Патогенез скв.
Патогенез СКВ определяется двумя тесно связанными процессами – аутоиммунным и имунокомплексным. Фундаментальным иммунным нарушением при СКВ является врожденные или возникшие в результате например вирусной инфекции дефекты апоптоза. На поверхности апоптозных клеток-лимофцитов накапливаются аутоантигены и притягивают к себе рецепторы В-лимфоцитов, которые в свою очередь начинают избыточно продуцировать антитела к этим самим аутоантигенам.
На ранней стадии заболевания преобладает активация В-лимфоцитов из-за дефицита Т-супрессоров, в дальнейшем – антиген-специфическая активация Т-лимфоцитов. Образуются антинуклеарные антитела к ядрам, цитоплазме, нативной ДНК собственных клеток. Формируется ЦИК, которые откладываются в тканях и органах и вызывают их повреждение. Наиболее изучено патогенетическое значение антител к нативной ДНК, а также ЦИК, состоящих из нативной ДНК, антител к ней и комплемента, ЦИК откладываются на базальной мембране капилляров клубочков почек, кожи, серозных оболочек, в сосудистой стенке и оказывают повреждающее действие, сопровождающееся воспалительной реакцией – активизируется комплемент, миграция нейтрофилов, высвобождаются кинины, простагланидны.
В процессе воспаления и деструкции соединительной ткани высвобождаются новые антитела, в ответ на которые формируются новые ЦИК и т.д.
По существу СКВ является классическим примером иммунокомплексной болезни. Интересно, что при СКВ развитие например, волчаночного нефрита связано не только с отложением ЦИК на базальной мембране клубочков почек, но и непосредственным образованием ЦИК в результате взаимодействия собственных ядерных антигенов (ДНК, рибосомы) с компонентами клубочков почек и АНА.
Клиническая классификация
РАБОЧАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ СКВ
Основной диагноз
•Лекарственная системная красная волчанка (M32.0);
•Системная красная волчанка с поражением органов или систем (M32.1);
•Другие формы системной красной волчанки (M32.8);
•Системная красная волчанка неуточненная (M32.9).
Характер течения
•Острое течение
•Подострое течение
•Первично-хроническоетечение
Степень активности
•очень высокая активность– IV(20 баллов и выше)
•высокая активность – III (11-19 баллов)
•умеренная активность– II (6-10 баллов)
•минимальная активность – I (1-5 баллов)
•отсутствие активности – 0 баллов
Клинические проявления
•Эритема
•Дискоидные очаги
•Фотосенсибилизация
•Поражение слизистых оболочек
•Неэрозивный артрит
•Серозит
•Поражение почек
•Поражение нервной системы
•Гематологические нарушения
•Иммунологические нарушения
•Положительные антинуклеарные антитела
Клиника:
12.1
Жалобы и анамнез
Жалобы: Жалобы могут быть самые разнообразные
усталость, слабость, быстрая утомляемость, похудание, повышение температуры без видимой причины, боли или отечность крупных и мелких суставов, боли в мышцах, покраснения кожи щек и носа — симптом «бабочки», покраснение зоны декольте, усиливающееся от волнения, пребывания на солнце, воздействие мороза и ветра; высыпания на коже, повышенное очаговое или диффузное выпадение волос, язвы на слизистых губ, полости рта, носоглотки, одышка, кашель, боли в грудной клетке, в области сердца, головная боль, судороги(при исключении метаболических, инфекционных и лекарственных причин),нарушение способности выполнять нормальные действия в нормальном режиме из-за изменения восприятия действительности,отечность лица, слабость, синяки на коже и другие разнообразные жалобы
1. кожно-слизистый: сыпь в виде фиксированной эритемы на скуловых выступах, имеющая тенденцию к распространению к носогубной зоне; дискоидная сыпь в виде эритематозных приподнимающихся бляшек с прилипающими кожными чешуйками и фолликулярными пробками, на старых очагах могут быть гиперпигментации сатрофическими изменениями кожи; высыпания в виде красных колец с более бледной кожей внутри кольца; изъязвление губ, полости рта или носоглотки, обычно безболезненное; поражение сосудов кожи: васкулиты (капилляриты) — точечные эритемы на концевых фалангах пальцев рук, ладонях; высыпания геморрагического характера (геморрагические петехии)
2. Аллопеция.
3.Васкулит в виде крапивницы.
4. Язвы слизистой рта и/или носоглотки. Язвы слизистой рта чаще безболезненные.
5. Артриты. Неэрозивные артриты, включающие не менее двух периферических суставов, характеризуемые болезненностью при надавливании или припуханием мягких периартикулярных тканей, или выпотом. Артриты без деформации, анкилозов, симметричность. Синдром Жакку- артропатия со стойкими деформациями суставов, за счет поражения сухожилий и связок но без эрозивного артрита.
6. Серозиты. Одно из следующих:
а) плеврит — наличие достоверной плевральной боли и/или шума трения плевры
б) перикардит — боль, шум трения перикарда,
7. Поражение почек. Одно из следующих:
а) персистирующая протеинурия, превышающая 0,5 г/сутки;
б) клеточные цилиндры — эритроцитарные и/или гемоглобиновые, и/или зернистые, и/или тубулярные, и/или смешанные.
8. Неврологические нарушения. Одно из следующих:
а) судорожные;
б) психозы — при отсутствии приема лекарственных препаратов, способных вызывать психозы, или таких метаболических расстройств, как уремия, кетоацидоз или электролитные нарушения.
9. Гематологические нарушения. Одно из следующих (при отсутствии приема лекарственных препаратов, способных вызывать эти нарушения):
а) гемолитическая анемия с ретикулоцитозом;
б) лейкопения — уровень лейкоцитов менее 4 ґ 109/л, выявляемый не менее двух раз;
в) лимфопения — уровень лимфоцитов менее 1,5 ґ 109/л, выявляемый не менее двух раз;
г) тромбоцитопения — уровень тромбоцитов менее 100 ґ 109/л;
10. Иммунологические нарушения. Од- но из следующих:
а) Ат к ДНК — Ат к нативной (двуспиральной) ДНК в патологическом титре;
б) анти-Sm-Ат — наличие Ат к Sm-ядерному антигену;
Миазит(миалгия, мышечная слабость), Пневмонит(одышка, скудное отделяемое, объективно не отличается от пневмонии), могут развится гепатит, церроз, и панкреатит.
Типичные синдромы при СКВ
Синдром Рейно: обусловлен иммунокомплексным васкулитом. Для него характерно бледность и холодность кожных покровов рук(кр. Большого пальца) реже стоп, нос уши после воздействия на организм холода или эмоционального стресса. Через короткий промежуток бледность сменяется цианозом, отеком (из-за развившегося некроза соссудов)
Синдром Шегрена: это развитие кератоконъюктевита, панкреатита, секреторной недостаточностью слюнных желез вследствии аутоиммунного поражения.
Синдром Вальгофа(петехиальные кровоизлияния) вследствии аутоиммунного угнетения тромбоцитообразования, с большим потреблением тромбоцитов в процессе аутоиммунных реакций.
Антифосфолипидный синдром(проявляется тромбозом глубоких вен нижних конечностей. На коже ног сетчатый древовидный рисунок. Развивается в связи формированием антител к фосфолипидам и кардиолипину.
Острое течение: быстрое развитие от 3 до 6 месяцев полиорганного поражения с вовлечением жизненно важных органов и систем (почек и ЦНС) и высокой иммунологической активностью
•Подострое течение: волнообразное, с периодическими обострениями и развитием полиорганной симптоматики в течение 2-3 лет. В дебюте возникают конституциональные симптомы, неспецифическое поражение кожи и суставов.
•Первично-хроническое течение: длительно превалирует одно или несколько проявлений (дискоидное поражение кожи, артрит, гематологические нарушения, феномен Рейно, эпилептиформные припадки, синдром Шегрена.
Развернутая фаза: множественные симптомы поражения органов. Для развернутой фазы характерна триада: дерматит, артрит, полисерозит.
Диагностика:
Неспецифические
ОАК:
увеличение СОЭ, лейкопения (обычно лимфопения), тромбоцитопения, возможно развитие аутоиммунной гемолитической анемии, гипохромной анеми и, связанной с хроническим воспалением, скрытым желудочным кровотечением или приемом некоторых ЛС
ОАМ:
протеинурия, гематурия, лейкоцитурия, цилиндрурия.
БАК:
при преобладающем поражении внутренних органов в различные периоды болезни: печень, поджелудочная железа, почки:
гипергликемия –при стероидном диабете;
повышение уровня трансаминаз и билирубина, щелочной фосфатазы – при поражении печени;
повышение креатинина, гипокалиемия, гипернатриемия – при поражении почек
гиперхолестеринемия, дислипидемия – при сопутствующем атеросклерозе
повышение уровня амилазы – при поражении поджелудочной железы
гипокальциемия – вследствие приема ГКС
снижение уровня железа – при гипохромной анемии
Коагулограмма
гиперкоагуляция при АФС
Специфические
Иммунологические исследования:
ANA – для проведения скрининг-тест, определяется титр и тип свечения для диагностки СКВ.
Существуют 2 метода выявления АNА:
-выявление АNА на клеточной линии НЕр-2 с помощью нРИФ - «золотой стандарт» выявления АНА
-твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA)– возможныложно
-отрицательные результаты, связанные с ограниченным набором антигенов, что задерживает своевременный диагноз и начало терапии.
При скрининге тест на АNА считается положительным при обнаружении АТ начиная с разведения 1:40. Чем больше АТ, тем выше титр. Диагностически значимым для определенного СКВ считается титр АNА≥1:160 при использовании метода непрямой иммунофлюоресценции.
Анти-дсДНК – относительно специфичный тест для СКВ.
Имеет существенное значение для оценки активности болезни, прогнозирования
развития обострений и эффективности проводимой терапии.
Анти-дсДНК тест может быть отрицательным в раннем начале заболевания, после лечения, в период клинической ремиссии. Отрицательный результат в любом периоде болезни не исключает СКВ.
АТ к гистонам Н2А—Н2В– положительные почти у всех больных с медикаментозным волчаночноподобным синдромом (индуцированным новокаинамидом), у больных, получающих новокаинамид, но не имеющих симптомов волчанки, а также у 20% больных СКВ.
Антитела к Sm-антигену– положительны только при СКВ. С помощью иммунофлюоресцентного метода они выявляются в 30% случаев, и в 20% — по данным метода гемагглютинации. Антитела к Sm-антигену не выявляются при других ревматических заболеваниях, поэтому они рассматриваются как антитела-маркеры СКВ и их выявление входит в число диагностических критериев этого заболевания. При наличии Sm-антител наблюдается более агрессивное течение заболевания, поражение
Инструментальные исследования
Рентгенография органов грудной клетки– признаки инфильтратов, плеврита (экссудативного и сухого), чаще двухстороннего, реже признаки пневмонита. Редко признаки легочной гипертензии, обычно как следствие рецидивирующих эмболий легочных сосудов при АФС.
Компьютерная томография с высоким разрешением– признаки плеврита с выпотом или без такового, интерстициальнойпневмонии, диафрагмальной миопатии (миозит), базальных дисковидных (субсегментарных) ателектазов.
Эзофагогастродуоденоскопия – поражение пищевода проявляется его дилатацией, эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки
Эхокардиография сердца– при знаки перикардита и миокардита, а также признаки атеросклеротического поражения сердца
Биопсия почки- по результатам биопсии почки можно установить остроту и активность почечного повреждения, вовлеченность сосудов и тубулярного аппарата почки.
Лечение
Немедикаментозное лечение:
исключение психоэмоциональной нагрузки, навыки борьбы со стрессом
уменьшение пребывания на солнце, защитные средства от ультрафиолетовых лучей
активный скрининг и лечение сопутствующих, в том числе инфекционных заболеваний
впериод обострения заболевания и приеме цитотоксических препаратов - эффективная контрацепция. Не следует принимать пероральные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов, поскольку они могут вызывать обострение СКВ
для профилактики остеопороза – прекращениекурения, употребление пищи с высоким содержанием кальция и витамина D; физические упражнения
для профилактики атеросклероза, диабета: диет с низким содержанием жиров и холестерина, прекращение курения, контроль массы тела), физические упражнения
предусмотреть риск тромбоза и необходимость антикоагулянтной терапии.
Медикаментозное лечение:
Противомалярийные препараты
гидроксихлорохин – 200 мг внутрь2 раза в сутки, в течение 3 месяцев и далее 200 мг ежедневно. Поддерживающая доза не должна превышать 6 мг/кг/сут. Прекратить прием препарата при обнаружении центральной скотомы на любой стадии заболевании ЦНС.
НПВП для купирования минимальных симптомов. У пациентов с АФС необходима осторожность при использовании ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулид, целекокси) ведут к образованию тромбов.
ГКС зависит от активности процесса
Низкая пероральная доза0,1-0,2 мг/кг применяется при умеренно выраженной СКВ с кожными, костно-мышечными проявлениями, не отвечающимина другие препараты
Средняя доза 0,5 мг/кг, рекомендуется при среднетяжелой СКВприплевро-перикардите, гематологических проявлениях.
Высокая пероральная доза 1,0-1,5 мг/кг или пульс-терапия в виде внутривеннойкапельной инфузии Метилпреднизалона (15 мг/кгили максимум 1 г) в течение не менее 30 минут 3 дня подряд(пульс-терапия) применяется при тяжел ой СКВ с вовлечением органов, включая поражение почек, нейропсихическиепроявления и системный васкулит.
адекватный прием кальция (1500 мг в сутки) и витамина Д (800 МЕ в день)
.
Бисфосфонаты алендроновая кислота, ризедроновая кислота и золедроновая кислота рекомендуются для лечения и профилактики остеопароз на ГКС терапии без почечной недостаточности
Цитостатики
Метотрексат при вовлечении в процесс кожи и суставов, позволяет снизить дозу ГКС и умеренно снизить активность процесса. Дозировка: 15 мг/неделю, 6 месяцев.
Азатиоприн эффективен при СКВ с проявлениями артрит а, серозита, кожно-слизистых проявлений: 2 мг/кг/сутки, перорально с/без низкодозового ГКС.
Циклофосфамид - комбинированная терапиявысок ойдозойперорального преднизолона и пульс-терапией ЦФ рекомендуется при тяжелой формеСКВ с поражением органов
низкие дозы: 500 мг внутривенно, каждые 2 недели, всего 6 инфузий с последующей поддерживающей терапией азатиоприном
высокие дозы: 0,5 – 1 г/м 2, в/в ежемесячно, всего 6 инфузий, в комбинации с ГК
Генно-инженерная биологическая терапия
Белимумаб – это единственный биологический препарат, одобренный для применения при СКВ. Стандартная схема лечения - по10 мг/кг в 0-й, 14-йи 28-йдни в первый месяц и в дальнейшем 1 раз в 4 недели(наличие аутоантител(титр анти-дс ДНК ≥30 МЕ/мл))
Симптоматическая терапия:
Антиагреганты
Гипотензивные
Антибиотики
Противогрибковые
Гепатопротекторы
Гастропротекторы
Препараты железа
Фолиевая кислота
Статины
Диуретики
Принципы терапии АФС
•при отсутствии клинических признаков АФС, но с высоким уровнем аФЛ: -без факторов риска: низкие дозы АСКв сочетании или без гидроксихлорохина; -с факторами риска: варфарин (MHO<2) и гидроксихлорохин
•при наличии предшествовавшего венозн ого тромбоза: варфарин (MHO 2,0-3,0) в сочетании или без гидроксихлорохина;
•при наличии предшествовавшегоартериальноготромбоза: варфарин (MHO>3) и гидроксихлорохин в сочетании или без Ацетилсалициловая кислотав низких дозах (в зависимости от риска рецидивирования тромбозов или кровотечений);
•при рецидивирующих тромбозах: варфарин (MHO>3), гидроксихлорохини низкие дозы АСК;
•при остром тромбозе: прямые антикоагулянты (гепарин натрия)
•при «катастрофическом» АФС: плазмаферез в сочетании с максимально интенсивной антикоагулянтной терапией,
с Свежезамороженая плазмаи (при отсутствии противопоказаний) проведением пульс -терапия с ГКСи циклофосфамид введение иммуноглобулина
Особенности стандартной базисной терапии у беременных женщин с СКВ
ГКС в средней дозе 8-10мг/сут относительно безопасны. Высокие дозы ГКС ведут к повышению риск а развития преэклампсии, гипертензии, гестационного диабета, инфекциии преждевременного вскрытия плодного пузыря.
НПВП неселективные ингибиторы ЦОГ не тератогенны и могут приниматься в I и II триместрах беременности. Селективные ЦОГ-2 отменяются при беременности. После 20-йнедели гестации все НПВП (исключая АСК в дозе < 100 мг/сут) могут вызывать сужение артериального протока и ухудшать функцию почек у плода.
Гидроксихлорохин – препарат выбора у фертильных женщин при необходимости терапии (не сопровождается неблагоприятным воздействием на мать и плод). Препарат совместим с кормлением грудью.
Цитостатики должны отменяться за 6 месяцев до планируемой беременности. Грудное вскармливание при терапии цитостатиками не рекомендуется
Внутривенный иммуноглобулин может применяться при беременности и грудном вскармливании