факторы противосверты-вающей системы плазмы крови, система фибринолиза
Система фибринолиза: плазминового звена — основного звена фибринолиза и неплазминового звена — фибринолитических компонентов лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов, непосредственно расщепляющих фибрин
23.2. Процесс гемостаза сводится к образованию тромбоцитарного тромба. Условно его разделяют на три стадии[1]:
временный (первичный) спазм сосудов;
образование тромбоцитарной пробки за счёт адгезии и агрегации тромбоцитов;
ретракция (сокращение и уплотнение) тромбоцитарной пробки.
Реакция эндотелия на повреждение:
Дисбаланс продукции эндотелиальных сигнальных молекул:
Усиление продукции вазоконстрикторов, Усиление продукции тромбогенных веществ, Усиление продукции факторов адгезии лейкоцитов (развитие воспаления сосудистой стенки), Усиление продукции факторов роста
Адаптивные изменения переходят в развитие патологического процесса: устойчивое повышение АД, утолщение сосудистой стенки за счет митоза ГМК, тромбообразование
24.1 Тромбоциты мелкие плоские бесцветные тельца неправильной формы, в большом количестве циркулирующие в крови; это постклеточные структуры, представляющие собой окружённые мембраной и лишённые ядра фрагменты цитоплазмы гигантских клеток костного мозга — мегакариоцитов. Образуются в красном костном мозге. Биологическая роль тромбоцитов заключается в участии их в процессе свертывания крови.
24.2 Гранулы тромбоцитов - 4 видов:
-гранулы содержат:
тромбоцитарный фактор роста
трансформирующий фактор роста
фактор Виллебранда и др., т.е. вещества, участвующие в механизмах коагуляции, воспаления, иммунитета и репарации
плотные гранулы содержат:
АДФ
серотонин
АТФ- антиагрегант
Са2+- основной фактор коагуляции
лизосомы (содержат гидролитические ферменты)
пероксисомы (содержат каталазу)
25.1 Повреждение сосудов сопровождается немедленной активацией тромбоцитов. Адгезия (прилипание) тромбоцитов к волокнам соединительной ткани по краям раны обусловлена гликопротеином фактором Виллебранда[2].
Одновременно с адгезией наступает агрегация тромбоцитов, осуществляемая с помощью фибриногена — белка, содержащегося в плазме и тромбоцитах. С его помощью между тромбоцитами образуются связующие «мостики», что и приводит к появлению тромбоцитарной пробки[1].
Из тромбоцитов, подвергшихся адгезии и агрегации, усиленно секретируются различные биологически активные вещества (АДФ, адреналин, норадреналин и др.), которые приводят к вторичной, необратимой агрегации. Одновременно с высвобождением тромбоцитарных факторов происходит образование тромбина[1], который воздействует на фибриноген с образованием сети фибрина, в которой застревают отдельные эритроциты и лейкоциты.
Благодаря контрактильному белку тромбостенину тромбоциты подтягиваются друг к другу, тромбоцитарная пробка сокращается и уплотняется, наступает её ретракция.
25.2 Фактор фон Виллебранда - тромбопластический фактор плазмы, образует связь между субэндотелиальными волокнами коллагена и рецептором тромбоцитов - гликопротеидом Ib/IX. Фактор Виллебранда (VWF) - плазменный гликопротеин, играющий центральную роль в гемостазе. Фактор Виллебранда выполняет две функции. С одной стороны фактор Виллебранда играет существенную роль в прикреплении кровяных пластинок к поврежденным местам кровеносных сосудов. Специфические рецепторы к фактору Виллебранда выявлены как в мембране кровяных пластинок, так и в субэндотелии. С другой стороны фактор Виллебранда является носителем антигемофилического фактора 8
25.3
26.1
26.2 Плазменные
I. Фибриноген
II. Протромбин
III. Фактор свёртывания крови III (Тромбопластин)
IV. Ионы Са++
V. Фактор свёртывания крови V (Проакцелерин)
VI. изъят из классификации[1]
VII. Фактор свёртывания крови VII (Проконвертин)
VIII. Фактор свёртывания крови VIII (Антигемофильный глобулин)
IX. Фактор свёртывания крови IX (фактор Кристмаса)
X. Фактор свёртывания крови X (фактор Стюарта-Прауэра)
XI. Фактор свёртывания крови XI (фактор Розенталя)
XII. Фактор свёртывания крови XII (фактор Хагемана)
XIII. Фибриназа (Фибрин-стабилизирующий фактор, фактор Флетчера)
[править]Тромбоцитарные
Тромбоцитарный фактор 4 (антигепариновый фактор).
b-тромбоглобулин
Фактор роста тромбоцитов
Тромбоспондин, или тромбинчувствительный белок.
Тромбоцитарный фибриноген.
Фактор фон Виллебранда (антиген фактора VIII, VIIIR:Ag)
Тромбоцитарный фибронектин.
Тромбоцитарный фактор V.
Протеогликаны.
Хемотаксический фактор.
Фактор, действующий на проницаемость сосудистой стенки.
Антибактериальный белок (Р-лизин).
Антиплазмин.
Активатор плазминогена.
Гепариназа.
a-цепь фактора XIII.
a2-макроглобулин.
a1-антитрипсин.
Кислые гидролазы
Серотонин (5-гидрокситриптамин).
АДФ, АТФ и цАМФ.
Са2+, Mg2+, К+, пирофосфаты.
26.4
Витамин К1 (филлохинон) - регулирует в организме процессы свертывания крови, останавливает кровотечения, ускоряет заживление ран. Он необходим для нормальной деятельности клеток печени, которые вырабатывают особый фермент, участвующий в свертывании крови. При его дефиците снижается образование многих компонентов крови, участвующих в процессах свертывания крови, повышается проницаемость капилляров.
27.1.гепарин - По химической природе гепарин — серосодержащий полисахарид, состоящий из глюкозамина, глюкуроновой кислоты и связанных с ними остатков серной кислоты. Синтезируется в тучных клетках, скопления которых находятся в органах животных, особенно в печени, лёгких, стенках сосудов. Механизм действия гепарина основан прежде всего на связывании его с антитромбином III - ингибитором активированных факторов свертывания крови: тромбина, IXa, Xa, XIa, XIIa (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор X).
27.2 антитромбин III- синтезируется, в основном, в сосудистом эндотелии и клетках печени. Оказывает основное угнетающее (антикоагуляционное) действие на процессы свёртывания крови. Это основной плазматический белок в механизме инактивации тромбина (до 75% угнетающей тромбин способности плазмы).
При самостоятельном воздействии инактивация тромбина протекает медленно, по нарастающей. При наличии гепарина процесс инактивации развёртывается очень быстро. Поэтому АТ III называют плазменным кофактором гепарина. Но в случае значительного снижения уровня АТ III гепарин почти не оказывает своего антикоагулянтного действия. АТ III также принимает активное участие в инактивации факторов VIIA, IXA, XA, XIA, XIIA. Механизм инактивации посредством АТ III состоит в образовании комплекса, в котором происходит необратимое соединение молекулы тромбина и молекулы антитромбина III. Снижение уровня антитромбина III свидетельствует о риске возникновения тромбоза.
27.3 ингибитор тканевого пути свертывания
27.4 протеин с - Протеин C синтезируется в печени, является витамин К – зависимым белком, поэтому активность его зависит также от дефицита витамина K и терапии оральными антикоагулянтами.
один из наиболее важных физиологических ингибиторов свёртывания. В активной форме он расщепляет и инактивирует факторы свёртывания VIIIa и Va (но не фактор V Лейдена). Протеин C проявляет антикоагулянтную активность, косвенно активирует фибринолиз, ограничивает размеры тромба. In vivo протеин С активируется тромбином, многократно ускоренно - комплексом тромбина и тромбомодулина (белок на поверхности эндотелиальных клеток). Антикоагулянтную активность протеина C усиливает его кофактор – протеин S.
27.5 Протеин S – кофактор протеина C (см. тест №1263 протеин C), усиливающий его антикоагулянтное и профибринолотическое действие. Это витамин К – зависимый белок, синтезирующийся в печени. В плазме крови он присутствует в двух формах – свободной и связанной с C4-BP (комплемента C4b - связывающим белком). Биологическую активность проявляет только свободная форма, связанная форма функционально неактивна, поэтому определение свободной формы более информативно.
Содержание протеина S зависит от пола, гормонального фона, меняется с возрастом. Дефицит свободного протеина S может быть врождённым или приобретённым. Врождённый дефицит типа I – классический – снижение уровня общего и свободного протеина S, снижение функциональной активности; тип II – снижение функциональной активности при нормальном уровне общего и свободного протеина S; тип III- селективное снижение уровня свободной формы.
28.1 Компоненты системы фибринолиза:
плазмин (фибринолизин);
активаторы фибринолиза;
ингибиторы фибринолиза.
29.1По современным представлениям в остановке кровотечения участвуют 2 механизма: клеточный (сосудисто-тромбоцитарный) и плазменный (коагуляционный).
Важно отметить, что деление гемостатических реакций на клеточные и плазменные является условным, в организме эти два звена свертывающей системы крови тесно связаны и не могут функционировать раздельно.
В сосудисто-тромбоцитарном механизме свертывания крови участвуют сосуды, ткань, окружающая сосуды и форменные элементы крови (главная роль принадлежит тромбоцитам).
Очень важную роль в осуществлении реакций гемостаза играет сосудистая стенка. При нарушении ее целостности, эндотелиальные клетки сосудов синтезируют и/или экспрессируют на своей поверхности различные биологически активные вещества, модулирующие тромбообразование. Причины, приводящие к травме сосудов, весьма разнообразны и включают в себя как экзогенные факторы (механические повреждения, лучевое воздействие, гипер- и гипотермия, токсические вещества, в том числе и лекарственные препараты, и т.п.), так и эндогенные факторы. К последним относятся биологически активные вещества (тромбин, циклические нуклеотиды, ряд цитокинов и т.п.), способные при определенных условиях проявлять мембраноагрессивные свойства. Такой механизм поражения сосудистой стенки характерен для многих заболеваний, сопровождающихся склонностью к тромбообразованию.
В остановке кровотечения участвуют: сосуды, ткань, окружающая сосуды, физиологически активные вещества плазмы, форменные элементы крови, главная роль принадлежит тромбоцитам. И всем этим управляет нейрогуморальный регуляторный механизм.
29.2 Физиологическая роль антикоагулянтной (противосвертывающей) системы в организме заключается в поддержании крови в жидком состоянии, а также ограничении тромбообразования.
Поддержание крови в жидком состоянии обеспечивается благодаря
· движению крови (снижение концентрации реагентов)
· адсорбции эндотелием коагуляционных факторов
· действию физиологических антикоагулянтов.
29.3
Большую роль эндотелий играет в регуляции гемостаза. С современных позиций,
гемостаз – это защитная реакция, выполняющая две основные противоположно
направленные функции:
* поддерживает свободное передвижение крови по сосудам, сохраняя ее в жидком
состоянии и увеличивая просвет сосудов, т.е. повышает уровень кровоснабжения
данного органа;
* препятствует потере крови, вызывая спазм сосудов и образование сгустков – тромбов
(своеобразных «заплат»), т.е. выполняет защитную функцию.
В физиологическом состоянии эндотелий обладает способностью поддерживать
равновесие между этими двумя антагонистическими процессами, тонко регулирует
местный кровоток и состояние гемостаза соответственно уровню обмена веществ
данной области тела. Следовательно, гемостаз и местное кровоснабжение
регулируются эндотелием одновременно: антикоагулянты одновремено являются и
вазодилататорами, а коагулянты – констрикторами.
29.4Нарушения гемостаза могут быть генетически обусловленными (наследственными) и приобретенными. Они характеризуются кровоточивостью, развитием тромбогеморрагического синдрома либо склонностью к рецидивирующим тромбозам.
Противосвертывающие и антитромботические средства. Для профилактики тромбообразования и развития тромбоэмболии, часто возникающих после оперативных вмешательств, инфаркта миокарда, а также других заболеваниях применяют вещества, ингибирующие свертывание крови. К противосвертывающим веществам относятся антпкоагулянты, фибринолитические средства и антиагрегантные препараты.
Антикоагулянты в основном препятствуют образованию нитей фибрина, тромбообразованию, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов. Они делятся на 2 группы: антикоагулянты прямого и непрямого действия. К антикоагулянтам прямого действия относятся различные препараты естественных противосвертывающих факторов – гепарина и антитромбина III. Они действуют быстро и кратковременно. К антикоагулянтам непрямого действия относятся синкумар, фенилин, пелентан, Они являются антагонистами витамина К, необходимого для образования в печени протромбина. Эти вещества действуют только в организме и длительно.
Фибринолитические средства вызывают разрушение образовавшихся нитей фибрина; они способствуют в основном рассасыванию свежих тромбов. Фибринолитические средства также делят на вещества прямого и непрямого действия. Представителем препаратов прямого действия является фибринолизин. В качестве препаратов второй группы применяют активаторы фибринолиза – препараты стрептокиназы (белка из b -гемолитического стрептококка А) и протеолитический фермент урокиназу.
Антиагреганты ингибируют агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов. Антиагреганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать дезагрегацию уже агрегированных кровяных пластинок. Выраженное антиагрегационное действие оказывают нестероидные противовоспалительные препараты, из которых широкое применение в целях профилактики тромбообразования имеет ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота снижает ферментативную активность циклооксигеназы и тем самым тормозит синтез тромбоксанов, повышающих агрегационную активность тромбоцитов.
Антигеморрагичесие и гемостатические средства. В качестве антигеморрагических и гемостатических средств используют вещества различного механизма действия. При кровотечениях, связанных с повышением фибринолитической активности крови, применяют ингибиторы фибринолиза. К этой группе веществ относят как ингибиторы перехода плазминогена в плазмин за счет блокады активаторов плазминогена (аминокапроновая кислота), так и ингибиторы протеиназ плазмы, в частности плазмина (трасилол, контрикал: действующее вещество апротинин).
При геморрагическом синдроме с гипопротромбинемией, вызванном, например, нарушением функции печени, используют препараты витамина К (викасол, фитоменадион). Из плазмы крови доноров получают естественный компонент свертывающей системы крови фибриноген.
Активатором образования тромбопластина является лекарственное средство этамзилат.
При недостатке факторов свертывания крови (например, при гемофилии) применяют гемате II (фактор свертывания VIII и фактор Виллебранда) при гемофилии А и фактор свертывания IX человеческий – при гемофилии В.
В составе комбинированой гемостатической терапии применяют кальция хлорид. В качестве местных средств для остановки кровотечения используют пленку и губку фибринные изогенные, желпластан и др.