В коре надпочечников синтезируется более 40 различных стероидов, различающихся по структуре и биологической активности. Биологически активные кортикостероиды объединяют в 3 основные класса в зависимости от их преобладающего действия.
Глюкокортикоиды, С21-стероиды, играют важную роль в адаптации к стрессу. Они оказывают разнообразные эффекты, но наиболее важный - стимуляция глюконеогенеза (см. раздел 7). Основнойглюкокортикоид человека - кор-тизол.
Биосинтез и метаболизм кортикостероидов Общим предшественником кортикостероидов служит холестерол (рис. 11-20).
В митохондриях холестерол превращается в прегненолон при участии гидроксилазы, относящейся к группе цитохромов Р450.Цитохром Р450, отщепляющий боковую цепь, локализован во внутренней мембране митохондрий. Отщепление боковой цепи холестерола включает 2 реакции гидроксилирования: одна - по атому С22, другая - по С20. Последующее отщепление шестиуглеродного фрагмента приводит к образованию С21-стероида - прегненолона. Дальнейшее превращение прегненолона происходит под действием различныхгидроксилаз с участием молекулярного кислорода и NADPH, а также дегидрогеназ, изомераз и лиаз. Эти ферменты имеют различную внутри- и межклеточную лбкализацию. В коре надпочечников различают 3 типа клеток, образующих 3 слоя, или зоны: клубочковую, пучковую и сетчатую. Каким именно стероидом окажется конечный продукт, зависит от набора ферментов в клетке и последовательности реакций гидроксилирования. Например, ферменты, необходимые для синтеза альдостерона, присутствуют только в клетках клубочковой зоны, а ферменты синтеза глюкокортикоидов и андрогенов локализованы в пучковой и сетчатой зонах.
Катаболизм гормонов коры надпочечников происходит прежде всего в печени. Здесь протекают реакции гидроксилирования, окисления и восстановления гормонов. Продукты катаболизма кортикостеровдов (кроме кортикостерона и альдостерона) выводятся с мочой в форме 17-кетостероидов, образующихся в результате отщепления боковой цепи. Эти продукты метаболизма выделяются преимущественно в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. 17-Окси- и 17-кетостероиды образуются также при катаболизме половых гормонов, которые имеют у С17гидрокси- или кетогруппы. У мужчин 2/3 кетостероидов образуется за счёт кортикостеровдов и 1/3 за счёт тестостерона (всего 12-17 мг/суг). У женщин 17-кетостероиды образуются преимущественно за счёт кор-тикостероидов (7-12 мг/сут). Определение 17-кетостероидов в моче позволяет оценить как количество глюкокортикоидов, секретируемых корой надпочечников, так и функцию надпочечников.
16 Влияние глюкокортикоидов на промежуточный метаболизм связано с их способностью координированно воздействовать на разные ткани и разные процессы, как анаболические, так и катаболические. В печени кортизол индуцирует синтез ферментов катаболизма аминокислот (аланинаминотрансферазы, трипто-фанпирролазы и тирозинаминотрансферазы и ключевого фермента глюконеогенеза - фосфо-енолпируваткарбоксикиназы). Кроме того, кортизол стимулирует синтез гликогена в печени и тормозит потребление глюкозы периферическими тканями. У здоровых людей эти эффекты кортизола уравновешиваются инсулином. Избыточное количество кортизола стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в других частях тела (лицо и туловище). Кроме того, глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста.
Влияние глюкокортикоидов на обмен белков и нуклеиновых кислот проявляется двояко: в печени кортизол в основном оказывает анаболический эффект (стимулирует синтез белков и нуклеиновых кислот). В мышцах, лимфоидной и жировой ткани, коже и костях кортизол тормозит синтез белков, РНК и ДНК и стимулирует распад РНК и белков.
При высокой концентрации глюкокортикоиды подавляют иммунные реакции, вызывая гибель лимфоцитов и инволюцию лимфоидной ткани; подавляют воспалительную реакцию, снижая число циркулирующих лейкоцитов, а также индуцируя синтез липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу А2, снижая таким образом синтез медиаторов воспаления - простагландинов и лейкотриенов (см. раздел 8).
Высокая концентрация глюкокортикоидов вызывает торможение роста и деления фибро-бластов, а также синтез коллагена и фибронектина (см. раздел 15). Для гиперсекреции глюкокортикоидов
Гиперпродукцияглюкокортикоидов (гиперкортицизм) может быть следствием повышения уровня АКТГ при опухолях гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга) и опухолях других клеток (бронхов, тимуса, поджелудочной железы), вырабатывающих кортикотропинподобные вещества, или избыточного синтеза кортизола при гормонально-активных опухолях коры надпочечников (синдром Иценко-Кушинга).
При гиперкортицизме наблюдаются гипергликемия и снижение толерантности к глюкозе, обусловленные стимуляцией глюконеогенеза ("стероидный диабет"), усиление катаболизма белков, уменьшение мышечной массы, истончение кожи, остеопороз, инволюция лимфоидной ткани. Характерно своеобразное перераспределение отложений жира ("лунообразное лицо", выступающий живот). Гипернатриемия, гипертензия, гипокалиемияобусловлены некоторой минералокортикоидной активностью кортизола, которая проявляется при его избытке.
Для выявления первичной причины гиперкортицизма, помимо определения концентрации АКТГ в плазме крови, используют тесты с применением высоких доз синтетического глюкокортикоидадексаметазона (структурного аналога кортизола). Дексаметазон подавляет секрецию АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.
Для болезни Иценко-Кушинга характерно снижение концентрации кортизола после применения дексаметазона более чем на 50%. Отсутствие реакции на введение дексаметазона может указывать на наличие опухоли надпочечников или внегипофизарной секреции АКТГ.
14 ось гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников
Под действием вегетативной нервной системы гипоталамус действует на гипофиз при помощи либеринов и статинов, гипофиз в ответ на них вырабатывает АКГ который действует на кору надпочечников заставляя их вырабатывать гормоны, адреналин либо кортизол…в зависимости от того как подействовала вегетативная НС
Задача №8
ответом в этой задаче будет являться болезнь Иценко-Кушинга…т.к. в ней представлены все симптомы данного заболевания. Механизмы возможных наблюдаемых изменений: Для выявления первичной причины гиперкортицизма, помимо определения концентрации АКТГ в плазме крови, используют тесты с применением высоких доз синтетического глюкокортикоидадексаметазона (структурного аналога кортизола). Дексаметазон подавляет секрецию АКТГ по механизму отрицательной обратной связи. Для болезни Иценко-Кушинга характерно снижение концентрации кортизола после применения дексаметазона более чем на 50%. Отсутствие реакции на введение дексаметазона может указывать на наличие опухоли надпочечников или внегипофизарной секреции АКТГ.