Фармакокинетика.
Общая фармакология состоит из двух больших разделов:
Фармакокинетика изучает процессы всасывания, распределения, связывания, биотрансформации и выделения лекарственных веществ. На основании фармакокинетических данных определяют дозу, оптимальный путь введения, режим применения и продолжительность лечения.
Пути введения лекарственных веществ
Пути введения лекарственных средств. Все способы введения лекарств в организм принято разделять на две большие группы - энтеральные, то есть через желудочно-кишечный тракт, и парентеральные, то есть минуя его.
Энтеральный путь введения – путь поступления лекарств в организм через ЖКТ.
К достоинствам энтерального пути введения:
- удобство применения;
- безопасность применения;
- проявление местного и резорбтивного эффектов.
1. Энтеральные способы введения лекарств:
а) пероральное введение - прием лекарства через рот в желудок. Самый удобный и простой, поэтому наиболее часто используемый метод. Эффект препарата, введенного внутрь, развивается через 20-40 минут, в зависимости от содержимого желудка, липофильности лекарства, характера растворителя. Эффект спиртовых растворов препаратов наступает примерно в два раза быстрее, чем водных. Необходимо помнить, что все лекарства, введенные через рот, прежде чем попасть в системный кровоток, проходят через печень, где определённая часть их мегаболизируется и теряет свою активность (пресистемная элиминация). Характеристикой этого процесса является биодоступность - то есть отношение количества лекарства, находящегося в крови, к общему количеству лекарства, введенного в организм.
Прием лекарственных средств внутрь наиболее прост, удобен для больного, не требует стерилизации и участия медицинского персонала. Эффект наступает через 15-40 мин, дозы в 2-3 раза выше, чем при парентеральном введении.
Преимущества:
F простота и естественность введения;
F удобство применения;
F точность дозирования.
Недостатки:
F лекарственные средства могут инактивироваться соляной кислотой желудочного сока (бензилпенициллин, эритромицин, адреналин), протеазами (белковые препараты - инсулин, кортикотропин), ферментами бактерий толстого кишечника (дигоксин); образовывать невсасывающиеся продукты при взаимодействии с муцином слизи (холиноблокаторы) и желчью;
F способность к всасыванию отсутствует у высокополярных соединений (миорелаксанты, стрептомицин);
F пища, как правило, замедляет всасывание лекарственных средств, так как после еды изменяется рН пищеварительных соков, ускоряется перистальтика кишечника, исключение составляют жирорастворимые соединения - витамины, противогрибковый антибиотик гризеофульвин, мочегонный препарат спиронолактон, которые более интенсивно всасываются под влиянием желчи и жиров пищи;
F лекарственные средства образуют с компонентами пищи не всасывающиеся комплексы: например, антибиотики групп тетрациклина и левомицетина, сульфаниламиды, кислота ацетилсалициловая связываются с ионами кальция и железа; алкалоиды осаждаются танином чая, кофе и фруктовых соков (большинство лекарственных средств рекомендуют принимать за 30-40 мин до еды или через 1,5-2 ч после еды, слабые основания запивают щелочной минеральной водой, раствором натрия гидрокарбоната);
F лекарственные средства могут оказывать раздражающее влияние на желудок и кишечник (нестероидные противовоспалительные средства, соли калия и брома, резерпин, нейролептик аминазин), такие препараты принимают после еды;
F лекарственные средства подвергаются пресистемному метаболизму - инактивации ферментами слизистой оболочки тонкого кишечника и печени при первом пассаже, до поступления в артериальный кровоток (нитроглицерин, противоаритмическое средство этмозин, блокатор кальциевых каналов верапамил);
F при приеме лекарственных средств в положении лежа возможна их задержка в пищеводе с развитием изъязвлений;
F прием внутрь невозможен при резекции кишечника, синдроме мальабсорбции (ухудшение всасывания) у пациентов с тяжелыми заболеваниями органов пищеварения и сердечно-сосудистой системы, а также при рвоте, оказании неотложной помощи, бессознательном состоянии пациента, в раннем детском возрасте.
б) сублингвальное введение - нанесение лекарства под язык. Подъязычная область чрезвычайно интенсивно кровоснабжается, имеет множество поверхностно расположенных капилляров, поэтому обладает высокой всасывательной способностью. Пресистемной элиминации лекарства при этом способе введения не происходит. Этот метод используется при экстренной терапии - например, нитроглицерин, принятый под язык, начинает оказывать свое действие уже через 1-2 минуты.
в) ректальное введение - введение лекарств через прямую кишку в виде лекарственных клизм или свеч. Достоинством этого метода является то, что всасывающиеся лекарства в основном минуют печеночный барьер и сразу поступают в кровоток. То есть биодоступность лекарств при этом пути введения выше, чем при пероральном.
Преимущества:
F быстрота действия;
F точность дозирования;
F снижение побочного действия;
F не вызывает боли, исключает стресс;
F не нарушает целостности кожных покровов, снижает опасность инфицирования.
Недостатки:
F индивидуальные колебания скорости и полноты всасывания ЛС;
F небольшая площадь всасывания, непродолжительность нахождения суппозитория в прямой кишке (рефлекторное опорожнение кишечника);
F психологические затруднения и неудобства.
2. Парентеральные пути введения лекарственных препаратов:
а) инъекции - введение стерильных лекарственных препаратов с нарушением целостности кожного покрова.
Виды инъекций:
-подкожные - лекарства, не обладающие местно раздражающим действием, объем - 1-2мл. Эффект наступает через 10-20 минут.
-внутримышечные - объем - 1-10мл. Эффект наступает через 5-10 минут.
-внутривенные - используются для экстренной и интенсивной терапии. Объем - 10-20мл, можно и больше, тогда это называется инфузии. Лекарства должны быть изотоничны с кровью или разводиться изотоническими растворами, нельзя масляные растворы и эмульсии. Этот метод требует определенного умения, при невозможности введения этим методом можно вводить в уздечку языка – эффект будет тот же.
-внутриартериальные - требуют специальной подготовки врача. Иногда используется для терапии локальных опухолей - введение лекарства в артерию, питающую опухоль.
-другие - внутриполостные, внутрикостные, внутрисуставные, в спинномозговой канал и проч. Используются по особым показаниям
- внутрисердечный - Единственным показанием для этого пути служит остановка здорового сердца при травмах. В полость левого желудочка вводят адреналин.
- внутрикостный путь - путь введения лекарственных средств обеспечивает такую же скорость наступления эффекта, как и внутривенные инъекции. В губчатое вещество пяточной кости вливают местные анестетики (лидокаин) при операциях на конечностях.
- субарахноидальный и эпидуральный пути - в субарахноидальное или эпидуральное пространства спинного мозга вводят местные анестетики для спинномозговой анестезии, наркотические анальгетики с целью лечебной анальгезии, антибиотики при менингите. Инъекцию проводят на уровне нижних грудных - верхних поясничных позвонков атравматической иглой диаметром менее 0,4 мм с конусовидным концом типа «pencilpoint». Это необходимо потому, что отверстие в твердой мозговой оболочке плохо затягивается. Через него сочится ликвор, вызывая перепады внутричерепного давления и тяжелую головную боль. При объеме инъекции более 1 мл удаляют соответствующее количество ликвора.
Преимущества:
F быстрота действия;
F поступление ЛВ в нужную область;
F управление концентрацией;
F введение ЛП при отсутствии сознания или рвоте.
Недостатки:
F ЛС с малой широтой действия – передозировка;
F при в/с инъекциях – тромбоз, перерождение эндотелия сосудов;
F некроз тканей, инфицирование, аллергические реакции;
F болевые ощущения, повреждение тканей.
б) ингаляции - введение лекарственных препаратов через дыхательные пути.
Ингаляции позволяют получить быстрый резорбтивный эффект лекарственных средств в связи с большой площадью контакта альвеол и капилляров (150-200 м2). Ингаляционно вводят наркозные средства - летучие жидкости и газы, а также с целью местного действия применяют аэрозоли бронхолитических средств, глюкокортикоидов, местных анестетиков, антибиотиков, порошок противогистаминного препарата кромолина-натрия (интал).
Глубина проникновения аэрозолей в дыхательные пути зависит от размеров частиц. Частицы величиной 60мкм оседают в глотке и попадают в желудок, частицы величиной 20мкм проникают в терминальные бронхиолы, размером 2мкм - в предальвеолярный жом, 1 мкм - в альвеолы.
Следует учитывать сложность дозирования лекарственных средств для ингаляционного применения, их раздражающее влияние на легкие, опасность воздействия пропеллентов на медицинский персонал, возможность поступления аллергенов. Многие пациенты не способны правильно использовать дозированные ингаляторы, не умея координировать вдох и нажатие баллончика. Даже при правильном применении ингалятора в легкие поступает только 10 - 20% дозы. Добавление к ингалятору спейсера позволяет уменьшить проблемы координации, хотя количество лекарственного средства, направляемого в легкие, значительно варьирует.
Аэрозоли с особо мелкодисперсными частицами распыляют с помощью ингалятора-небулайзера (лат. nebula - туман). Он позволяет быстро доставлять терапевтическую дозу препарата в аэрозольной форме, пригоден для применения с первых месяцев жизни ребенка.
Используются газы, летучие жидкости, испарения, мелкодисперсные аэрозольные порошки. Как правило, используются с двумя целями:
-оказать местное лечебное воздействие на дыхательные пути при их заболеваниях (бронхиты, трахеиты, астма).
-получить хорошо управляемый фармакологический эффект (ингаляционный наркоз).
Преимущества:
F ЛС во всех отделах дыхательного тракта;
F поступление ЛВ в кровь иногда превосходит в/м инъекцию.
Недостатки:
F чувствительность слизистых;
F раздражение, набухание, перерождение структуры;
F готовые ЛФ старше 5-7 лет.
в) перкутанный (через кожу) - могут быть использованы для местного воздействия - мази, пасты, линименты и прочее. В последние десятилетия накопился большой опыт применения накожных аппликаций для резорбтивного действия лекарств. Эти лекарственные формы называются "накожные терапевтические системы". Они представляют собой многослойный пластырь с резервуаром, содержащим определенное количество лекарственного препарата. Этот пластырь прикрепляется на внутреннюю поверхность плеча, где кожа наиболее тонкая, что обеспечивает постепенное всасывание и стабильную концентрацию препарата в крови. Примером является препарат скоподерм - лекарство от морской болезни, содержащее скополамин. Другим известным примером является никорет - средство, уменьшающее тягу к табакокурению.
В последнее время стали использовать трансдермальные терапевтические системы (Systemata Therapeutica Transcutanea - STT). Они представляют собой форму введения липофильных лекарственных средств в большой круг кровообращения через неповрежденный кожный покров по заданной программе. Лекарственное средство находится в резервуаре в форме суспензии или геля, скорость всасывания регулируется проницаемостью мембраны из микропористого полимера или диффузией из полимерной матрицы. Количество поступающего в организм активного вещества можно регулировать площадью и конструкцией наклеиваемой системы, эффективность действия повышается за счет равномерного поступления дозы в кровоток, побочные эффекты снижаются. После удаления STT всасывание лекарственного средства прекращается через 20-30с.
В состав STT вводят препараты для профилактики или длительного лечения хронических заболеваний, средства заместительной терапии. Все лекарственные средства в STT должны оказывать действие в малых дозах, не вызывать раздражения и воспаления кожи. В настоящее время в медицинской практике применяют STT, содержащие скополамин (профилактика укачивания), нитроглицерин (курсовое лечение стенокардии), клофелин (при артериальной гипертензии), теофиллин (курсовая терапия бронхиальной астмы), 17-β-эстрадиол (в период менопаузы у женщин).
Преимущества:
F удобен, безболезнен, эффективен, интенсивен;
F жирорастворимые ЛВ легко проникают, всасываются.
Недостатки:
F жировая клетчатка – барьер для водорастворимых веществ;
F небезопасен для детей;
F при повторном применении – кумуляция и интоксикация.
в) на слизистые оболочки – капли, примочки, мази, порошки, растворы, свечи.
Фармакокинетика лекарственных веществ
Фармакокинетические процессы - всасывание, распределение, депонирование, биотрансформация и выведение - связаны с проникновением ЛВ через биологические мембраны (в основном через цитоплазматические мембраны клеток) и через межклеточные промежутки.
В фармакокинетике лекарственных препаратов выделяют четыре основных этапа.
1 этап - всасывание - это процесс проникновения лекарственного вещества через неповрежденные ткани организма в кровоток. Происходит со всех поверхностей человеческого тела, но особенно интенсивно из желудочно-кишечного тракта, из легких, с поверхности слизистых оболочек.
Всасывание (абсорбция) представляет собой движение лекарственных веществ из места введения во внутреннюю среду организма, где они и оказывают свой эффект. Прежде чем они окажут свое действие, лекарства должны пройти через многочисленные клеточные мембраны. Лишь при внутривенном введение всасывание отсутствует, препарат сразу поступает во внутреннюю среду. При любом другом пути введения лекарственное средство поступает в кровь, распределяется и оказывает свой системный эффект после того, как оно всосется и окажется на место действия.
В основе всасывания лежат следующие основные механизмы:
1. Пассивная диффузия. Пассивная диффузия – самый распространенный механизм всасывания лекарственных средств. Количество всосавшегося вещества прямо пропорционально градиенту концентрации и коэффициенту распределения в средах «липиды – вода». При всасывании ЛС сначала проникает в жидкость на поверхности клеточной мембраны, а затем – сквозь мембрану во внутреннюю среду клетки. Путем пассивной диффузии вещества проникают через мембраны по градиенту концентрации (если концентрация вещества с одной стороны мембраны выше, чем с другой, вещество перемещается через мембрану от большей концентрации к меньшей). Этот процесс не требует затраты энергии. Поскольку биологические мембраны в основном состоят из липидов, через них, как правило, легко проникают незаряженные соединения, хорошо растворимые в липидах, т. е. липофильные неполярные вещества. При этом пассивная диффузия веществ через липиды зависит от их относительной липофильности, т. е. коэффициента распределения веществ между органическим растворителем и водой. Как правило, вещества с высоким коэффициентом распределения проникают через липиды мембран лучше веществ с низкими значениями этого коэффициента. Заряженные соединения, хорошо растворимые в водной среде и малорастворимые в липидах, т. е. гидрофильные полярные вещества непосредственно через липиды мембран практически не проникают.
2. Фильтрация через поры мембран. Таким образом всасываются вода, некоторые ионы, мелкие гидрофильные молекулы (мочевина).
3. Активный транспорт. Специальными транспортными системами обычно являются белковые молекулы (белки-переносчики), которые пронизывают клеточную мембрану и имеют специфические места связывания для определенных, как правило близких по структуре, веществ, что обеспечивает их избирательный транспорт через мембраны. Белки-переносчики транспортируют вещества, которые не проникают через мембраны путем пассивной диффузии вследствие гидрофильности и больших размеров молекул.
Процесс переноса веществ через мембраны против градиента концентрации, требующий затраты энергии, обозначается как активный транспорт. Вещество связывается с белком-переносчиком с одной стороны мембраны. При участии энергии АТФ происходит изменение конформации белковой молекулы и перенос вещества через мембрану. Затем уменьшение силы связывания между переносчиком и транспортируемым веществом приводит к его высвобождению.
4. Пиноцитоз осуществляется путем инвагинации клеточной мембраны с последующим образованием вакуоли, в которой находится жидкость с захваченными крупными молекулами вещества (так всасывается витамин В12 с внутренним фактором Касла).
Всасывание лекарственных веществ может осуществляться этими механизмами при различных путях введения (энтеральных и парентеральных), кроме внутривенного, при котором препарат сразу поступает в кровоток. Кроме того, перечисленные механизмы участвуют в распределении и выведении лекарств.
2 этап - распределение. Этот процесс зависит от сродства лекарства различным органам и тканям. Кроме того, в организме есть определенные барьеры, регулирующие проникновение веществ в органы и ткани. Особенно важными являются гематоэнцефалический (ГЭБ) и гематоплацентарный (ГПБ) барьеры. Эндотелий сосудов мозга образует барьер, который препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг, - гематоэнцефалический барьер. Гематоэнцефалический барьер образован слоем эндотелиальных клеток капилляров мозга, в котором отсутствуют межклеточные промежутки. Гематоэнцефалический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани мозга. При воспалении мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.
Гематоофтальмический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани глаз.
Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению ряда веществ из организма матери в организм плода.
Многие заряженные молекулы не действуют на ЦНС вследствие того, что не могут пройти ГЭБ. Во время беременности лекарственные препараты, принимаемые женщиной, могут проникать через ГПБ и оказать губительное или токсическое влияние на плод, то есть проявляется эмбриотоксическое или тератогенное действие. На распределение лекарственных веществ также влияет их способность связываться с белками крови, что обеспечивает задержку эффекта (латентный период) и депонирование (кумуляция).
Для некоторых препаратов характерно также перераспределение. Эти лекарственные препараты, вначале накапливаясь в одной ткани, в последующем перемещаются в другой орган, являющийся мишенью для них. Например, средство для неингаляционного наркоза тиопентал натрия вследствие своей высокой липофильности накапливается в жировой ткани и лишь потом начинает проникать в ЦНС и оказывать свое наркотическое действие.
3 этап - метаболизм (превращение) Это процесс, при котором активное лекарственное вещество подвергается превращениям и становится, как правило, биологически неактивным. Этот процесс идет во многих тканях, но в наибольшей степени - в печени. Существуют два основных пути метаболизма лекарственных веществ в печени:
Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры и физико-химических свойств ЛВ под действием ферментов организма. Основная направленность этого процесса - удаление чужеродных соединений, в том числе ЛВ, из организма путем превращения неполярных липофильных веществ в полярные гидрофильные соединения. Так как полярные гидрофильные вещества в отличие от липофильных не реабсорбируются в почечных канальцах, они быстро выводятся почками, а некоторые из них выводятся с желчью в просвет кишечника.
Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под действием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, так как они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции). Основное место локализации микросомальных ферментов - гепатоциты, но обнаружены они также и в других органах (кишечнике, почках, легких, головном мозге).
В плазме крови, а также в печени, стенке кишечника, почках, лег ких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях.
Различают два основных вида метаболизма ЛВ:
• несинтетические реакции (метаболическая трансформация);
• биосинтетические реакции (конъюгация).
Большинство ЛВ сначала метаболизируется при участии реакций метаболической трансформации с образованием реакционноспособных метаболитов, затем вступающих в реакции конъюгации.
При конъюгации к ЛВ или их метаболитам присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты и др.) или химические группировки (ацетильные, метильные), поэтому реакции конъюгации обозначают термином «биосинтетическая трансформация».
4 этап – выведение. Лекарственные вещества и продукты их биотрансформации в основном выводятся из организма через почки (почечная экскреция), а также через ЖКТ (с желчью в просвет кишечника).
Почечная экскреция. Выведение ЛВ и их метаболитов почками происходит при участии трех основных процессов: клубочковой фильтрации, активной секреции в проксимальных канальцах и канальцевой реабсорбции.
Клубочковая фильтрация. При фильтрации плазмы крови лекарственные вещества (за исключением высокомолекулярных соединений), под гидростатическим давлением поступают в просвет почечных канальцев через межклеточные промежутки эндотелия капилляров почечных клубочков. Если эти вещества не реабсорбируются в почечных канальцах, они выводятся с мочой. Вещества, связанные с плазменными белками, не фильтруются в почечных клубочках, что приводит к замедлению клубочковой фильтрации веществ, которые связываются с белками плазмы крови.
Активная секреция. Путем активной секреции в просвет канальцев выделяется большая часть веществ, экскретируемых почками. Вещества секретируются в проксимальных канальцах с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации (этот процесс требует затраты энергии), в результате ЛВ удаляется из плазмы крови практически полностью. Существуют отдельные транспортные системы для органических кислот (пенициллинов, салицилатов, сульфаниламидов, тиазидных диуретиков, фуросемида и др.), участвующие также в секреции глюкуронидов и сульфатов, и транспортные системы для органических оснований (морфина, хинина, допамина, серотонина и др.). В процессе секреции органические кислоты (и органические основания) могут конкурентно вытеснять друг друга из связи с транспортными белками, вследствие чего экскреция вытесняемого вещества снижается.
Пенициллин, который на 80% связывается с белками плазмы крови, очень медленно фильтруется в клубочках, но практически полностью выводится путем активной секреции в проксимальных канальцах.
Канальцевая реабсорбция (обратное всасывание). Через мембраны почечных канальцев ЛВ реабсорбируются путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Таким образом, реабсорбируются липофильные неполярные соединения, так как они легко проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев. Гидрофильные полярные вещества (в том числе ионизированные соединения) в почках практически не реабсорбируются и выводятся из организма.
Выведение почками слабых кислот и слабых оснований находится в прямой зависимости от степени их ионизации и, следовательно, от рН мочи (варьирует от 4,5 до 8,0). Кислая реакция мочи способствует экскреции слабых оснований (алкалоидов никотина, атропина, хинина) и затрудняет выведение слабых кислот (барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты). Чтобы ускорить выведение почками слабых оснований, следует изменить реакцию мочи в кислую сторону (снижение рН мочи). Обычно в таких случаях назначают аммония хлорид. И наоборот, при необходимости увеличения экскреции слабых кислот назначают натрия гидрокарбонат и другие соединения, сдвигающие реакцию мочи в щелочную сторону (повышение рН мочи). Внутривенное введение натрия гидрокарбоната, в частности, используют для ускорения выведения барбитуратов или ацетилсалициловой кислоты в случае их передозировки.
Реабсорбция некоторых эндогенных веществ (аминокислот, глюкозы, мочевой кислоты) осуществляется путем активного транспорта в дистальных канальцах.
Выведение через желудочно-кишечный тракт. Многие ЛВ (дигоксин, тетрациклины, пенициллины, рифампицин и др.) выделяются с желчью в просвет кишечника в неизмененном виде или в виде метаболитов и конъюгатов. Выделение веществ из гепатоцитов в желчь происходит с помощью активного транспорта при участии специальных транспортных систем для органических анионов и катионов (Р-гликопротеина и других транспортных белков). При этом часть ЛВ может неоднократно повторно всасываться и вновь выделяться с желчью в просвет кишечника. Этот циклический процесс называется энтерогепатической (кишечно-печеночной) циркуляцией. Некоторые ЛВ (морфин, этинилэстрадиол) выделяются с желчью в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой (глюкуронидов), гидролизующихся в кишечнике с образованием активных веществ, которые снова реабсорбируются и поступают в печень. Таким образом, энтерогепатическая циркуляция способствует пролонгированию действия ЛВ.
Некоторые ЛВ плохо всасываются в ЖКТ и полностью выводятся из организма через кишечник. Их, в основном, применяют для лечения или профилактики кишечных инфекций и дисбактериоза (например, неомицин, нистатин).
Другие пути выведения. Газообразные и летучие вещества выделяются легкими. Таким путем из организма выводятся средства для ингаляционного наркоза. Некоторые вещества могут выделяться потовыми, бронхиальными и слюнными железами (пенициллины, йодиды), железами желудка (хинин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин). При выделении слюнными железами и железами желудка и кишечника ЛВ могут всасываться вновь. Известно, что концентрация некоторых ЛВ в слюне коррелирует с их концентрацией в плазме крови, что может быть использовано для фармакокинетических исследований.
Многие вещества (ацетилсалициловая кислота, барбитураты, антитиреоидные средства, кофеин, этанол, никотин) выделяются молочными железами в период лактации, при этом интенсивность выделения зависит от липофильности веществ и степени их ионизации. Поскольку грудное молоко имеет более кислую реакцию (рН=6,5), чем плазма крови (рН=7,4), концентрация слабых оснований в нем достигает более высоких, а концентрация слабых кислот более низких значений, чем в плазме. В связи с этим такие вещества, как никотин, морфин, снотворные средства из группы бензодиазепинов и другие слабоосновные соединения, могут накапливаться в грудном молоке и во время кормления, выделяясь молочными железами, попасть в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям противопоказано назначение ЛВ, проникающих в грудное молоко, в особенности тех, которые могут оказывать неблагоприятное воздействие на ребенка.
Элиминация - это сумма всех процессов, связанных с метаболизмом и выведением лекарственного препарата, то есть прекращением его действия. Лекарственные вещества выводятся из организма или в неизмененном виде, или в большей частью в виде метаболитов. Выведение их осуществляется почками, желудочно-кишечным трактом, легкими. В элиминации вещества принимают участие фильтрация в клубочках, секреция в проксимальных канальцах. В клубочках осуществляется фильтрация всех несвязных с альбумином лекарств с молекулярной массой менее 5000, в результате чего вещества выходят в первичную мочу. Возможна активная секреция лекарственных веществ в проксимальных канальцах почек, что требует затрат энергии и осуществляется с помощью специальных транспортных ферментных систем. В частности, с помощью канальцевой секреции из организма выделяется пенициллин. Наконец, возможно обратное всасывание (реабсорбция) из ультрафильтрата некоторых веществ, что может привести к поступлению препарата из первичной мочи обратно в кровь. Конечная скорость элиминации почками определяется балансом между фильтрацией, секрецией и реабсорбцией. Количественно скорость экскреции лекарственного средства определяется так называемым почечным клиренсом. Почечный клиренс числено равен объему плазмы в мл, полностью очищенному от лекарственного средства в единицу времени. Снижение функции почек (почечная недостаточность) уменьшает элиминацию лекарств, приводит к их накоплению (кумуляции) и токсическим эффектам. Нарушение функции почек нарушает элиминацию и может привести к кумуляции и токсическим эффектам.
Печень участвует не только в биотрансформации, но и в выведении лекарственных средств. Некоторые вещества могут диффундировать из гепатоцитов в желчь, а оттуда в кишечник. Другие активно выводятся с помощью соответствующих транспортных систем. Для некоторых антибиотиков печеночный путь выведения является основным. Почечный тип экскреции используется для лечения инфекций мочевых путей некоторыми антибиотиками (аминогликозиды, фторхинолоны).
Митохондриальные субстраты обладают самостоятельным гепатопротекторным и нефропротекторным действием поэтому снижают ксенобиотическую нагрузку лекарств на эти органы при интенсивной фармакотерапии. Регулирующее действие янтарной кислоты на энергетический обмен гепатоцитов или клеточных элементов нефрона способствует оптимизации биотрансформации и элиминации многих лекарственных средств.
Ряд лекарственных препаратов выделяются через желудочно-кишечный тракт. С фекалиями выводятся вещества, не всосавшиеся в кишечнике, вещества, экстретируемые с желчью, и, наконец, то, что выделяется самой стенкой кишечника. Некоторые лекарства, выводимые с желчью, гидролизуются в ЖКТ а затем реабсорбируются, вновь поступая в кровь. Это так называемая энтеро-печеночная циркуляция (опиоиды). Она может иметь клиническое значение.
Летучие и ингаляционные вещества выделяются легкими. Это главным образом ингаляционные анестетики и, отчасти, этиловый спирт. Их выведение зависит от объема вентиляции.
Применение лекарственных средств у кормящей женщины ведет к диффузии этих веществ в молоко. Это не имеет фармакокинетического значения и не является существенным путем экскреции, но они попадают в организм ребенка с молоком матери и могут оказать действие. Чаще всего это может вызвать аллергические реакции, но возможны и фармакологические эффекты, и существует ряд лекарственных препаратов, применение которых невозможно у кормящей матери.
Интегральным фармакологическим показателем выведения и биотрансформации является период полужизни или полувыведения (Т1/2). Он означает время, в течение которого содержание лекарства в крови снижается на 50%. Значение этого параметра необходимо для дозирования вещества. Как правило, повторное введение становится необходимым, когда выводится 50% препарата.