Межклеточная кооперация.

В иммунной защите участвуют 3 вида клеток: фагоциты, Т- и В- лимфоциты. ИКК должны распознать и уничтожить чужеродные генетические вещества, восстановить гомеостаз организма. ИКК находятся в постоянной межклеточной кооперации. Для всех форм иммунного ответа требуется согласованное взаимодействие основных факторов иммунной системы: макрофагов, В – лимфоцитов, Т– лимфоцитов, NК – клеток, О- клеток (К- клеток), системы комплемента, интерферонов, главной системы гистосовместимости, а так же антител. Взаимодействие осуществляется с помощью медиаторов. ИКК несут на своих мембранах уникальные рецепторы, с помощью которых распознают и воспринимают сигналы от др. иммунных клеток и перестраивают свой метаболизм. Медиаторы, вырабатываемые клетками иммунной системы и участвующие в регуляции её активности, получили название цитокинов. Их подразделяют на монокины - продуцируют их моноциты и макрофаги, и лимфокины – продуцируют их активиров. лимфоциты. Это различные интерлейкины (1-20).

Связующим звеном между клетками иммунной системы являются рецепторы, цитокины, адгезины, хемокины и др. медиаторы.

Адгезивные молекулы, участвующие в иммунных процессах: селектины, интегрины, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов - СD2, IСАМ-1 (СD54), IСАМ-2 (СD 102), IСАМ -3 (СD50) и др.

В- и Т- клетки обладают самостоятельными антигенраспознающими рецепторами ВСR и ТСR, СD рецепторов более 130.

Маркеры субпопуляциий Т-клеток: СD4 – на макрофагах, СD8 – на NК – клетках способствуют взаимодействию Т-клеток молекулами МНС I и II класса.

Регуляцию иммунного ответа осуществляет группа медиаторов белковой природы цитокины, их более 30; делятся на несколько самостоятельных групп: гемопоэтины, интерлейкины ИЛ - 1 -16, интерфероны ИФН α, β, γ, фактор некроза опухолей ФНО.

Схема: Межклеточная кооперация в индукции гуморального иммунного ответа.

Антиген захватывается фагоцитом и перерабатывается; его фрагмент в составе антигена гистосовместимости 2кл. HLA-DR представляется Т-хелперу для определения «свой - чужой». При контакте с антигеном фагоцит активируется и начинает вырабатывать цитокины, в т.ч. ИЛ-1. Тх-хелпер прикрепляется к фагоциту, распознает чужеродное в-во в составе антигена гистосовместимости и выделяет в окружающую среду ИЛ-2. В-лимфоцит специфичный к данному антигену, связывается с ним при помощи рецептора. Интерлейкины (ИЛ-1 – от фагоцита и ИЛ-2 от Тх) включают в В-лимфоцитах процессы пролиферации и дифференцировки, клетка размножается, дифференцируется, и образуются активные лимфоциты, синтезирующие специфичные к данному антигену антитела.

Итак, для активации В-клеточного иммунного ответа необходим тройной сигнал: от антигенспецифичного рецептора, антигенпрезентующей клетки и Т-хелпера.

Активация Т-киллеров (Т-клет. иммунный ответ) происходит по той же схеме. Отличие в том, что Т-киллеры распознают чужеродные антигены (вирусные или опухолевые), участвуют также Т-х и цитокины ИЛ-2 и ИФγ.

Апоптоз у бактерий - пример запрограммированной гибели клеток на уровне популяции (колония, стационарная культура, популяция в природных условиях). Суть его в том, что при исчерпании питат. субстрата голодающая популяция разделяется на две субпопуляции, одна из которых гибнет и подвергается автолизу, а клетки другой субпопуляции, используя продукты автолиза, продолжают размножаться.

Выдвинута гипотеза о значении апоптоза в развитии первичных иммунодефицитов, согласно которой контролируемый апоптоз – главный механизм поддержания баланса в иммунной системе. В его регуляции участвуют интерлейкины 1-6, интерфероны, ФНО. Нарушение апоптоза может привести к нарушению баланса как в сторону подавления (аутоиммунная патология, иммуноонкология), так и усиления (иммунодефициты) запрограммированной гибели клеток.

Например. Одной из причин иммунодефицита при ВИЧ – инфекции является массовая гибель зараженных вирусом Т –хелперов вследствие апоптоза. У больных СПИДом репликация вируса, апоптоз и снижение числа Т – хелперов связаны между собой.

Одним из механизмов иммуносупрессии является уничтожение клонов ИКК путем апоптоза. Апоптозу подвергаются лимфоциты, завершившие свою биологическую программу; активированные лимфоциты, не получившие антигенного стимула; «изношенные» лимфоциты; аутореактивные клетки. Инициируют апоптоз глюкокортикоидные гормоны, Fas – лиганд, ФНО и др. цитокины(при трансплантации органов). (Лиганд – связывающая молекула с рецепторами и др. молекулами).

Антигены.

Антиген– это органический полимер, генетически чужеродный для организма, вызывающий иммунные реакции, направленные на его устранение.

Антигенами являются компоненты и продукты жизнедеятельности бактерий, грибов, простейших, вирусов, растений и животных.

Антигенами могут быть мутировавшие клетки собственного организма или искусственно полученные.

а) Свойства антигенов.

Антигены должны обладать антигенностью, специфичностью и иммуногенностью. Антигенность – потенц. способность антигена к специфическому взаимодействию с факторами иммунной системы (антитела, клон лимфоцитов). Но взаимодействие происходит не со всей молекулой, а только с ее небольшим участком – антигенной детерминантной («эпитоп»), состоящей из 6 – 12 аминокислотных (для белков) или липосахаридных (для ЛПС) остатков.

Детерминанты различают линейные или секвенциальные (первичная последовательность аминокислот в пептидной цепи) и поверхностные или конформационные, расположенные на поверхности молекулы антигена; концевые расположены на концах молекулы антигена, в центре – центральные, есть глубинные или скрытые эпитопы. Денатурация приводит к полной или частичной потере антигенных детерминант или появлению новых, но теряется специфичность антигена.

В структуре антигена много антигенных детерминант, которые распознаются разными по специфичности антителами и клонами лимфоцитов. Антигенность в-ва зависит от числа детерминант.

Антигены должны быть чужеродными для организма.

Чем дальше в филогенезе организмы отстоят друг от друга, тем большей иммуногенностью обладают их антигены по отношению друг к другу. Это свойство используют в палеонтологии, судебно-медицинской экспертизе, криминалистике.

б) Классификация антигенов.

По иммуногенности: полноценные и неполноценные. Полноценные антигены обладают выраженной антигенностью и иммуногенностью, их введение в организм отвечает выработкой факторов иммунитета, имеют большую м. массу (> 10000), большой размер молекулы или частицы в виде глобулы, хорошо взаимодействуют с факторами иммунитета.

Гаптены или неполноценные антигены при введении в организм не могут индуцировать иммунный ответ, но свойство антигенности они не утратили, хотя являются низкомолекулярными соединениями (< 10000). Но если искусственно укрупнить молекулу гаптена, соединив с достаточно большой белковой молекулой («шлеппер»), можно получить полноценный гаптен. При введении в организм вызывает выработку антител или клона лимфоцитов, специфичных к гаптеновой части. Находят применение в медицине.

По степени чужеродности: ксено-, алло- и изоантигены.

Ксеногенные антигены (гетерологичные) – общие для организмов, относящихся к разным родам и видам. Применяются в судебно-медицинской экспертизе, палеонтологии и в др. областях естествознания.

Аллогенные антигены (групповые) – антигены, общие для генетически неродственных организмов, но относящихся к одному виду.

Антигены групп крови (системы АВО и др.).

Аллогенные ткани при трансплантации иммунологически несовместимы – отторгаются. Микробы на основании групповых антигенов разделяются на серогруппы. Это имеет большое значение для микробиологической диагностики.

У разных микробов и макроорганизма могут быть общие антигены для защиты от факторов иммунитета, так называемая антигенная мимикрия.

Специфичность антигена – это способность избирательно реагировать со строго определенными антителами или клонами лимфоцитов.

Иммуногенность – свойство вызывать в организме иммунный ответ.

По степени иммуногенности у антигенов выделяют 3 группы факторов.

1 гр. факторов – свойства антигена, природа, химический состав, молекулярная масса, структура, растворимость.

Наиболее выраженными антигенными свойствами обладают белки, ЛПС, гликопротеины, липопротеины, в-ва с относительно высокой молекулярной массой, а также структура антигена – большей иммуногенностью обладают агрегаты молекул и корпускулярные антигены – целые клетки (бактерии, эритроциты и др.) – они лучше фагоцитируются. При одинаковой молекулярной массе альбумин является более сильным антигеном, чем гемоглобин. Растворимость антигена – важное условие иммуногенности.

2 гр. факторов иммуногенности антигена – это способы введения в организм и выведения антигена. Это учитывают при вакцинации или иммунизации. Количество антигена важно. Передозировка вызывает иммунологическую толерантность.

3 гр. факторов – иммуногенность антигена зависит от состояния макроорганизма. Есть иммунологически реактивные и иммунологически инертные организмы; возрастные особенности, функциональное состояние. Иммуногенность антигена повышают адъювантами, используют при вакцинации.

Изогенные антигены (индивидуальные) – антигены, общие для идентичных организмов, например, для однояйцовых близнецов. Изотрансплантанты не отторгаются при пересадках, т.к. обладают практически полной иммунологической совместимостью. Примером изоантигенов являются антигены гистосовместимости у человека, а у бактерий – типовые антигены.

Внутри изоантигенов различают органоспецифические и тканеспецифические антигены и нигде в организме больше не встречаются.

Аутоантигены (аутогенные антигены) – антигены собственного организма, возникают в результате действия микроорганизмов, физико-химических факторов, излучения.

Забарьерные антигены – недоступные для контакта с факторами иммунитета (среди аутоантигенов).

Т- зависимые антигены – вовлекают в иммун. ответ Т- лимфоциты (Т-хелперы); Т-независимые антигены – не требуется вовлечения Т- хелперов, они стимулируют В-лимфоциты на синтез антител.

в) Антигены человека.

Наиболее важны специфические (изогенные) и группоспецифические (аллогенные) антигены. Сейчас известно >250 различных эритроцитарных антигенов.

Особо важное клиническое значение имеют антигены системы АВО и Rh (резус - фактор): при гемотрансфузионной терапии, трансплантации органов и тканей, для предупреждения осложнений беременности и т.д.

Антигены системы АВО располагаются на наружной мембране всех клеток крови и тканей человека, особенно их много на эритроцитах. У 80% людей эти антигены содержатся в плазме крови, лимфе, секретах слизистых оболочек и др. биологических жидкостях. Синтезируются в основном предшественниками эритроцитов и др. клетками.

Антигены системы АВО наследуются аллельно и определяют группы крови человека. Переливание несовместимой по группе крови приводит к гемолитическому шоку. Антигены системы Rh-резус фактор синтезируются предшественниками эритроцитов и обнаруживаются в основном на эритроцитах, т.к. в биологических жидкостях нерастворимы.

В зависимости от наличия или отсутствия резус-антигена различают резус-положительных и резус-отрицательных индивидуумов.

Совпадение по резус-антигену важно при переливании крови и течении беременности. При несовпадении по резус-фактору матери и плода может развиться резус-конфликт, проявляющийся в выработке антирезусных антител и заканчивающийся невынашиванием плода или желтухой новорожденного.

Антигены гистосовместимости HLA подразделяют на 2 класса:

HLA 1 класса – находятся на мембранах всех клеток организма, за исключением эритроцитов, насчитывается >100 вариантов этих антигенов. Каждый человек уникален по набору генов гистосовместимости, за исключением однояйцовых близнецов, которые абсолютно похожи по набору генов.

HLA 1 класса обусловливают биологическую индивидуальность, «биологический паспорт» и являются маркерами «своего» для Т- хелперов и Т - киллеров. Клетки, отличающиеся по HLA 1 класса, имеют эндогенное происхождение, - синтезируются внутри клеток, уничтожаются как чужеродные.

HLA 2 класса – антигены обнаруживаются на клеточных мембранах антиген представляющих клеток – макрофагов, В-лимфоцитов, дендритных клеток и др. Участвуют в представлении чужеродного антигена иммунокомпетентным клеткам для их специфического распознавания, имеют экзогенное происхождение, образуются на мембранах антигенпредставляющих клеток.

г) Опухолевые антигены или раково-эмбриональные – имеют большое значение для ранней диагностики некоторых новообразований.

д) Антигены микробов.

Антигены микробов используют для получения вакцин, диагностических сывороток, профилактики и лечения инфекционных заболеваний различают: жгутиковые, соматические, капсульные и др.

Жгутиковые Н-антигены – в жгутиках, состоят из белка флагеллина.

Соматический О-антиген – связан с клеточной стенкой бактерий, это липополисахариды ЛПС.

Капсульные К-антигены, у бактерий, имеющих капсулу, состоят из полисахаридов. Вариант капсульного антигена Vi-антиген (на поверхности некоторых энтеробактерий с высокой вирулентностью).

Свойствами антигенов обладают бактериальные белковые токсины и др. в-ва. При взаимодействии со специфическими антителами токсины теряют свою активность. Столбнячный, ботулинический и дифтерийный токсины относятся к полноценным антигенам, поэтому их используют для получения анатоксинов для вакцинации людей.

Протективные антигены – с сильно выраженной иммуногенностью наблюдаются у некоторых бактерий, могут обеспечить иммунитет макроорганизма ко всему инфекционному агенту. Впервые протектиновый антиген был обнаружен в гнойном материале больного сибирской язвой. Суперантигены обнаружены у некоторых бактерий. Например, стафилококковые экзотоксины, энтеротоксины, белок А, активизируют Т – лимфоциты (Т-хелперы), начинают быстро размножаться и секретировать избыточное количество ИЛ-2, которые вызывает отравление. Избыточное количество Т- хелперов может привести к аутоиммунным заболеваниям и подавлению самой иммунной системы.

Антигены вирусов: ядерные, капсидные (или оболочечные) и суперкапсидные. На поверхности некоторых вирусных частиц встречаются особые V-антигены – гемагглютинин и фермент нейраминидаза.

S-антигены, растворимые, связаны с рибо- и дезоксинуклеопротеидами. Антигены вирусов очень изменчивы, объясняется это мутациями в генетическом аппарате вирусной частицы. Примеры таких вирусов – вирус гриппа, ВИЧ.

СD – антигены - на мембране клеток обнаруживаются антигены - маркерные молекулы - кластеры дифференцировки клетки, СD – антигены представляют собой гликопротеиды. СD – маркеров существует около 200 вариантов. Имеют диагностическое значение.

7. Взаимодействие иммунной, эндокринной и нервной систем.

Иммунная система – уникальная саморегулирующая организация, состоящая из различных популяций и субпопуляций лимфоидных клеток, постоянно взаимодействующих между собой. Их жизнедеятельность, активация, пролиферация и дифференцировка зависят от др. систем организма и в первую очередь, от эндокринной и нервной. Иммунная, эндокринная и нервная системы постоянно взаимодействуют и взаимно контролируют свои функции. Тимус, являясь одним из центр. органов иммунитета, наряду с этим, обеспечивает их нормальную деятельность и создаются условия для функционирования иммунной системы. Пептидные гормоны тимуса участвуют в двусторонних связях между клетками иммунной и нейроэндокринной систем. Медиаторы, синтезируемые ИКК, - лимфокины, интерфероны, интерлейкины – обладают свойствами гормонов. В общих механизмах иммунного ответа и болевой чувствительности участвуют различные интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-8), интерфероны, ФНО и др. цитокины через систему простагландинов. В свою очередь, пептидные гормоны нейроэндокринных структур оказывают воздействие на иммунную систему, синтез и функцию тимусных гормонов. Регуляторы функции ЦНС - опиоидные пептиды. Они, как и лимфокины, обладают полифункциональными свойствами: стимулируют В –лимфоциты выработкой антител, активируют NК – клетки, хемотаксис, фагоцитоз, синтез серотонина и др. Кроме того, ИКК являются источником многих медиаторов, типичных для нервной ткани. Взаимосвязь иммунной и нейроэндокринной систем проявляется в том, что клетки этих систем продуцируют одни и те же медиаторы: ИЛ, простогландины, гормоны, нейропептиды и др. Система гормонов контролирует продукцию антител и выход зрелых В – лимфоцитов из костного мозга. Иммунная, эндокринная и нервная системы функционируют взаимосвязано, обеспечивая генетический гомеостаз и норм. жизнедеятельность организма. Нарушения иммунной системы – иммунодефициты влекут за собой изменения функций эндокринной, нервной и др. систем, что необходимо учитывать при лечении заболеваний иммунной системы.