморфные с гиперхромными ядрами и многочисленными фигурами митоза. Иногда определяются клетки с признаками апокринизации.
Наряду с угревидными встречаются расширенные протоки с криброзными структурами, образованными достаточно однотипными клетками средних размеров, иногда более крупными клетками с обильной эозинофильной цитоплазмой. В отличие от протоковой гиперплазии при раке в криброзных участках просветы четко очерчены, округлые. Митозы немногочисленны.
Опухоль может быть представлена только сосочковыми структурами. Иногда это маленькие сосочки из довольно мелких умеренно полиморфных клеток, с явлениями некроза по поверхности сосочков. Иногда определяются структуры, напоминающие внутрипротоковые папилломы, однако они построены только из эпителия, не имеют соединительнотканной ножки, а образующие их клетки достаточно однотипны в отличие от двухслойной выстилки в папилломах. В этом случае наиболее достоверным признаком злокачественного роста является инвазия в основание сосочков или в стенку кисты, если разрастания располагаются внутрикистозно. Также могут наблюдаться очаги кальцификации. Этот признак служит основой для рентгенологического распознавания опухоли. Однако очаги кальцификации выявляются также при аденозе, в частности, склерозирующем аденозе, в других структурах при фиброзно-кистозной мастопатии.
Для внутрипротокового рака характерно внутриэпителиальное распространение в пределах долек - канцеризация долек. При этом архитектоника долек сохраняется, но образующие их структуры образованы полиморфным эпителием. Иногда в пределах долек формируются железистоподобные структуры. В отличие от долькового рака при канцеризации долек клетки обладают более выраженным полиморфизмом, часто видны очаги некроза. Отмечается, что необнаружение инвазии в препаратах при внутрипротоковом раке не означает отсутствие ее в других отделах молочной железы. Исследование молочной железы за пределами удаленной при секторальной резекции ткани позволило выявить остатки внутрипротокового рака или участки инвазии. Вероятно, этим можно объяснить довольно частое (до 40%) развитие инфильтративного рака в той же молочной железе, в которой была проведена только секторальная резекция, спустя несколько лет, а также выявление регионарных и отдаленных метастазов.
Дольковый рак in situ (альвеолярный рак, ацинарный рак, неинфильтративный дольковый рак) наиболее часто встречается в возрасте 45 - 47 лет. Возникает мультицентрично, преимущественно в верхненаружном квадранте молочной железы. Иногда отмечается билатеральное поражение. Как правило, обнаруживается при микроскопическом исследовании молочной железы, удаленной по поводу доброкачественного новообразования, либо сочетается с другими формами рака. Дольки обычно образованы мономорфными округлыми или слабо связанными между собой клетками с нежным рисунком хроматина. Клетки обычно мелкие, реже встречаются более полиморфные крупные клетки с гиперхромными ядрами, в этих случаях чаще встречаются фигуры митоза. Хотя опухолевые клетки крупнее нормальных клеток молочной железы, их размеры меньше клеток протокового рака. В некоторых клетках обнаруживается слизь, встречаются перстневидные элементы. Для рака in situ характерно так называемое педжетоидное распространение по протокам. Клетки из альвеол проникают под эпителий протоков и постепенно его замещают, но они никогда не достигают крупных протоков и соска.
Инфильтрирующие формы рака.
Инфильтрирующий протоковый рак. В эту группу входят все раки, не относящиеся к какой-либо другой категории инвазивного рака- опухоли без специфических гистологических черт, раки с выраженным фиброзом стромы (скирр), солидные и солидно-железистые раки. Составляют эти опухоли более 80% среди других вариантов инвазивного РМЖ. Макроскопически вариабельны, но преобладают узлы звездчатой или овальной формы, плотной консистенции. Микроскопически опухоли представлены разнообразными структурами: трабекулярными, альвеолярными различного размера, железисто-сосочковыми, солидными, участками скирра, структурами, напоминающими карциноид. В данной категории рака возможно выделение степеней злокачественности или разделение их на высокодифференцированные и анаплозированные формы.
Инфильтрирующий протоковый рак с преобладанием внутрипротокового компонента. Инфильтративный рак, в котором структуры внутрипротокового компонента превышают инвазивный по крайней мере в 3 - 4 раза. Выделение этой формы обусловлено там фактом, что прослежена некоторая зависимость между агрессивностью протокового рака и относительным количеством неинвазивного и инвазивного компонентов. Формулируя заключение, в подобных случаях указывают виды структур и относительное соотношение указанных компонентов.
Дольковый инфильтрирующий рак является более поздней стадией развития долькового рака in situ. Иногда альвеолярные структуры рака увеличиваются в размерах, постепенно как бы сливаются между собой, образуя гигантские дольки, разделенные узкими прослойками соединительной ткани. Отмечается потеря органоидности, и предсуществовавшие дольки включаются в очаги инвазивного роста. Более характерным типом инвазии при этой форме является скиррозноподобный, когда опухолевые клетки лежат в виде цепочек, цугов или диффузно в довольно плотной строме. Нередко они располагаются концентрически вокруг протоков, образуя мишеневидные структуры. Встречаются также опухоли тубулярного или мелкоальвеолярного строения. Иногда клетки накапливают слизь и приобретают форму перстневидных. В распознавании долькового инвазивного рака существенным является смыкание остатков структур долькового рака.
Слизистый рак (синонимы: коллоидный рак, желатинозный рак, мукоид-ный рак, муцинозный рак, перстневидноклеточный рак). Макроскопически представляет собой довольно четко отграниченный узел серого цвета с влажной желатинозной поверхностью разреза. Микроскопически среди массивных скоплений слизи обнаруживаются солидные или железистоподобные комплексы довольно мономорфных клеток, содержащих в цитоплазме слизь. В части протоковых инфильтративных раков могут обнаруживаться скопления слизи, но термин "слизистый рак" следует использовать только в тех случаях, когда в опухоли преобладают поля внеклеточной слизи. Некоторые исследователи рассматривают перстневидноклеточный рак как разновидность слизистого рака, построенного по типу скирра, другие относят его к дольковому раку. Считается, что прогноз "чистого" слизистого рака благоприятнее, чем прогноз протокового инфильтративного.
Медуллярный рак. Макроскопически, как правило, имеет вид четко отграниченного узла сероватого цвета, рыхлой консистенции. Иногда в центре узла отмечается распад и образуется полость, что может имитировать картину внутрипротоковой папилломы. Микроскопически представлен полями из крупных клеток с пузырьковидным ядром, содержащим заметные ядрышки, резко полиморфнымы. Часто встречаются фигуры митоза, среди них как правило, выделяются атипические формы. Строма нежная, диффузно инфильтрирована лимфоидными и плазматическими клетками. Границы опухоли четкие, как бы отодвигающие окружающие ткани. Несмотря на резко выраженный полиморфизм клеток и высокую митотическую активность, прогноз при этих опухолях лучше, чем при инфильтрирующем протоковом раке.
Папиллярный рак является редкой формой, которую выделяют при превалировании сосочковых структур либо в случае имитации внутрипротоковых или впутрикистозных папиллом. Дифференциальный диагноз с последними бывает очень трудным. В пользу рака свидетельствуют инвазия в стенку протока, отчасти клеточность сосочков, тенденция к формированию криброзных структур, полиморфизм и гиперхроматоз ядер.
Тубулярный рак выделен из группы протокового инфильтративного рака в связи с более благоприятным клиническим течением. Представлен однослойными трубочками несколько угловатой, вытянутой формы, образованными мономорфными кубическими, реже циллиндрическкими клетками. Выделяют различные подгруппы тубулярного рака в зависимости от преобладания в опухоли тубулярных структур, их сочетания с мелкоальвеолярными комплексами. Последние располагаются по периферии узла в более рыхлой строме. Трубочки лежат в центре, в плотной гиалинизированной ткани. Тубулярный рак не следует путать с инфильтритивным протоковым раком железистоподобного строения, который построен из более полиморфных клеток.
Аденокистозиый рак редкая форма опухоли, напоминающая по строению цилиндрому или цистаденоидный рак слюнных желез. Выделяют ее в связи с более благоприятным прогнозом по сравнению с протоковым инфильтративным раком. Аденокистозный рак следует отличать неинвазивного внутрипротокового рака.
Секреторный (ювеиильнын) рак встречается преимущественно у молодых женщин. Представлен мелкоацинарными структурами секретирующих ШИК-положительное вещество клеток. Дифферренциальный диагноз необходимо проводить с протоковым раком беременных.
Апокринный рак (синонимы: онкоцитарный рак, рак потовых желёз). Образующие его структуры не отличается от протокового инфильтративнего рака. Представлен железистоподобными, иногда угревидными структурами из крупных резко полиморфных клеток с обильной эозинофильной мелкозернистой цитоплазмой и уродливыми ядрами.
Рак с метаплазией. В протоковых инфильтрирующих раках образуются участки метаплазии различного типа. В некоторых случаях обнаруживаются фокусы типичного плоскоклеточного рака с тенденцией к ороговению, в других случаях участки веретеноклеточного строения с фокусами хондроидной и/или остеоидной метаплазии. Нередко в наблюдениях отмечаются смешанные структуры. Во всех типах отмечается резко выраженный полиморфизм клеток, большое число патологических митозов [8].
3.5 Значение определения содержания стероидных гормонов, маркеров пролиферации, белков-супрессоров
Определение гормонального профиля, уровня рецепторов стероидных гормонов в опухоли позволяет определить гормоночувствительность опухоли и выработать оптимальную схему гормонотерапии.
Открытие специфических гормональных рецепторов эстрогенов (РЭ) в раковых опухолях молочной железы позволило подойти к пониманию механизма действия различных видов эндокринной терапии и использовать определение их уровня для выявления чувствительности опухоли к данному виду лечения. Первые же исследования показали, что при наличии определенной концентрации РЭ в опухоли на эндокринную терапию отвечают 55 - 60 % больных, тогда как при отсутствии РЭ - лишь 5 - 8 %.
После открытия рецепторов были получены данные об их структуре, свойствах, взаимосвязи с другими признаками опухолевого роста.
Рецепторы стероидных гормонов - критерий чувствительно-эндокринной терапии. Одними из первых клеточных маркёров были рецепторы эстрогенов (РЭ) в опухолях молочной железы. Несколько позднее стали определять также рецепторы прогестерона (РП). Рецепторы стероидных гормонов - это белки, специфически и избирательно связывающие соответствующие пептиды после их проникновения в клетку и опосредующие таким образом их биологические эффекты.
У 50 - 70 % больных, у которых в опухолях содержались РЭ, отмечена объективная ремиссия после эндокринной терапии. Несмотря на это, не обнаруживается полная корреляция между присутствием рецепторов гормонов и ответом опухоли на эндокринную терапию. Известно, что 30 - 35 % больных с рецепторположительными опухолями не реагирует на лечение. В то время у 5 - 8 % больных с рецептороотрицательными опухолями обнаруживается чувствительность к соответствующей гормонотерапии.
Различные виды лечения (лучевое, химиотерапия) могут влиять на рецепторный состав опухоли. С этих позиций представляется важным исследование зависимости рецепторного состава опухоли от концентрации в крови некоторых эндогенных гормонов и гистологической структуры опухоли, а также изучение влияния различных видов терапии на уровень рецепторов стероидных гормонов.
Состояние эндокринной системы у больных раком молочной железы является важным фактором при выборе метода лечения. С целью комплексной оценки характера гормонального дисбаланса проводят радиоиммунологические исследования. В плазме крови определяют концентрацию пептидных гормонов гипофиза: фолликулостимулирующего гормона, лютеотропного гормона, пролактина и половых стероидных гормонов - 17-эстрадиола, тестостерона.
Пролиферативная активность является ведущим фактором, как в механизме злокачественной трансформации клеток, так и в биологическом поведении уже возникших опухолей. Многие из рассмотренных выше факторов свое патогенетическое действие на опухоль опосредуют через изменение пролиферативной активности ее клеток. В последнее время разработаны новые высокоинформативные методические подходы для определения особенностей пролиферации клеток злокачественных опухолей человека.
Очень перспективным маркером пролиферации является антиген КI-67, экспрессирующийся практически во всех фазах митотического цикла и, соответственно, отражающий величину пролиферативного пула. Иммуногистохимические реакции на выявление пролиферативных маркеров характеризуются четким окрашиванием клеточных ядер. С точки зрения А.В.Упорова с соавторами, он является оптимальным пролиферативным маркером для широкого использования в патологоанатомической практике.
Пролиферативная активность РМЖ прямо коррелирует со степенью гистологической злокачественности, размерами опухоли, наличием метастазов в подмышечных лимфатических узлах и имеет обратные взаимоотношения с РЭ и РП. Пролиферативный индекс служит независимым прогностическим показателем возникновения рецидива, общей и безрецидивной выживаемости, а также предсказательным фактором для определения чувствительности к химио - и лучевой терапии. Так, например, при индексе КI-67 меньше 20 % 10-летняя выживаемость больных РМЖ была 80 %, а если он превышал 20 %, она снижалась до 52 %.
Кроме того, с использованием различных маркеров проведено огромное количество исследований, посвященных изучению пролиферации самых разнообразных типов опухолей органов и тканей. Практически во всех из них сделаны такие же выводы, как и в отношении РМЖ: индекс пролиферации является независимым прогностическим признаком, определяющим вероятность возникновения рецидива, общую и безрецидивную выживаемость.
Р53 является опухолевым геном-супрессором и его мутация очень часто встречается в опухолях. Иммуногистохимически экспрессия мутированного гена-супрессора выражается в отчетливом ядерном окрашивании. Проведено большое количество работ по иммуногистохимическому изучению повреждений р53 при РМЖ, в котором он выявляется в более чем 50% наблюдений. Преобладающее большинство исследований показало очень сильное взаимоотношение между ненормальным р53-фенотипом и плохим клиническим исходом: если опухоли были р53-позитивны, то рецидивы наблюдались почти у 60% больных, а при р53-негативных - только в 20% случаев. С другой стороны, больным с наличием регионарных метастазов назначали адьювантную терапию, которая была более успешной при отсутствии мутированного р53.
В работах последних лет высказывается предположение о том, что р53-статус может быть решающим фактором, определяющим чувствительность опухоли к химио- и лучевой терапии. Подтверждением этого предположения служат многочисленные исследования, доказывающие, что мутированный р53 является фактором плохого прогноза и неэффективности адьювантной терапии при самых разнообразных новообразованиях - раке пищевода, желудка, толстой кишки, легкого, мочевого пузыря, предстательной железы, надпочечников и др. [1,9,13,16 ].
Результаты собственных исследований
В работе использован материал, полученный от 69 женщин, страдающих инвазивным РМЖ. Все женщины составляли гетерогенную группу, проживающую на территориях плотностью загрязнения более 37 кБк/м2 по Cs137. Кусочки тканей фиксировали в 10% нейтральном формалине и подвергали стандартной гистологической проводке с последующей заливкой в парафин. Из блоков готовили срезы толщиной 5 - 7 мкм, окрашивали гематоксилином и эозином и использовали для обзорной микроскопии. Исследование экспрессии маркера пролиферации и мутантного гена апоптоза проводилось иммуногистохимическим методом с использованием моноклональных антител.
Прежде чем приступить к определению экспрессии КI-67 и р-53 полученный биопсийный материал опухоли подвергали заливке в парафин по традиционной методике. Суть её заключается в следующем:
· Материал подвергается фиксации в 10 % растворе формалина в течении 24 - 48 часов, далее производят удаление избытков фиксатора в проточной воде (8 - 12 часов).
· Полученный таким образом фиксированный материал обезвоживают в спиртах восходящей крепости (70 %, 80 %, 96 %, 100 % по 4 - 8 часов в каждом).
· Исходный материал после обезвоживания переносят в смесь спирт 100 % - хлороформ на 4 - 6 часов, а затем в смесь хлороформ - парафин при t = 37°С для подготовки к пропитыванию парафином.
· Далее, полученные кусочки материала пропитывают парафином при t = 56°С в течении 4 - 6 часов и подвергают заливке в парафином в специальные формы.
· Полученный таким образом материал режут с помощью микротома для получения срезов толщиной 5 - 6 мкм.
· Срезы помещаются в две порции ксилола на 5 мин. каждая для удаления парафина;
· Избытки жидкости вокруг среза удаляют фильтровальной бумагой и срез помещают в батарею спиртов нисходящей крепости: 96 % - 5 мин., 96 % - 5мин., 70 % - 20 сек., 70 % - 20 сек;
· Излишки жидкости удаляют, и срез помещают в дистиллированную воду на 30 сек;
· Приготовление восстанавливающего раствора:
· Восстанавливающий раствор состоит из 1 части концентрата и 9 частей дистиллированной воды. pH раствора должен быть 6.1. Если pH раствора составляет 6.2, то добавляют 2N HCl; если PН 6.0 - 2N NaOH. Препараты погружаются в раствор и нагреваются на водяной бане 20 мин. После промываются 3 раза в растворе 0.005 M Tris-HCl (или TBS РH 7.2-7.6);
· Блокада пероксидазы.
· Излишки жидкости удаляют вокруг препарата и просушивают фильтровальной бумагой. Далее добавляется Н2О2 из бутылочки 2, чтобы покрыть препарат (экспозиция 5 мин). После осторожно промывается дистиллированной водой и помещается в ванночку с буфером (Tris);
· Используются первичные моноклональные антитела из набора. Излишки буфера удаляются и подсушиваются вокруг среза. После добавляются первичные антитела из бутылки 3, чтобы покрыть срез(экспозиция 10 - 30 мин), осторожно промыть в буфере;
· Связывание с вторичными антителами.
· Излишки буфера удаляются, срезы просушиваются, после добавляется нескольких капель из желтой бутылки 4, чтобы покрыть срез (экспозиция 10-30 мин), осторожно промывают в буфере (Tris) и помещают в ванночку с буфером;
· Обработка комплексом стрептавидин-пероксидаза.
· Удаляют излишки буфера и просушивают срезы. Добавляется несколько капель из бутылки 5 (стрептавидин), чтобы покрыть срез (экспозиция 10-30 мин). После срезы осторожно промываются в буфере и помещяются в ванночку с буфером;
· Приготовление рабочего раствора хромогена (диаминобензидин).
· В 1 мл фосфатного буфера добавляется 1 капля диаминобензидина. Для этого используется градуированная пробирка для буфера и пипетка. Раствор хромогена наносится на препарат (экспозиция 5 мин). Далее промывается осторожно в дистиллированной воде;
· Окраска гематоксилином.
· Срезы помещаются в ванночку с гематоксилином Майера (от 30 сек. до 20 мин.). Далее срезы перемещают в аммиачную воду (окунуть 10 раз) и промывают осторожно дистиллированной водой;
· Аммиачная вода готовится путем растворения 2.5 мл 15 М концентрированного нашатырного спирта в 1 литре воды;
· Срезы заключают в среду (Mountihg Medium, Glicerol - DAKO).
Количественный анализ проводится с использованием специальных вставок, которые монтируются в окуляр микроскопа. Исследование проводится при увеличении микроскопа 400. В процессе исследования в поле зрения микроскопа изучается до 100 клеток, лежащих в поле зрения окулярной вставки. Окулярная вставка представляет собой два прямоугольных поля зрения, в которых в зависимости от плотности расположения клеток определяется их количественное содержание[14,15].
Возрастная группа больных до 40 лет составила 17 случаев, после 40 лет - 52 случая. Распределение больных по степени злокачественности (Grade) показано в табл. 1.
Гистологическая степень злокачественности (Grade) в различных возрастных группах больных РМЖ.
Табл. 1
| Возрастная группа | Степень злокачественности (Grade I, II, III) | ||
| абс. число случаев | % соотношение | ||
| До 40 лет | I | - | - |
| II | 29.4 | ||
| III | 70.6 | ||
| После 40 лет | I | 1,9 | |
| II | 42.3 | ||
| III | 55.8 |
При анализе степени злокачественности в различных возрастных группах обращает на себя внимание преобладание высокой степени злокачественности (III) в группе больных до 40 лет. В тоже время группы больных старше 40 лет гистологические формы с высокой и умеренной степенью злокачественности (I, II) и высокой - примерно равны.
| Возрастная группа | Степень злокачественности (Grade I, II, III) | |||||
| I | II | III | ||||
| Маркер | КI-67 | Р-53 | КI-67 | Р-53 | КI-67 | Р-53 |
| До 40 лет | - | - | 24.3±7.6 | 29.2±17,0 | 47.6±5.1 | 35.2 ±7,8 |
| После 40 лет | - | - | 21.1±3,5 | 33.0±5.9 | 37.3±3.2 | 33.7±5,2 |
Изучение количественного содержания маркера пролиферации КI-67 на этапах канцерогенеза показало статистически достоверное (р < 0,001) возрастание экспрессии в возрастных группах до и после 40 лет. В тоже время экспрессия мутантного гена апоптоза Р-53 статистически достоверно не менялась. Сравнительный анализ экспрессии маркеров апоптоза и пролиферации показал, что в группе больных со второй степенью злокачественности показатели значимо не менялись, в тоже время в группе больных с третьей степенью злокачественности экспрессия КI-67 была статистически достоверно выше в группе больных до 40 лет (р < 0,001).
Таким образом, изучение количественного содержания маркера пролиферации КI-67 на этапах канцерогенеза показало прямую корреляционную зависимость в плане его роста с увеличением степени злокачественности, что согласуется с литературными данными [1,9,18]. Экспрессия мутантных генов апоптоза не менялась с ростом степени злокачественности сравнительно между возрастными группами до и после 40 лет. В тоже время индивидуальный анализ показал, что в случаях, когда опухолевая ткань содержит более 30 % позитивно окрашенных клеток, в 80 и более процентах случаях выявляются метастазы в лимфоузлах 1-го и/или 2-го уровня, а также очаги рака в перитуморозной ткани. Такие процессы служат фактором неблагоприятного прогноза[5,7,9].
Заключение
1. Определение экспрессии маркеров пролиферации и мутантных генов апоптоза значительно дополняют традиционные морфологические методы исследования и позволяют выставлять диагноз РМЖ с высокой точностью.
2. Исследование состояния рецепторов к КI-67 и Р-53 позволяет не только определить точный диагноз рака молочной железы, но и получить данные о стадии заболевания, эффективности лечения и дальнейшем прогнозе заболевания.
.Увеличение экспрессии к маркеру пролиферации КI-67 коррелирует ростом степени злокачественности опухоли.
. Рост экспрессии мутантного гена апоптоза Р-53 больных РМЖ является фактором неблагоприятного прогноза, отражающего неблагоприятное клиническое течение опухоли.
Список использованных источников
1. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Клеточные маркеры и онкогены при раке молочной железы. // Врач. - 1996, №10 - С.40-42.
. Гистологическая классификация опухолей молочной железы.: Пер. с англ. - 2-е изд. - М.: Медицина,1984. - С.30.
. Головин Д.Н. Ошибки и трудности гистологической диагностики опухолей. - М.: Медицина, 1982. - 304 с.
. Злокачественные новообразования в Беларуси в 1991 - 2000г. Под редакцией проф. Н.Н.Пилипцевича и проф. Залуцкого. - Минск: БЕЛЦМТ, 2001. - 178 с.
. Змачинский В.А., А.Л.Усс. Перспективы лечения больных неблагоприятными формами рака молочной железы//Медицинские новости. -2004.- №3. - С.14-15.
. Краевский Н.А., Смольников А.В., Саркисов Д.С. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. - Москва: Медицина. - 1993. - стр.180.
. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. Современные возможности молекулярно-биохимических методов оценки биологического "поведения" рака молочной железы. // Вестник РАМН. - 2001, №9. - стр. 65-70
. Мельник А.Н. Цитологическая диагностика опухолей молочной железы. - Киев: Здоровя - 1985. - стр.80.
. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. Прогностическое и предсказательное значение иммуногистохимических маркеров при онкологических заболеваниях/Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ: Минск, 25 - 28 мая, 2004 г. - Мн.: ОДО "Тонпик",2004. - С. 114 - 116.
. Путырский П.А., Зайцев В.Ф., Николаенко Т.А. Рак молочной железы. // Здравоохранение. - 1998. - № 8. - С. 32.
11. Effect of A-Bomb Radiation on the Human Body / Edited by I. Shigematsu, C. Ito, N. Kamaga e.a. // Tokyo: Harwood Academic Publishers, Bancodo Ltd. - 1995. - P.419.
. Grady D., Rubin S.M., Petitti D.B. et al. // Ann. Intern. Med. 1992. V.117. P.1016-1037.
. Henderson B.E., Feigelson H.S. // Carcinogenesis. 2000. V.21. P.427-433.
. Hilakivi-Clarke L. // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 4993-5001.
. Liehr J.G. // Eur. J. Cancer Prevention. 1997. V.6. P.3-10.
16. Mueck A.O., Seeger H. // Arzneimittelforschung. 2003. V.53. P.1-11.
. Razandi M., Oh P., Pedram A. et al. // Mol. Endocrinol. 2002. V.16. P.100-115.
. Reed M. J. Purohit A. // Endocr. Rev. - 1997. - Vol. 18. - P. 701-715.
. Tanaka N., Yonekura H., Yamagishi S. et al. // J. Biol. Chem. 2000. V.275. P.25781-25790.