Креатин и его терапевтическое значение
1Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
2Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта, Калининград, Россия
Korshak T.A.1, Zmitrukevich A.S.1, Hrebtova O.M.2
1Grodno State Medical University, Belarus
2Immanuel Kant Baltic Federal University, Kaliningrad, Russia
Creatine and its therapeutic significance
Резюме. Являясь постоянным компонентом организма человека, креатин играет важную роль в его жизнедеятельности. Популярно его применение для спортивного питания. Креатин может использоваться также в качестве дополнения к терапии при синдроме церебрального дефицита креатина. Действуя через ГАМК-рецепторы ЦНС, серотонинергические и дофаминовые D₁ и D₂-рецепторы, креатин оказывает антидепрессивное действие. Креатин улучшает умственную активность, оказывает нейропротекторное действие при неврологических болезнях, таких как болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз. При приеме креатина снижаются плазменные уровни гомоцистеина и биомаркеров перекисного окисления липидов, что снижает риск развития атеросклероза. Креатин обнаружил противораковую активность при некоторых видах опухолей, он также обладает противовоспалительной активностью.
Ключевые слова: креатин, терапевтическое значение.
Медицинские новости. – 2015. – №12. – С.
Summary. Creatine is a permanent component of the human body, which plays an important role in his life. Currently, the use of creatine is popular for sports nutrition. Creatine can also be used as an adjunct to therapy for cerebral deficiency syndrome creatine. Acting through GABA receptors CNS, serotoninergic and dopamine D₁ and D₂ receptors have antidepressant effects of creatine. Creatine improves mental activity, has neuroprotective effects in neurological diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis. When taking creatine reduced plasma homocysteine levels and biomarkers of lipid peroxidation, which reduces the risk of atherosclerosis. Creatine discovered anticancer activity in several types of tumors and possesses anti-inflammatory activity.
Keywords: creatine, therapeutic significance.
Meditsinskie novosti. – 2015. – N12. – P.
Креатин – это незаменимое, натуральное природное вещество (метил-гуанидо-уксусная кислота), которое содержится в мышечной и нервной ткани человека и требуется для энергетического обмена, мышечного движения и человеческого существования. В организме человека около 100–140 г этого вещества [2]. Дефицит креатина ассоциируется с рядом физических и умственных расстройств [10, 29, 30, 35, 38, 49, 57, 59].
Человеческий организм синтезирует креатин из трех аминокислот: глицина, аргинина и метионина. Эти аминокислоты – компоненты белка. Первая реакция синтеза – трансаминирование (донор – аргинин, акцептор – глицин) с образованием гуанидоацетата (гликоциамина). Данный процесс проходит в почках. Вторая реакция синтеза креатина протекает в печени при участии гуанидинацетатметилтрансферазы. Далее при наличии энергии АТФ образуется креатинфосфат. У людей ферменты, вовлеченные в синтез креатина, локализуются в печени, поджелудочной железе и почках. Приблизительно 95% общего пула креатина запасается в тканях скелетной мускулатуры, 5% – в сердце, мозге и яичках. Общий пул креатина у людей состоит из креатина в свободной форме и в форме фосфокреатина. Креатинфосфат после дефосфорилирования (необратимая реакция) превращается в креатинин, выделяющийся с мочой [2].
Креатин используется в качестве компонента для спортивного питания. Его популярность как пищевой добавки объясняется быстрым ростом мышечной массы, силы, выносливости [5, 16, 19, 46, 60]. Этот эффект, вероятно, связан с тем, что креатин является осмотически активным веществом, что способствует увеличению задержки воды внутри клеток [45, 52]. Моногидрат креатина связывается с водой по мере того как абсорбируется в мышечные клетки. Поскольку большее количество креатина запасается, большее количество воды привлекается в мышечную клетку. Это объясняет гидратирующее влияние креатина на мышечную клетку, которая приблизительно на 75% состоит из воды. Но приобретенный вес частично теряется после прекращения приема креатина [45].
Креатин-переносчик встречается преимущественно в нейронах. Его особенно много в обонятельной луковице, в гранулах клеток зубчатой извилины гиппокампа, в пирамидальных нейронах коры головного мозга, в клетках Пуркинье мозжечка, в двигательных и чувствительных ядрах головного и спинного мозга. Низкий уровень креатин-переносчика был замечен в базальных ганглиях и белом веществе. В целом переносчик креатина был обнаружен и характеризовался высокой интенсивностью в основных двигательных и сенсорных областях переднего мозга, ствола головного и спинного мозга и в областях переднего мозга, связанных с обучением, памятью и лимбической системой. Существует гипотеза, что регионы с высоким уровнем содержания креатин-переносчика, вероятно, имеют высокий метаболизм АТФ, а места с низким уровнем переносчика креатина более уязвимы при нейродегенеративных заболеваниях [32].
Система креатина и фосфокреатина играет важную роль в развитии центральной нервной системы (ЦНС) [14]. Существует редкое врожденное заболевание – синдром церебрального дефицита креатина (Cerebral creatine deficiency syndromes – CCDSs). Это группа врожденных нарушений метаболизма креатина, включающая два аутосомно-рецессивных заболевания: дефицит аргининглицинамидинотрансферазы (АГАТ; MIM 602360) и/или гуанидинацетатметилтрансферазы (ГАМТ; MIM 601240), которые влияют на биосинтез креатина, и X-связанный дефект, который влияет на переносчик креатина (SLC6A8; MIM 300036) [4, 36, 53]. Интеллектуальная инвалидность и судороги являются общими для всех трех составляющих CCDS [29, 35, 59]. Большинство людей с дефицитом ГАМТ имеют расстройства поведения, которые могут включать в себя аутистическое поведение и членовредительство [35]. Фенотип дефицита SLC6A8 у пострадавших мужчин колеблется от легкой умственной отсталости и заторможенности речи до тяжелой интеллектуальной инвалидности, судорог (повышение температуры тела практически всегда сопровождается судорогами) и расстройств поведения; возраст на момент постановки диагноза колеблется от двух до 66 лет [10, 49]. Женщины, гетерозиготные по дефициту SLC6A8, могут иметь легкую умственную отсталость, поведенческие расстройства, проблемы развития речи, трудности в учебе, нарушения зрительной моторики [43, 50, 58]. При дефиците ГАМТ и АГАТ назначается креатина моногидрат перорально для увеличения уровня креатина в головном мозге [13, 17, 35, 40]. Так, после приема креатина у 27 пациентов с дефицитом креатина в мозге, с интеллектуальной инвалидностью (по оценкам IQ от 20 до 34) и эпилептическими припадками нормализовался уровень креатина в головном мозге, снизилась частота эпилептических припадков, однако степень умственной неполноценности не изменилась [35]. Лечение дефицита ГАМТ может также потребовать добавления орнитина и диетического ограничения аргинина [13, 51]. У мужчин с дефицитом переносчика креатина SLC6A8 добавки сами по себе не улучшают клинические проявления и не приводят к увеличению уровня креатина в мозге [10]. Кроме того, высокие дозы L-аргинина и L-глицина не улучшают биохимические показатели. Однако у женщин с резистентной эпилепсией высокие дозы L-аргинина и L-глицина привели к прекращению судорог [58].
Действуя через ГАМК-рецепторы ЦНС, креатин ослабляет острую реакцию на стресс [25]. Было проведено исследование с участием подростков (n=5), страдающих большим депрессивным расстройством, которым был назначен креатин в дозе 4 г в день в течение 8 недель. Результаты оказались следующими: средний балл по детской шкале депрессии (CDRS-R) снизился с 69 до 30,6. Подростки не испытывали серьезных побочных эффектов, не предпринимали попыток суицида или преднамеренного самоповреждения и не нуждались в госпитализации. Дальнейшее изучение креатина в качестве дополнительной терапии для подростков со стойкими депрессивными расстройствами вполне обоснованно [26]. В ряде исследований показано, что как дополнение к лечению антидепрессантами креатин имеет половую специфичность: помогает лишь женщинам, а для мужчин не имеет практически никакого значения [3]. Изучалось участие креатина в дофаминергической системе в качестве антидепрессанта у мышей. Эффект оценивался при помощи теста подвешивания самцов мышей за хвост. Результаты показали, что антидепрессивный эффект креатина, вероятно, опосредован активацией дофаминовых D₁ и D₂-рецепторов и серотонинергических механизмов [11]. Есть также основания предполагать, что антидепрессивный эффект креатина реализуется также и через серотонинергические механизмы [31]. Пятьдесят две женщины с большим депрессивным расстройством участвовали в 8-недельном рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приема креатина моногидрата в качестве селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС). Через 2 недели показатели по шкале депрессии Гамильтона значительно улучшились по сравнению с группой плацебо [31].
Многочисленные исследования показали, что креатин снижает утомляемость [61] и улучшает умственную работоспособность [47]. Это связано с тем, что креатин играет ключевую роль в гомеостазе энергии мозга, будучи временным и пространственным буфером для цитозольного и митохондриальных бассейнов, аденозинтрифосфата и его регулятора, аденозиндифосфата [47, 61]. Креатин также положительно влияет на когнитивные функции пожилых людей [34]. Прием 5 г креатина 4 раза в день в течение недели (нагрузки) перед 12–36-часовым отсутствием сна смог сохранить восприятие во время сложных задач исполнительной функции только на 36 часов, без существенного влияния на мгновенную реакцию или настроение [33].
Кроме того, креатин обладает нейропротекторным действием при лечении таких неврологических расстройств, как болезнь Паркинсона, и бокового амиотрофического склероза [65]. Ранние исследования показали, что креатин имеет дозозависимое нейропротекторное действие против повреждающих эффектов нейротоксина МРТР в области базальных ганглиев, что приводит к разрушению дофаминергических нейронов и симптомам болезни Паркинсона [24, 54]. У лиц с болезнью Паркинсона наблюдается снижение мышечной массы, силы и повышенная утомляемость. В ходе рандомизированного исследования среди пациентов с болезнью Паркинсона было установлено, что креатин может повысить качество тренировок с отягощениями [23]. Однако при изучении длительного (не менее 5 лет) назначения креатина моногидрата пациентам с болезнью Паркинсона обнаружено, что клинические исходы не отличались от плацебо. Эти разочаровывающие данные не дают оснований рекомендовать использование креатина моногидрата у пациентов с болезнью Паркинсона [64]. При этом использование креатина при болезни Паркинсона остается до конца не изученным и положительное влияние креатина, в силу его влияния на нейромедиаторный обмен в нервных клетках головного мозга, при данном заболевании не исключается.
Травматические повреждения головного мозга негативно влияют на нейроны также и опосредованно, истощая концентрацию АТФ [18]. Как показано в экспериментах на животных, креатин сохраняет проницаемость митохондриальных мембран в ответ на черепно-мозговую травму (1% рациона крыс в течение четырех недель) [55]. У 36% крыс и 50% мышей, получавших инъекции креатина, митохондриальный мембранный потенциал был значительно увеличен, внутримитохондриальный уровень активных форм кислорода и кальция значительно уменьшились, уровень АТФ был сохранен [56]. Эти предварительные данные свидетельствуют о том, что головные боли и головокружение, связанные с черепно-мозговой травмой, возможно, могут быть ослаблены с помощью перорального приема креатиновых добавок.
Креатин влияет на уровень гомоцистеина и перекисного окисления липидов [12, 48]. Накапливаясь в организме, гомоцистеин начинает «атаковать» внутреннюю стенку артерий – интиму, покрытую эндотелием. Образуются повреждения эндотелия, провоцирующие образование тромбов и атеросклеротических бляшек [8]. Повышение уровня гомоцистеина крови на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80% у женщин и на 60% у мужчин. У людей с повышенным уровнем гомоцистеина повышается риск возникновения болезни Альцгеймера и старческого слабоумия [39]. При сочетании гипергомоцистеинемии (ГГЦ) и сахарного диабета чаще возникают сосудистые осложнения – заболевания периферических сосудов, нефропатия, ретинопатия и др. [62, 63]. ГГЦ является независимым фактором риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний [62]. Последние данные показывают взаимосвязь между гомоцистеином и образованием свободных радикалов. Так, синтез креатина отвечает за большинство процессов переноса метильной группы, что приводит к образованию гомоцистеина, креатин может препятствовать производству гомоцистеина и уменьшить образование свободных радикалов. Из результатов лабораторного исследования следует вывод: креатин снижает плазменные уровни гомоцистеина и биомаркеров перекисного окисления липидов, предполагая его защитную роль против окислительного повреждения [12, 48]. Креатиновые добавки могут быть эффективным дополнением к витаминным добавкам для снижения уровня гомоцистеина [27]. Также добавки креатина 20 г в день в течение фазы загрузки, а затем 10 г в день в конце двухмесячного исследования привели к снижению общего холестерина (5–6%) и холестерина ЛОНП (22%) по сравнению с плацебо, без значительного влияния на ЛПНП и ЛПВП [15].
Изучалось влияние креатина на некоторые виды опухолей в эксперименте. У животных (крысы, мыши) была достигнута задержка роста опухоли на 6–8 дней, что сопоставимо с эффектами стандартных схем, используемых в качестве противораковой терапии. Эти исследования показали перспективность разработки новых противораковых препаратов на основе креатина [6, 37].
На животных (у мышей) показано, что во время беременности креатин может защитить плод от повреждения вследствие гипоксии. Это связано с тем, что гипоксия вызывает значительное уменьшение площади поперечного сечения и сократительной функции волокон диафрагмы. Уровни информационной РНК массового регулирования генов мышц MuRF1 и миостатина были значительно увеличены (в 2 раза). Материнский креатин значительно снижает атрофию волокон, вызванную гипоксией, сократительную дисфункцию, а также проводит изменения на уровне мРНК [9].
Креатин успешно стимулирует экспрессию коллагена и проколлагена в фибробластах в комплексе с коэнзимом Q10 [7]. Соответственно креатин, по сути, может иметь эффект проколлагена, уменьшать появление морщин, а также улучшать целостность кожи.
Исследовалась также противовоспалительная активность креатина. При хроническом бронхите повышенная адгезия нейтрофилов к активированным эпителиальным клеткам может индуцировать бесконтрольное развитие цитотоксичности, опосредованной нейтрофилами и приводящей к повреждению эпителиального слоя. Креатин значительно подавляет адгезию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам. Он также значительно ингибирует экспрессию ICAM-1 и E-селектина на эндотелиальных клетках. Предполагается, что креатиновые добавки имеют противовоспалительное действие в отношении эндотелиальных клеток [41].
Обнаружен ряд побочных эффектов креатина. Так, прием больших доз креатина у многих людей вызывает диарею [42]. Это связано с тем, что креатин является осмотическим агентом [45].
Известно, что поражения печени развиваются в 2–5% случаев приема самых разнообразных лекарств, таких как антидепрессанты, седативные, транквилизаторы, антибиотики, противотуберкулезные средства, цитостатики, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и др. Воздействием лекарственных средств обусловлено 25% всех случаев фульминантного гепатита. Не стал исключением и креатин. Описан случай поражения печени у больного, длительно принимающего аллопуринол и креатин. Но после прекращения приема пациент пошел на поправку [1].
Зарегистрирован также случай развития интерстициального нефрита у пациента, принимающего креатин. Однако причинно-следственная связь между приемом креатина и данным заболеванием почки не установлена [28]. Считается, что ни краткосрочное, ни долгосрочное употребление креатина не оказывает вредного воздействия на почки у здоровых лиц [22, 44].
Существует мнение, что креатин противопоказан больным сахарным диабетом второго типа. Однако есть исследования, которые ставят под сомнение вопрос о вреде креатина для данных больных [20, 21].
Главный побочный эффект от приема креатиновых добавок – увеличение массы тела [5, 16, 19, 46, 60].
Таким образом, побочных эффектов и противопоказаний к назначению креатиновых добавок немного, следовательно, прием креатина при указанных выше заболеваниях нервной системы, сердечно-сосудистой системы, нарушениях обменных процессов в организме человека можно считать безопасным.
Выводы:
1. Креатин может использоваться в качестве дополнения к терапии при синдроме церебрального дефицита креатина [10, 13, 17, 35, 36, 40, 51, 58].
2. Креатин обладает антидепрессивным действием [11, 25, 26, 31].
3. Креатин снижает утомляемость [61], улучшает производительность мозга [47], а также положительно влияет на когнитивные функции пожилых людей [34].
4. Креатин можно использовать при болезни Паркинсона [23, 24, 54]. Хотя терапевтический эффект при болезни Паркинсона не доказан, но положительное влияние креатина не исключается.
5. Исследования на лабораторных животных (на крысах и мышах) дали основания полагать, что головные боли и головокружение, связанные с черепно-мозговой травмой, могут быть ослаблены с помощью приема креатиновых добавок [55, 56].
6. Креатин снижает плазменные уровни гомоцистеина и биомаркеров перекисного окисления липидов (уровень общего холестерина и ЛОНП) [12, 15, 27, 48].
7. Креатин обладает противоопухолевой активностью [6, 37].
8. Исследования на лабораторных животных (на крысах) показали, что материнский креатин значительно снижает атрофию волокон, вызванную гипоксией, сократительную дисфункцию, в связи с увеличением уровня информационной РНК массового регулирования генов мышц MuRF1 и миостатина [9].
9. Креатин успешно стимулирует экспрессию коллагена и проколлагена в фибробластах в комплексе с коэнзимом Q10 [7].
10. Креатин обладает противовоспалительной активностью [41].
11. Главный побочный эффект от приема креатиновых добавок – увеличение массы тела [5, 16, 19, 46, 60].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Синютина Е.А., Гармаш И.В., Дмитрова Т.Б. // Земский врач. –. 2001. – №1.
2. Фердман Д.Л. Биохимия. – Москва, 1962. – С. 401–408.
3. Allen PJ, D'Anci KE, Kanarek RB et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. – 2012. – Vol.101(4). – Р.588–601.
4. Almeida LS, Rosenberg EH, Verhoeven NM. et al. // Future Neurology. –2006. – Vol.5. – Р.637–49.
5. Becque MD, Lochmann JD, Melrose DR. // Med Sci Sports Exerc. – 2000. – Vol.31. – Р.654–658.6. Bergnes G, Yuan W, Khandekar VS, et al. // Oncol. Res. – 1996. – Vol.8(3). – Р.121–130.
7. Blatt T, Lenz H, Koop U, et al. // Biofactors. – 2005. – Vol.25(1–4). – Р.179–185.8. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, Motulsky AG. // JAMA. – 1995 Oct 4. – Vol. 274(13). – Р.1049–1057.9. Cannata DJ, Ireland Z, Dickinson H, et al. // Pediatric Research. – 2010 Nov. – Vol. 68(5). – P.393-398.10. Cecil KM, Salomons GS, Ball WS Jr, et al. // Ann Neurol. – 2001. – Vol.49. – Р.401–404.11. Cunha MP, Machado DG, Capra JC, et al. // J. Psychopharmacol. – 2012. – Vol.26(11). – Р.1489–501.12. Deminice R, Portari GV, Vannucchi H, Jordao AA. // Br J Nutr. – 2009. – Vol.102(1). – Р.110–116.
13. Dhar SU, Scaglia F, Li FY, et al. // Mol Genet Metab. – 2009. – Vol.96(1). – Р.38–43.14. Ducray A.D., Qualls R., Schlattner U. et al. // Brain Res. – 2007 Mar 16. – Vol.1137(1). – Р.50–57.
15. Earnest CP, Almada AL, Mitchell TL. // ClinSci (Lond). – 1996 Jul. – Vol.91(1). – Р.113–118.16. Earnest CP, Snell PG, Rodriguez R, et al. // ActaPhysiol Scand. – 1995. – Vol.153. – Р.207–209.17. Ensenauer R, Thiel T, Schwab KO, et al. // Mol Genet Metab. – 2004 Jul. – Vol.82(3). – Р.208–213.18. Faden A.I. et al. // Science. – 1989.
19. Grindstaff PD, Kreider R, Bishop R, et al. // Int J Sport Nutr. – 1997. – Vol.7. – Р.330–346.20. Gualano B, de SallesPainelli V, Roschel H, et al. // Eur J Appl Physiol. – 2011 May. – Vol.111(5). – Р.749–756. 21. Gualano B., Salles Painneli V, Roschel H, et al. // Med Sci Sports Exerc. – 2011 May. – Vol.43(5). – Р.770–778.22. Gualano B, Ugrinowitsch C, Novaes RB, et al. // Eur J Appl Physiol. – 2008 May. – Vol.103(1). – Р.33–40.23. Hass CJ, Collins MA, Juncos JL. // Neurorehabil Neural Repair. – 2007. – Vol.21(2). – Р.107–115.
24. Klivenyi P, Gardian G, Calingasan NY, et al. // J Mol. Neurosci. – 2003. – Vol.21(3). – Р.191–198.25. Koga Y, Takahashi H, Oikawa D, et al. // Neuroscience. – 2005. – Vol.132(1). – Р.65–71.
26. Kondo DG, Sung YH, Hellem TL, et al. // J Affect Disord. – 2011. – Vol.135 (1–3). – Р.354–361.
27. Korzun WJ. // Clin. Lab. Sci. – 2004. – Vol.17(2). – Р.102–6.
28. Koshy K.M., Griswold E., M.P.H., North Shore Medical Center, Salem, MA 01970, Eveline, E. Schneeberger, M.D., Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114. Interstitial Nephritis in a Patient Taking Creatine. March 11, 1999.
29. Leuzzi V, Carducci C, Carducci C, et al. // Mol Genet Metab. – 2006 Jan. – Vol.87(1). – Р.88–90.30. Longo N, Ardon O, Vanzo R, et al. // Am J Med Genet C Semin Med Genet. – 2011 Feb 15. – Vol.157C(1). – Р.72–78.31. Lyoo IK, Yoon S, Kim TS, et al. // Am J Psychiatry. 2012 Sep. – Vol.169(9). – Р.937–945.32. Mak C.S., Waldvogel H.J., Dodd J.R. et al. // Neuroscience. – 2009. – Vol.163(2). – P.571–585.
33. McMorris T, Harris RC, Howard AN, et al. // PhysiolBehav. – 2007. – Vol.90(1). – Р.21–28.34. McMorris T, Mielcarz G, Harris RC, Swain JP, Howard A. // NeuropsycholDevCogn B Aging NeuropsycholCogn. – 2007. – Vol.14. – Р.517–528.
35. Mercimek-Mahmutoglu S, Stoeckler-Ipsiroglu S, Adami A, et al. // Neurology. – 2006. – Vol.67. – Р.480–484.36. Mercimek-Mahmutoglu S., Stöckler-Ipsiroglu S., Salomons G.S. // Initial Posting: January 15. – 2009; Last Update: August 18, 2011.
37. Miller EE, Evans AE, Cohn M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. –1993. – Vol.90(8). – Р.3304–3308.38. Moroni I, Bugiani M, Bizzi A, et al. // Neuropediatrics. – 2002. – Vol.33. – Р.79–85.39. Morris MS. // Lancet Neurol. 2003 Jul. – Vol.2(7). – Р.425–428.40. Ndika JD, Johnston K, Barkovich JA, et al. // Mol Genet Metab. – 2012. – Vol.106. – Р.48–54.41. Nomura A, Zhang M, Sakamoto T et al. // Br. J. Pharmacol. – 2003 Jun. – Vol.139(4). – Р.715–720.
42. Ostojic SM, Ahmetovic Z. // Res Sports Med. – 2008. – Vol.16(1). – Р.15–22.
43. Póo–Argüelles P, Arias A, Vilaseca MA, et al. // J Inherit Metab Dis. – 2006. – Vol.29. – Р.220–223.44. Poortmans JR, Francaux M. // Med Sci Sports Exerc. – 1999. – Vol.31(8). – Р.1108–1110.
45. Powers M.E., Arnold B.L., Weltman A.L., et al. // J Athl Train. – 2003. – Vol.38(1). –P.44–50.46. Preen D, Dawson B, Goodman C, et al. // Med Sci Sports Exerc. – 2001. – Vol.33. – Р.814–821.
47. Rae C, Digney AL, McEwan SR, Bates TC. // Proc. Biol. Sci. – 2003. – Vol.270. – Р.2147–2150.
48. Rahimi R. // J Strength Cond Res. – 2011 Dec. – Vol.25(12). – Р.3448–3455.49. Rosenberg EH, Almeida LS, Kleefstra T, et al. // Am J Hum Genet. – 2004. – Vol.75. – Р.97–105.50. Salomons GS, van Dooren SJ, Verhoeven NM, et al. // Am J Hum Genet. – 2001. – Vol. 68. – Р.1497–1500.51. Schulze A, Ebinger F, Rating D, Mayatepek E. // Mol Genet. Metab. – 2001 Dec. – Vol.74(4). – Р.413–419.52. Sobolewski E.J., Thompson B.J., Smith A.E., Ryan E.D. // Amer. J. Lifestyle Med. – 2011.
53. Stockler S, Schutz PW, Salomons GS. // Subcell. Biochem. – 2007. – Vol.46. – Р.149–166.
54. Storey KB, Hochachka PW. Activation of muscle glycolysis: a role for creatine phosphate in phosphofructokinase regulation. FEBS Lett. – 1974.
55. Sullivan P.G. et al. // Ann. Neurol. – 2000.
56. Sullivan PG, Geiger JD, Mattson MP, Scheff SW. // Ann Neurol. – 2000. – Vol.48(5). – Р.723–729.
57. Tarnopolsky MA, Parise G. // Muscle Nerve. – 1999. – Vol.22. – Р.1228–1233.58. Valayannopoulos V, Boddaert N, Chabli A. et al. // J Inherit Metab. – 2012. – Dis35. – Р.151–157.59. Vodopiutz J, Item CB, Häusler M. et al. // J Child Neurol. – 2007 Jun. – Vol.22(6). – Р.773–774.60. Volek JS, Kraemer WJ, Bush JA, et al. // J Am Diet Assoc. – 1997. – Vol.97. – Р.765–770.61. Watanabe A, Kato N, Kato T. // Neurosci Res. – 2002. – Vol.42 (4). – Р.279–285.
62. Wierzbicki AS. // DiabVasc Dis Res. – 2007 Jun. – Vol.4(2). – Р.143–150.63. Wijekoon EP, Brosnan ME, Brosnan JT. // Biochem. Soc. Trans. – 2007 Nov. – Vol.35(Pt 5). – Р.1175–1179.64. Writing Group for the NINDS Exploratory Trials in Parkinson Disease (NET–PD) Investigators. Effect of Creatine Monohydrate on Clinical Progression in Patients With Parkinson Disease. A Randomized Clinical Trial // JAMA. – 2015. – Vol.313(6). – Р.584–593.
65. Wyss M, Schulze A. // Neuroscience. – 2002. – Vol.112 (2). – Р.243–260.
Поступила 27.04.2015 г.