Диагностические маркеры:
Репликативная фаза: HBsAg, HBeAg, HBV DNA, анти-HBc IgG
Не(низко) репликативная: HBsAg, анти-HBe, анти-HBc IgG
Прекоровые мутанты: HBsAg, анти-HBe, HBV DNA, анти-HBc IgG
Дифференциальная диагностика
Обычно вирусный гепатит B не представляет сложностей в правильной диагностике. Сложности возникают только при супер- и коинфекциях (когда сложно выделить активный на данный момент агент), а также при наличии неинфекционных заболеваний печени и желчевыводящих протоков.
Лечение
Лечение симптоматическое (облегчение состояния больного), дезинтоксикационное, патогенетическое (направленное на коррекцию иммунной системы) и противовирусное. Больным острым гепатитом в среднетяжёлой и тяжёлой форме, а также при выраженном обострении хронического гепатита необходим покой, даже после выписки из стационара в течение 1-3 месяцев необходимо исключить даже тяжёлую домашнюю работу и любые физические перегрузки. Необходимо соблюдение диеты: ограничение экстрактивных веществ, исключение алкоголя.
Лечение острого гепатита
Чаще ограничиваются охранительным режимом, дезинтоксикацией и симптоматическим лечением. Иногда подключают гормоны (преднизолон и производные).
Лечение хронического гепатита
Лечение хронического гепатита B основано на применении длительных курсов терапии аналогами нуклеозидов или интерферонами (короткоживущими или пролонгированными). Снижение концентрации вируса гепатита B или неопределяемый его уровень во время лечения достигается у большинства больных, однако после отмены терапии часто наступает рецидив заболевания.
Профилактика
Профилактика, как специфическая (вакцинация), так и неспецифическая, направленная на прерывание путей передачи: коррекция поведения человека; использование разового инструментария; тщательное соблюдение правил гигиены в быту; ограничение переливаний биологических жидкостей; применение эффективных дезинфектантов; наличие единственного здорового сексуального партнёра либо, в противном случае, защищённый секс (последнее не даёт 100 % гарантии незаражения, поскольку в любом случае имеется незащищённый контакт с другими биологическими выделениями партнёра — слюной, по́том и др.).
Для профилактики заражения широко применяется вакцинация. Плановая вакцинация принята практически во всех странах мира. ВОЗ рекомендует начать прививать ребёнка в первые сутки после рождения, непривитых детей школьного возраста, а также лиц из групп риска: профессиональные группы (медики, экстренные службы, военные и пр.), лица имеющие нетрадиционные сексуальные предпочтения, наркоманы, пациенты, часто получающие препараты крови, лица, находящиеся на программном гемодиализе, семейные пары, в котором один из членов является зараженным вирусом и некоторые др. Для вакцинации обычно используется Вакцина против вируса гепатита B, представляющая собой бело́к оболочки вирусной частицы, т. н. HBs-антиген. В некоторых странах (например в Китае) применяется плазменная вакцина. Оба вида вакцин безопасны и высокоэффективны. Курс вакцинации состоит обычно из трёх доз вакцины вводимых внутримышечно с временны́м интервалом.
Эффективность вакцинации новорожденных детей, рождённых от инфицированных матерей, при условии если первая доза была введена в первые 12 часов жизни, до 95 %. Экстренную вакцинацию при тесных контактах с инфицированным, попадании инфицированной крови в кровь здорового человека иногда сочетают с введением специфического иммуноглобулина, что теоретически должно повысить шансы на то, что гепатит не разовьётся.
Руководящие указания в Великобритании гласят, что первоначально ответившие на прививку лица (получившие иммунитет благодаря прививкам) нуждаются в дальнейшей защите (это касается людей, находящихся в зоне риска заражением гепатитом B) им рекомендуется, для сохранения иммунитета к вирусу гепатита B, повторная ревакцинация — раз в пять лет.[3]
Беременность и грудное вскармливание. Имеются данные[ где? ], что терапия ламивудином на последнем месяце беременности снижает риск вертикальной передачи вируса гепатита. Наличие активного вирусного гепатита не является противопоказанием для кормления грудью, так как это не влияет на риск передачи гепатита ребёнку.
Вакцина от гепатита B защищает и от гепатита D (историческое название — дельта-гепатит), поскольку вирус гепатита D не способен размножаться без вируса гепатита B.
Гепати́т C — антропонозное вирусное заболевание с парентеральным и инструментальным путем заражения. Заражение также возможно через поврежденную кожу и слизистые, наиболее опасным фактором передачи является кровь. Часто протекает в виде посттрансфузионного гепатита с преобладанием безжелтушных форм и склонен к хронизации. Гепатит C называют[ кто? ] «ласковым убийцей» из-за способности маскировать истинную причину под видом множества других заболеваний.
Этиология
Парентеральный вирусный гепатит C вызывается РНК-содержащим вирусом с размером вириона 30-60 нм, относящимся к семейству Flaviviridae. Вирусные частицы HCV имеют оболочку, содержатся в крови в следовых количествах и ассоциированы с липопротеинами низкой плотности и антителами к белкам вируса гепатита C. Вирусы, выделенные из комплексов с липопротеинами и анти-HCV антителами, имеют диаметр 60-70 нм. При электронно-микроскопическом изучении на поверхности вириона выявлены хорошо выраженные выступы высотой 6-8 нм.
Эпидемиология
В мире около 150 миллионов человек хронически инфицированы вирусом гепатита C и подвергаются риску развития цирроза печени и/или рака печени. Ежегодно более 350 тысяч человек умирают от связанных с гепатитом C болезней печени. Ежегодно 3-4 миллиона человек инфицируются вирусом гепатита C.[1]
Сегодня известно 6 генотипов вируса и 90 субтипов.
Источником инфекции являются больные с активным гепатитом C и латентные больные — носители вируса. HCV-инфекция является инфекцией с парентеральным механизмом заражения — через инфицированную кровь и её компоненты. Инфицирование возможно при парентеральных манипуляциях, в том числе в медицинских учреждениях, включая оказание стоматологических услуг, через инъекционное оборудование, при акупунктуре, пирсинге, нанесении татуировок, при оказании ряда услуг в парикмахерских, однако при половых контактах вероятность заболеть гепатитом C гораздо меньше, чем гепатитом B, и сводится к минимальным показателям. В 20 % случаев не удаётся установить способ передачи вируса[2].
Наиболее опасны (с точки зрения источника) больные с ХГС (хроническим гепатитом C).
Патогенез
От момента заражения до клинических проявлений (период инкубации) проходит от 2 недель до полугода. Наиболее часто клинические проявления наступают через 1,5 — 2 месяца.
В большинстве случаев никаких клинических проявлений болезни при первичном заражении не возникает и человек долгие годы не подозревает, что болен, но при этом является источником заражения.
Часто люди узнают о том, что они являются переносчиком вируса HCV, при сдаче анализа крови в ходе обычного медицинского обследования или при попытке сдать кровь в качестве донора. Многие люди живут от 20 до 40 лет с вирусом HCV, не становятся серьёзно больными, у них не развивается печёночная недостаточность.
В 2012 году группа специалистов из Бирмингемского университета Великобритании обнаружила генетический материал вируса в клетках эндотелия (внутренней оболочки) стенки сосудов головного мозга. Это объясняет проявления болезни, характерные для поражения ЦНС, в частности, слабость и повышенную утомляемость.
Клиника
Около 80 % из тех, кто подвергся воздействию вируса, приобретают хроническую инфекцию[3]. Она определяется наличием вирусной репликации, по крайней мере на протяжении шести месяцев. В течение первых нескольких десятилетий инфекции большинство пациентов не ощущает никаких симптомов или они проявляются минимально[4]. Хронический гепатит С может проявляться лишь усталостью или умеренным уменьшением интеллектуальной работоспособности[5]. Хроническая инфекция после нескольких лет может привести к циррозу или раку печени[6]. Показатели ферментов печени остаются в норме у 7-53 % пациентов[7]. Поздние рецидивы после лечения случаются, но их трудно отличить от повторного заражения[7].
Стеатогепатит (жировое перерождение печени) возникает примерно у половины инфицированных и, как правило, присутствует до развития цирроза[8][9]. Обычно (80 % случаев), это изменение влияет менее чем на треть печени[8]. По всему миру гепатит С является причиной 27 % случаев цирроза печени и 25 % гепатоцеллюлярной карциномы[10]. У 10-30 % инфицированных развивается цирроз печени в течение 30 лет[6][11]. Цирроз является более распространённым у инфицированых гепатитом B, Schistosoma, или ВИЧ, у алкоголиков, у лиц мужского пола[11]. У пациентов с гепатитом С избыток алкоголя увеличивает риск развития цирроза в 100 раз[12]. При развивающемся циррозе печени в 20 раз больше риск гепатоцеллюлярной карциномы. Эта трансформация происходит со скоростью 1-3 % в год[6][11]. Инфицирование гепатитом В в дополнение к гепатиту С увеличивает этот риск ещё сильнее[13]. Цирроз печени может привести к портальной гипертензии, асциту (накопление жидкости в брюшной полости), гематомам или кровотечениям, варикозному расширению вен (особенно в желудке и пищеводе, что опасно скрытым кровотечением), желтухе, и синдрому когнитивных нарушений, известному как печеночная энцефалопатия[14]. Асцит возникает на определённом этапе более чем в половине случаев хронической инфекции[15].
По данным Минздрава России, через 20-30 лет после инфицирования гепатитом C вероятность развития цирроза печени колеблется от 4 % до 45 %. Прогрессирование фиброза печени имеет не линейный характер и длится, как правило, в течение 20-40 лет от момента инфицирования. У части больных этот процесс происходит чрезвычайно медленно[16].
Диагностика
Диагностика острого гепатита C в большинстве таких случаев должна базироваться на наличии соответствующих данных эпидемического анамнеза за 1—4 месяца до впервые выявленных признаков гепатита C — анти-ВГС, гиперферментемии, нарушении пигментного обмена. Критерии постановки диагноза хронического гепатита C: увеличение печени и селезёнки, повышение печёночных ферментов и анти-ВГС в крови сроком не менее 6 месяцев, при исключении других хронических заболеваний печени, согласно МКБ.
Лечение
Лечение противовирусными препаратами рекомендуется всем пациентам с доказанным хроническим гепатитом С, которые не подвергаются высокому риску смерти от других причин[17]. Пациенты с высоким риском осложнений (оценивается по степени повреждения печени) должны рассматриваться в первую очередь[17].
Рекомендуемое лечение зависит от типа вируса гепатита С, которым человек заражён[17]:
- генотип HCV 1а: 12 недель ледипасвир и софосбувир или от 12 до 24 недель паритапревир, омбитасвир, дисабувир и рибавирин[17];
- генотип HCV 1b: 12 недель ледипасвир и софосбувир или 12 недель паритапревир, омбитасвир и дисабувир[17];
- генотип HCV 2: от 12 до 16 недель софосбувир и рибавирин[17];
- генотип HCV 3: 12 недель софосбувир, рибавирин и пегилированный интерферон[17] или 12 недель даклатасвир и софосбувир[18];
- генотип HCV 4: 12 недель ледипасвир и софосбувир или паритапревир, ритонавир, омбитасвир и рибавирин, или 24 недели софосбувир и рибавирин[17];
- генотип HCV 5 или 6: софосбувир и ледипасвир[17].
Для лечения HCV генотипа 1b предлагается комбинация асунапревир + даклатасвир, которая находится в фазе III клинических испытаний[19].
Софосбувир в сочетании с рибавирином и интерфероном оказывается эффективным в около 90 % случаев при генотипе 1, 4, 5, или 6 заболеваний[20]. Софосбувир с рибавирином, по-видимому, эффективны от 70 до 95 % в случае типов 2 и 3 болезни, но имеют более высокий показатель побочных эффектов[20][21]. Методы лечения, которые содержат ледипасвир и софосбувир для генотипа 1 успешны в 93-99 % случаев, однако, это очень дорогой способ лечения[22]. При генотипе 6 препараты пегилированного интерферона и рибавирина являются эффективными в 60-90 % случаев[23]. Существует несколько предварительных данных для использования симепревира при генотипе 6[23].
До 2011 года в лечении гепатита C использовались комбинации пегилированного интерферона-альфа и рибавирина в течение 24 или 48 недель, в зависимости от генотипа HCV[24]. Этим методом излечивались от 70 до 80 % пациентов по генотипу 2 и 3 и от 45 до 70 % для генотипов 1 и 4[21]. Побочные эффекты от этих препаратов были распространены, причём половина пациентов жаловались на гриппоподобные симптомы, а треть испытывали эмоциональные проблемы[24]. Лечение в течение первых шести месяцев является более эффективным, чем когда гепатит С переходит в хроническую форму[25].
Прогноз
Сочетание гепатита C с другими формами вирусного гепатита резко утяжеляет заболевание и грозит летальным исходом. Лечение гепатита C — комплексное и схоже с терапией при гепатите B.
Новые препараты
Эффективность стандартного лечения не превышает 50-80 %, поэтому активно ведутся разработки новых препаратов и схем лечения. В частности, самые новые лекарства (по результатам клинических испытаний на май 2013 года) достигают эффективности 90-95 %. Новым классом препаратов для лечения HCV инфекции стали ингибиторы протеазы (Protease Inhibitors) — препараты, действие которых направлено непосредственно на вирус гепатита, с так называемым, прямым противовирусным действием, которые подавляют или блокируют ключевые внутриклеточные этапы размножения вируса. В настоящее время в США и ЕС одобрено использование двух таких препаратов — Телапревир (INCIVEK) и Боцепревир (ViCTRELIS). В России в 2012 первым был зарегистрирован Телапревир под коммерческим названием Инсиво. Однако стоимость новейших препаратов не позволяет говорить об их доступности для большинства населения РФ: по состоянию на март 2014 года 12-недельный курс Инсиво (Telaprevir) стоит $8000.
Российская биотехнологическая компания ЗАО «Биокад» сообщает, что в 2012 году создан и успешно прошёл клинические испытания собственный пегилированный интерферон Альгерон (MНН: цепэгинтерферон альфа-2b)[26]. В марте 2013 года он прошёл регистрацию и в июле 2013 года поступил в аптеки России. Производитель утверждает, что по результатам многоцентровых испытаний препарат показал эффективность на 12-й неделе, не уступающую зарубежным аналогам (исследование продолжается).
24 марта 2014 г. компания Janssen, подразделение фармацевтических препаратов ООО «Джонсон & Джонсон» объявила о регистрации в России препарата Совриад® (действующее вещество — симепревир) для лечения гепатита C генотипов 1a и 1b[27]. Это — ингибитор протеазы второй волны с кратностью приема один раз в сутки и доказанным клиническим эффектом. Препарат предназначен для лечения различных групп пациентов с хроническим гепатитом C, включая пациентов с компенсированным циррозом печени, выпускается в форме капсул и принимается один раз в сутки по одной капсуле. Препарат рекомендован как пациентам, которые не получали терапию ранее, а также в случае, когда лечение интерферонами или комбинацией интерферона и рибавирина не привело к излечению. Препарат может быть назначен, в том числе, и пациентам, коинфицированным вирусом иммунодефицита человека и вирусом гепатита C первого генотипа. SOVRIAD® блокирует работу фермента протеазы, который позволяет вирусу гепатита C выживать и воспроизводиться в инфицированных клетках человека.
Гепати́т D (дельта, δ) — заболевание, вызываемое вирусом гепатита дельта (англ. Hepatitis delta virus, HDV).
Вирус гепатита дельта изначально был описан у пациентов с более тяжёлой формой инфекции, вызываемой вирусом гепатита B. Заражение гепатитом D может происходить как вместе с заражением гепатитом B (коинфекция[en]), так и накладываться на хронический гепатит B (суперинфекция). В обоих случаях симптомы заболевания у пациентов более выражены, чем при заболевании только гепатитом B. Пациенты, заражённые и гепатитом B, и гепатитом D, имеют намного бо́льшую вероятность развития терминальной стадии печёночной недостаточности в результате острой инфекции, быстрого развития цирроза печени, а в случае хронических инфекций — увеличенную вероятность гепатоцеллюлярной карциномы[1].
Возбудитель
Основная статья: Вирус гепатита дельта
Вирус гепатита дельта уникален среди патогенов человека и животных тем, что имеет ряд общих свойств как с вироидами растений, так и с вироид-подобными сателлитными РНК растений. Этот небольшой РНК-содержащий инфекционный агент является вирусом-сателлитом, поскольку для его размножения в клетках и развития инфекции необходимо, чтобы клетки были заражены вирусом гепатита B (он использует оболочечные белки вируса гепатита B (S-антигены[en]) для упаковки своего генома)[2][3]. Существует предположение, что вирус гепатита дельта развился из примитивной вироидоподобной РНК, захватившей клеточный транскрипт. Этот патоген, переносимый кровью, размножается в печени и часто вызывает острый гепатит как у приматов, так и млекопитающих из числа не-приматов[3].
Эпидемиология
Вирус гепатита дельта передаётся через кровь и её производные. Существуют две основные модели развития инфекции вируса гепатита дельта. Коинфекция имеет место в том случае, когда организм заражается одновременно и вирусом гепатита B, и вирусом гепатита дельта. О суперинфекции говорят тогда, когда организм сначала имел хронический гепатит B, а потом заразился вирусом гепатита дельта. Такие суперинфекции могут достигать наиболее сильной выраженности и имеют наибольшую вероятность перехода в хроническую форму[4].
Самые первые тесты на вирус гепатита дельта были основаны на обнаружении в крови антител к дельта-антигену, но позднее были созданы тесты и на сам дельта-антиген. В настоящее время разработаны ещё более эффективные тесты на РНК, однако они не используются в повседневной практике[5]. Хотя для постановки диагноза «гепатит D» не требуется биопсии печени, обычно её проводят для выявления степени повреждения печени и назначения лечения[6].
Хотя вирус гепатита дельта обнаруживается исключительно в присутствии вируса гепатита B, при заражении вирусом гепатита В вирус гепатита D обнаруживается далеко не всегда. В некоторых популяциях частота совместного развития гепатита B с гепатитом D особенно высока. Доля пациентов с гепатитом B, страдающих также от гепатита D, варьирует от менее чем 1 % до более 10 % в разных популяциях. Наиболее высок процент таких пациентов в бассейне Амазонки, на территории юга бывшего СССР, в Средиземноморье и Африке южнее Сахары. В целом в развитых странах вирус гепатита дельта редок. Процент инфицированных двумя вирусами одновременно может быть особенно высок среди определённых групп населения в пределах одной популяции, так, среди наркоманов, использующих нестерильные иглы, он может достигать более чем 70 %. Также в группу риска входят люди, принимающие концентраты факторов свёртывания крови[5][7]. По всему миру вирусом гепатита дельта могут быть заражены 20 млн человек[8].
За последние годы распространённость гепатита D значительно уменьшилась. Отчасти это обусловлено изменениями образа жизни пациентов, составляющих особую группу риска, особенно наркоманов, использующих внутривенное введение наркотиков[en], а также тщательной проверкой образцов крови. Кроме того, введение повсеместной вакцинации против гепатита B, которая одновременно защищает и от гепатита D, сократила количество как переносчиков вируса гепатита D, так и людей, страдающих от острой формы заболевания[5].
Клинические особенности
Репликация вируса гепатита B не является цитопатической сама по себе. Повреждение печени происходит из-за ответа иммунной системы организма хозяина на эти инфекции. То же, вероятно, верно и для вируса гепатита дельта. Впрочем, существуют экспериментальные ситуации, когда и репликация вируса гепатита дельта оказывается цитопатической[5].
Симптомы гепатита D такие же, как при гепатите B, однако степень их выраженности гораздо выше. Кроме того, при гепатите D гораздо более высок риск развития цирроза печени. Течение болезни может зависеть от генотипа вируса гепатита дельта: инфекция, вызванная вирусом генотипа 1, характеризуется более тяжёлым течением, чем вызванные вирусами генотипов 2 и 4. Кроме того, белки вируса гепатита дельта могут вызывать изменения протеома клеток печени, которые способствуют их злокачественному перерождению; таким образом, гепатит D может лежать в основе гепатоцеллюлярной карциномы[6].
В некоторых регионах, таких как бассейн Амазонки, очень велик риск развития скоротечного гепатита от вируса гепатита дельта. В некоторых случаях смерть наступает менее чем через неделю[5].
Контроль и лечение
Иммунизация против естественного вируса-хелпера, вируса гепатита B, автоматически обеспечивает защиту и от гепатита D. Однако для неиммунизированных индивидуумов, а также пациентов с хроническим гепатитом B риск остаётся высоким[5].
В настоящий момент не существует направленной терапии конкретно против вируса гепатита дельта. Было показано, что в 20 % случаев применение высоких доз интерферона-α давало положительный результат[9], однако при прекращении приёма интерферона инфекция снова развивалась, следовательно, интерферон не приводит к излечению[10]. Интерфероновая терапия также действует и на вирус гепатита B[5].
Против вируса гепатита дельта были опробованы методы противовирусной терапии, основанные на ингибиторах обратной транскриптазы вируса гепатита B. Можно было бы предположить, что это привёдет к опосредованному подавлению размножения вируса гепатита дельта, однако в действительности такого не произошло[5].
По состоянию на октябрь 2015 года начались клинические испытания препарата мирклудекса В[en] — препарата, блокирующего проникновение вирусов гепатита B и D в гепатоциты[11].
История изучения
Первые сообщения о вирусе гепатита дельта появились в середине 1977 года. Он был описан как ядерный антиген у пациентов, заражённых вирусом гепатита B и страдающих выраженной печёночной недостаточностью[12]. Этот ядерный антиген первоначально был описан как антиген гепатита B и назван антигеном дельта. Последующие эксперименты на шимпанзе показали, что дельта-антиген на самом деле является структурным элементом патогена, для репликации которого был необходим вирус гепатита B. До 1980 года вирус гепатита дельта не считали инфекционным агентом. Однако вскоре признания были разработаны эффективные тесты на вирус гепатита дельта и был открыт сбор эпидемиологической информации (он начался с южной Италии)[5]. Геном вируса гепатита дельта был клонирован и секвенирован в 1986 году[13][14]. В 1993 году вирус был зарегистрирован Международным комитетом по таксономии вирусов и помещён в монотипный род Deltavirus [15].