Виды изменчивости
1. Фенотипическая (ненаследуемая, модификационная)
2. Генотипическая (наследуемая)
· Соматическая
} мутационная, комбинативная
· Генеративная
Фенотипичекая изменчивость
· Наследственный материал не меняется
· Меняются признаки индивида
· Изменения не передаются по наследству
Модификационная изменчивость – фенотипические изменения, не выходящие за пределы диапазона нормы реакции. Данная изменчивость имеет адаптивное значение.
Фенокопии – одно из проявлений модификационной изменчивости. Обозначает признаки, болезни, фенотипы или врожденные пороки развития (ВПР), формирующиеся под воздействием определенных условий среды и клинически похожие на состояния, возникающие под влиянием мутаций.
Генотипическая изменчивость – связана с изменениями в геноме.
· Генеративная - изменения в наследственном аппарате гамет
· Соматическая – изменения в наследственном аппарате соматических клеток
· Мутационная - определяется мутациями
· Комбинативная – возникает в результате случайной перекомбинации аллелей в генотипах потомков в сравнении с родительскими генотипами
Мутация – изменения на уровне генетического материала
Классификация мутагенов
I По происхождению:
· Экзо- и эндогенные
II По природе:
· Физические
· Химические
· Биологические
Классификация мутаций
1. По причине:
· спонтанные
· индуцированные
По виду мутировавших клеток
· Гаметические
· Соматические
· Мозаичные
3. По значению:
· Благоприятные
· Нейтральные
· Патогенные
4. По уровню:
· Генные
· Геномные
· Хромосомные
Генные мутации (точковые) – любые изменения молекулярной структуры ДНК
Приводят к развитию генных болезней фенотипически проявляются признаками нарушений метаболизма (фенилкетонурия, гемоглобиноз S)
Типы генных мутаций:
По характеру изменений
· делеция
· дупликация
· инверсии
· инсерции
· трансверсии
· транзиции
По последствиям
· нейтральные
· регуляторные
· динамические
· миссенс-мутации
· нонсенс-мутации
Геномные мутации – характеризуются изменением числа хромосом
Виды геномных мутаций
Полиплоидия – увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n).
· причины – двойное оплодотворение, отсутствие 1-го мейотического деления
Анеуплоидия – изменение числа хромосом в диплоидном наборе, некратное гаплоидному (2n+1, 2n-1)
· причина – нерасхождение хромосом, «анафазное отставание»
↓
моносомия – наличие одной из двух гомологичных хромосом (синдром Шерешевского-Тернера)
трисомия – наличие трех гомологичных хромосом в кариотипе (21n - синдром Дауна, 13n - синдром Патау, 18n - синдром Эдвардса)
Классификация наследственных болезней
По виду мутантных клеток:
1. Гаметические (ФКУ, гемофилия) – передаются по наследству
2. Соматические (опухоли, АИ) – не передаются по наследству
3. Комбинированные (семейная ретинобластома)
По степени летальности:
1. Летальные (моносомии аутосом) – гибель до рождения
2. Сублетальные (швейцарский тип ИД, синдром Луи-Бар) – гибель до полового созревания
3. Гипогенитальные (синдромы Шерешевского-Тернера, Кляйнфельтера)
По вкладу наследственных факторов и среды:
1. Собственно наследственные болезни – вследствие мутаций
2. Экогенетические заболевания – наличие мутации и специфического фактора среды
3. Болезни генетической предрасположенности – выраженный вклад генетических факторов
4. Болезни, вызываемые факторами внешней среды – вклад генетических факторов может быть малым, сомнительным, неизвестным
Болезни с наследственным предрасположением
(многофакторные)
1. Моногенные – детерминируются одним мутантным геном и возникают при действии конкретного (часто специфического) и обязательного фактора внешней среды (загрязнение среды физическими и химическими факторами, пищевые вещества, добавки, ЛС).
Примеры моногенных болезней: непереносимость лактозы, недостаточность α1 – антитрипсина.
2. Полигенные – детерминируются многими генами (результатом взаимодействия нормальных или измененных – мутировавших генов, каждый из которых по отдельности не приводит к развитию заболевания).
Индивид заболевает полигенным заболеванием при достижении «порога возникновения болезни».
Характеристика многофакторных болезней
1. Наследование не соответствует менделевским закономерностям
2. Возникают в результате взаимодействия предрасположенного организма с комплексом неблагоприятных факторов внешней среды
3. Патогенез зависит от удельного вклада генетических и средовых факторов
4. Характерно наличие большого числа клинических вариантов
5. Более высокая конкордантность у монозиготных близнецов, чем у дизиготных.
Качественная оценка вклада наследственного и средового факторов при возникновении болезней с наследственным предрасположением рассчитывается по специальным формулам.
Формула Хольцингера:
Кмз- Кдз
H= ––––––– х 100%
100- Кдз
Н – коэффициент наследственности;
Кмз - % конкордантных по данному признаку (болезни) в данной выборке монозиготных близнецов;
Кдз - % конкордантности по данному признаку (болезни) в данной выборке дизигот по отношению ко всей популяции близнецов;
100 – Кдз.
С учетом коэффициента Хольцингера можно рассчитать роль факторов окружающей среды в возникновении данной патологии – коэффициент Е (от англ. Environment – окружающая среда)
Е = 100- Н
Классификация причин пороков развития человека (Лазюк Г.И.):
I. Эндогенные причины (внутренние факторы):
1) изменения наследственных структур (мутации):
· геномные (полиплоидии, трисомии, моносомии, частичные или полные);
· хромосомные (дупликации, транслокации, инверсии, делеции, кольцевидные хромосомы);
· генные
2) «перезревание» половых клеток;
3) эндокринные заболевания;
4) возраст родителей (слишком юный или старый).
II. Экзогенные причины (факторы внешней среды):
1) физические факторы: радиационные, механические;
2) химические факторы: лекарственные вещества, химические вещества, применяемые в быту и промышеленности, эндокринные заболевания, гипоксия, неполноценное питание;
3) биологические факторы: вирусы (вирус краснухи, токсоплазмы, цитомегаловирусы и др.), простейшие.
I. Эндогенные причины
1. Генные мутации связаны с изменением внутренней структуры отдельных генов и обуславливают превращение одних аллелей в другие. Они могут возникать за счет замены отдельных нуклеотидов в цепи ДНК на другие, выпадения или вставки отдельных нуклеотидов, их групп или генов. ВПР наследственного характера в большинстве случаев обусловлены генными мутациями.
Хромосомные мутации — изменения структуры хромосом, различимые при помощи светового микроскопа:
– транслокации — обмен сегментами между хромосомами: реципрокные транслокации — две хромосомы взаимно обмениваются сегментами, нереципрокные — сегменты одной хромосомы переносятся в другую, робертсоновские — две акроцентрические хромосомы соединяются своими центромерными районами.
– делеции (p-, q-) — «поломки» хромосом с утратой части ее короткого (p) или длинного (q) плеча. Частой формой делеций являются кольцевые хромосомы (r), которые образуются в результате поломки в обоих плечах хромосомы с последующим замыканием оставшейся структуры в кольцо.
– дупликация — удвоение участка хромосомы.
– инверсия — результат двух поломок в одной хромосоме с последующим поворотом участка между поломками на 1800.
Транслокации и инверсии могут быть сбалансированными (ни увеличения, ни уменьшения генетического материала не происходит), и несбалансированными. Следствием дисбаланса являются частичная трисомия (трисомия по части хромосомы) или частичная моносомия. Делеции и дубликации всегда несбалансированными, следствием делеций являются частичные моносомии, дупликаций — частичные трисомии.
Наличие у одного индивидуума нескольких вариантов хромосомного набора называется мозаицизмом.
Удельный вес хромосомных мутаций в происхождении врожденных пороков развития не определен (около 7–8% всех хромосомных болезней вероятно связаны с нарушениями структуры хромосом).
Геномные мутации — изменения количества хромосом. Чаще наблюдаются трисомии (увеличение количества хромосом на одну) или моносомии (отсутствие одной из хромосом). Геномные мутации обычно сопровождаются изменениями фенотипа и приводят к самопроизвольному аборту или хромосомной болезни.
Мутации возникают постоянно как в процессе обычных физиологических функций организма (спонтанный или естественный мутагенез), так и в результате дополнительных воздействий на наследственные структуры физических, химических и биологических факторов (индуцированный мутагенез). Спонтанные мутации обусловлены биохимическими изменениями в клетке, воздействием естественного радиоактивного фона или ошибками репликации. Индуцированные мутации могут быть обусловлены воздействием ионизирующего излучения, многими химическими веществами и вирусами.
2. Под «перезреванием» понимают комплекс изменений в яйцеклетках и сперматозоидах, произошедших с момента их полного созревания до образования зиготы. В основе «перезревания» лежат процессы, ведущие к десихронизации процессов овуляции и оплодотворения. «Перезревание» сперматозоидов происходит в половых путях женщин в тех случаях, когда увеличивается время от эякуляции до слияния гамет. Это, в частности, может происходить в случаях полового сношения за 1–2 дня до овуляции в связи с недостаточной подвижностью сперматозоидов (например, при изменении рН среды в половых путях женщины), нарушенной проходимости маточных труб и т.д. «Перезревание» яйцеклеток может быть интра- и экстрафолликулярным. Инрафолликулярное «перезревание» в основном связано с гормональными расстройствами, например с недостаточностью гипофизарных гонадотропинов, что особенно часто наблюдается у женщин в преклимактерическом возрасте. Интрафолликулярному «перезреванию» способствуют замедленные темпы дегенеративных изменений фолликулярного эпителия, малое количество фолликулярной жидкости и недостаточное истончение белочной оболочки яичника, затрудняющие разрыв фолликула. Экстрафолликулярное «перезревание» обусловлено теми же факторами, которые приводят к «перезреванию» сперматозоидов. Основным механизмом тератогенного эффекта «перезревания» яйцеклеток, по-видимому, является нерасхождение хромосом, что в дальнейшем проявляется анеуплоидией.
3. Различные гормональные расстройства и дефекты метаболизма у беременных нередко приводят к самопроизвольным абортам или нарушениям морфологической и функциональной дифференциации органов плода, определяющим высокую антенатальную и раннюю детскую смертность. Тератогенный эффект в этой группе заболеваний женщин доказан для сахарного диабета, эндемического кретинизма, вирилизирующих опухолей, фенилкетонурии, галактоземии и гистидинемии. Наибольшее значение в клинической практике имеют поражения плода при сахарном диабете 1 типа и фенилкетонурии.
Диабетическая эмбриопатия проявляется комплексом ВП, из которых 37% приходится на пороки костно-мышечной системы, 24% — на пороки сердца и сосудов, 14% — на пороки ЦНС.
Диабетическая фетопатия проявляется большой массой тела ребенка при рождении, обусловленной, главным образом, отложением жира в подкожной клетчатке (особенно в области грудной клетки), гиперплазией эндокринной части поджелудочной железы, жировой дистрофией печени, уменьшением запасов гликогена в миокарде, печени и мышцах, микроангиопатиями почек, сетчатки глаза и кожи. В дальнейшем такие дети нередко отстают в умственном развитии.
Причины развития врожденных пороков при диабете не установлены. Большинство исследователей считают, что решающую роль в патогенезе пороков при диабете играют гипогликемия и гипоинсулинемия, в качестве дополнительных факторов — гипоксия, сосудистые расстройства, нарушения обмена жиров и аминокислот.
Фенилаланиновая эмбриопатия развивается у плодов женщин, страдающих фенилкетонурией, или (много реже) у гетерозиготных носителей по гену ФКУ и проявляется спонтанным абортом или при донашивании беременности микроцефалией, пороками сердца, пренатальной гипоплазией. В дальнейшем у таких детей развивается умственная отсталость.
Наиболее ярким примером действия «эндогенных» регуляторов тератогенеза являются влияние кортизона и его аналогов на развитие верхней челюсти у мышей. При введении кортизона на 12 ый день беременности самкам у всех зародышей формируется волчья пасть, при отсутствии иных морфологических дефектов развития. Формирование волчьей пасти происходит за счет блокирования элевации и сращения отростков. Биохимическими методами установлено два основных типа нарушений метаболизма в небных отростках:
1) торможение синтеза РНК, быстро наступающее вслед за введением кортизона беременной самке
2) торможение синтеза гликозаминогликанов в зачатках. Предполагается, что оба дефекта имеют отношение к возникновению аномалий. Остановку синтеза РНК связывают с блоком митозов и частичной гибелью клеток в отростке, что соответствует морфологическим данным. Нарушение синтеза гликозаминогликанов приводит к нарушению формирования хрящевой и соединительной ткани. Остается неизвестным, какое соединение в данном случае является непосредственным триггером тератогенеза: сам гормон или вторичные метаболиты, возникающие под его действием (цикло-3,5-АМФ, полиамины, простагландины и т.д.).
4. Зависимость состояния здоровья потомства от возраста родителей общеизвестна. Учащение рождения детей с ВПР у немолодых родителей обусловлено рядом эндогенных и экзогенных факторов. Ведущее значение имеет старение половых клеток-предшественников яйцеклеток и сперматозоидов и «перезревание» гамет. Старение половых клеток сводится в основном к увеличению частоты мутаций, это связано с тем, что:
1) к концу репродуктивного периода снижается активность различных ферментов и интенсивность обмена веществ, это создает худшие условия для репарации мутационных повреждений в половых клеток. Гормональные расстройства, наблюдаемые у женщин в возрасте старше 35–40 лет, также способствуют «перезреванию» и нарушению плацентации, увеличивается частота декомпенсированных форм сахарного диабета;
2) увеличивается повреждаемость яйцеклеток;
3) снижается резистентность хромосом к химическим мутагенам.
II. Экзогенные причины:
Физические факторы.
Радиационная эмбрио-, фетопатия — комплекс изменений у зародышей после воздействия на них ионизирующим излучением. Последствия такого воздействия зависят от:
– вида ионизирующего излучения (наиболее изучены быстрые нейтроны и рентгеновы лучи);
– суммарной дозы (менее 5 сГр за период органогенеза не индуцирует ВПР);
– срока и длительности воздействия;
– индивидуальной чувствительности и др.
Суммарная доза в 10 сГр, полученная в период бластогенеза, приводит к прекращению развития, эта же доз в эмбриогенезе может индуцировать пороки развития, а в фетогенезе — пренатальную гипоплазию и функциональные расстройства (преимущественно ЦНС). В общей сложности радиационные поражения зародыша не дают четкого синдрома, а проявляются микроцефалией, задержкой психического развития, катарактой, способствуют увеличению детской заболеваемости и перинатальной смертности.
ВП под воздействием ионизирующего облучения могут возникать путем прямого повреждения внутриутробного плода, а также в результате нарушений обмена веществ, ферментативных процессов, нарушения проницаемости клеточных мембран, происходящих в организме облученной женщины.
2. Среди механических факторов, индуцирующих ВПР, известны амниотические сращения, чрезмерное давление матки или опухоли на развивающийся плод при маловодии, сдавление органов плода опухолью или другим неправильно сформированным органом.
3. Среди химических факторов, имеющих определенное значение в происхождении ВП у человека, можно выделить медикаменты, химические соединения, применяемые в быту, промышленности и сельском хозяйстве, гипоксию и неполноценное питание.
При определении тератогенности того или иного химического фактора необходимо учитывать особенности как организма, так и самого фактора. Тератогенный эффект химических факторов зависит от химического строения вещества, его молекулярной массы, дозы и пути введения в организм. Химические соединения с молекулярной массой более 1000 через неповрежденную плаценту не проникают и не могут быть тератогенами, т.к. для химических тератогенов характерно прямое повреждение клеток эмбриона. Лекарственные вещества и продукты их обмена в большинстве случаев могут проникать через плацентарный барьер.
Из группы транквилизаторов тератогенная активность на эмбрионы человека доказана лишь для талидомида и диазепама. Талидомид — малотоксичный для взрослого организма препарат, введенный в организм женщины на 4–10-й неделе беременности, приводит к развитию синдрома талидомидной эмбриопатии (синдрома Видемана). Проявляется различными формами дисмелий верхних (укорочение руки в целом и предплечья, аплазия и гипоплазия радиальной при нормальной ульнарной кости, аплазия I и II пальцев, гипоплазия I пальца, мышц тенара или трехфаланговый I палец) и нижних конечностей (единая рудиментарная кость между тазом и стопой, гипоплазия бедренной кости, деформация больше- и малоберцовой костей, изолированная деформация стоп, вывих бедра). Механизм тератогенного действия талидомида изучен недостаточно и, возможно, первично повреждается эмбриональная нервная ткань.
Тератогенной активностью обладают многие противоопухолевые алкилирующие средства, т.к. в организме эти препараты взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами и ферментами, оказывая цитостатическое действие на интенсивно пролиферирующие ткани, какими и являются ткани эмбриона. Однако удельный вес ВП, индуцированных алкилирующими препаратами, невелик, т.к. число беременных женщин, нуждающихся в противоопухолевом лечении, сравнительно невелико.
Тератогенный эффект может оказать гипервитаминоз А. Комплекс пороков, индуцируемых изотретиноином (синтетический аналог витамина А), специфичен: как правило, поражается головной мозг (гидро- и микроцефалия, нарушения развития гистологических структур, аплазия и гипоплазия червя мозжечка), наблюдаются микрофтальмия, микротия, анотия (anotia; ан- + греч. us, otos ухо — аномалия развития: отсутствие ушной раковины), атрезия наружного слухового прохода.
Наиболее изученной формой авитаминоза, вызывающего уродства, является дефицит фолиевой кислоты. В этом случае аномалии зародышей возникают в период органогенеза. Однако пути реализации тератогенного эффекта до сих пор точно не установлены, т.к. первичный дефект уровня коэнзимов в фолатном цикле может вызвать множественные метаболические сдвиги:
– аномалия дифференцировки митохондрий и нарушение дыхательного ресинтеза АТФ;
– дефекты дыхательной цепи, биосинтеза фосфолипидов;
– сдвиги профиля ферментов в тканях.
Морфологические методы обнаруживают частичную гибель клеток и остановку митозов в зачатках. Однако никем строго не показано, что именно эти изменения приводят к морфологическим аномалиям.
При хроническом употреблении алкоголя во время беременности в большом проценте случаев рождаются дети с алкогольным синдромом. Для синдрома характерна врожденная гипоплазия и постнатальный дефицит роста и массы тела, общая задержка физического и психического развития, умеренно выраженные микро- и гидроцефалия, короткие и узкие глазные щели, узкий скошенный лоб, эпикант, утолщенная с узкой красной каймой верхняя губа, гипоплазия нижней челюсти. Развитие синдрома связывают со снижением в тканях эмбриона и плода фолиевой кислоты, которое развивается под воздействием неполных продуктов метаболизма этанола, в частности — ацетальдегида, длительно циркулирующего в крови, поскольку у плода уровень алкогольдегидрогеназы, метаболизирующей алкоголь, составляет всего 10% от нормы для взрослых. Дозовая зависимость не определена, эффект во многом зависит от индивидуальных особенностей матери и плода.
Причинно-следственная связь курения с ВП не установлена, однако известно, что масса новорожденных у курящих женщин ниже, чем у некурящих, чаще разрывы плодных оболочек и преждевременная отслойка плаценты. Пренатальную гипоплазию объясняют прямым воздействием никотина на сосуды матки, а также повышением концентрации карбоксигемоглобина в крови матери.
4. Тератогенный эффект доказан для вирусов краснухи и инклюзионной цитомегалии. Возможен тератогенный эффект вирусов простого герпеса, гриппа, кори, эпидемического паротита, инфекционного гепатита, полиомиелита, ветряной и натуральной оспы, Коксаки. Частота дефектов у плодов зависит от срока беременности, в течение которого произошло заражение. Пораженный плод погибает или рождается с синдромом краснухи, который проявляется пренатальной гипоплазией (недостаток массы тела обычно составляет 15–30%), анемией с тромбоцитопенией, сопровождающейся множественными геморрагиями, увеличением печени, селезенки и врожденными пороками развития.
Вирус цитомегалии обычно поражает плод на 3–4-м месяце и приводит к развитию фетопатий, которые в начале проявляются преимущественно альтеративной, а позднее пролиферативной реакцией тканей внутренних органов. Как следствие альтеративно-пролиферативных процессов развиваются вторичные пороки.
Патогенез ВПР: