Гетероциклические соединения – это соединения циклического строения, содержащие в цикле не только атомы углерода, но и атомы других элементов-органогенов, чаще всего азота, кислорода или серы.
Гетероциклические соединения классифицируются по нескольким принципам.
1. По размеру цикла (трехчленные, четырехчленные, пятичленные, шестичленные и т.д.)
2. По количеству гетероатомов (с одним, двумя, тремя и т.д.)
3. По природе гетероатома (азот-, кислород- или серосодержащие)
4. По насыщенности цикла (насыщенные, ненасыщенные, ароматические)
5. По количеству циклов (моно- или полициклические)
Гетероциклические соединения отличаются высокой биологической активностью, играют огромную роль в жизнедеятельности живых организмов, входят в состав многих природных соединений – алкалоидов, витаминов, ферментов, а также служат основой для создания многих лекарственных препаратов (например, антибиотиков). Наиболее распространенными являются пяти- и шестичленные гетероциклы с одним или двумя гетероатомами, в основном, атомами азота.
Пиридин – шестичленный ароматический гетероцикл с одним атомом азота по своему строению напоминает бензол. Все атомы углерода и атом азота находятся в состоянии sp2-гибридизации, и все s-связи (C-C, C-H, C-N) лежат в одной плоскости, перпендикулярно которой расположены негибридные орбитали атомов углерода и азота, участвующие в образовании π-электронного облака. Неподеленная электронная пара атома углерода находится на гибридизованной орбитали в плоскости s-связей, поэтому не может участвовать в сопряжении с ароматической системой. Однако более электроотрицательный атом азота стягивает на себя электронную плотность ароматического кольца, что делает пиридин электронодефицитным соединением.
Пиррол – пятичленный гетероцикл с одним атомом азота – также относится к ароматическим соединениям. В его молекуле атомы углерода и азота также находятся в состоянии sp2-гибридизации, однако все три гибридизованные орбитали атома азота участвуют в образовании s-связей (две связи C-N и одна N-H). На негибридной р -орбитали атома азота в пирроле находится неподеленная пара электронов, которая включена в сопряжение с р -электронами четырех атомов углерода с образованием единого шестиэлектронного облака (соблюдается правило ароматичности Хюккеля). В молекуле пиррола шесть π-электронов распределены по пяти атомам, что делает систему электроноизбыточной.
Пиперидин – шестичленный азотсодержащий гетероцикл, образующийся при восстановлении пиридина. Пирролидин образуется при гидрировании пиррола. Оба эти соединения являются насыщенными гетероциклами, у которых атом азота находится в состоянии sp3-гибридизации. Поэтому свойства пиперидина и пирролидина похожи на свойства вторичных алифатических аминов.
Наличие атома азота в молекулах пиридина, пиперидина, пиррола и пирролидина позволяет рассматривать эти соединения в качестве оснований Бренстеда, способных присоединять протон за счет неподеленной пары электронов. Однако основность этих соединений будет сильно отличаться.
| Основание | Кb | pKb |
| пиррол | 6,3 · 10 -11 | 10,20 |
| пиридин | 1,7 · 10 -9 | 8,77 |
| пиперидин | 1,7 · 10 -3 | 2,78 |
| пирролидин | 2,0 · 10 -3 | 2,70 |
| диметиламин | 1,1 · 10 -3 | 2,97 |
Насыщенные пиперидин и пирролидин являются вторичными аминами, у которых углеводородные радикалы (в данном случае – циклическая система) донируют электронную плотность sp3-гибридному атому азота по индуктивному эффекту, что делает эти соединения сильными основаниями.
Пиррол обладает очень слабыми основными свойствами, что связано с участием неподеленной пары атома азота в образовании ароматического кольца. В сильнокислой среде пиррол легко полимеризуется в темную смолу, что связано с нарушением ароматичности при присоединении протона. Следует отметить, что протонирование молекулы пиррола происходит по наиболее отрицательному атому углерода в a-положении 2. Такое поведение пиррола в кислой среде называется ацидофобность («боязнь кислот») и ограничивает выбор реагентов при проведении химических превращений.
Участие неподеленной пары атома азота в сопряжении повышает полярность связи N-H, что придает молекуле пиррола слабые кислотные свойства. Так, при взаимодействии со щелочными металлами или сплавлении с гидроксидом калия пиррол образует соли, устойчивые в отсутствие воды. Относительная устойчивость этих солей обусловлена сохранением ароматического характера аниона.
В отличие от пиррола в молекуле пиридина неподеленная пара атома азота не участвует в сопряжении с ароматической системой, поэтому основные свойства пиридина проявляются сильнее. Однако они ослаблены по сравнению с насыщенными аналогами из-за большей электроотрицательности sp2-гибридного атома азота.
Наличие неподеленной пары обуславливает и нуклеофильные свойства пиридина, которые проявляются, например, в реакции с органическими галогенидами.
Ароматический характер молекул пиридина и пиррола предполагает их участие в реакциях электрофильного замещения. Действительно, и пиррол, и пиридин могут участвовать реакциях галогенирования, нитрования, сульфирования.
Пиррол вступает реакции S E легче, чем бензол (вследствие своей электроноизбыточности). Так, галогенирование пиррола происходит в очень мягких условиях сразу в четыре положения (бромирование, йодирование); для получения монохлорпроизводного используют хлористый сульфурил.
Учитывая ацидофобность пиррола, в его реакциях с электрофилами нельзя использовать сильные кислоты. Поэтому для нитрования и сульфирования пиррола применяют реагенты, не содержащие протон: ацетилнитрат и пиридин-сульфотриоксид, соответственно. Ацилируется пиррол при нагревании с уксусным ангидридом без катализатора.
Пиридин, будучи электронодефицитной структурой, реагирует с электрофилами значительно хуже и пиррола, и бензола; замещение происходит в очень жестких условиях преимущественно в b-положение.
Понижение электронной плотности в молекуле пиридина, особенно в α-положении, приводит к возможности реакций нуклеофильного замещения, например, реакции Чичибабина.
Каталитическое гидрирование пиррола и пиридина приводит к образованию вторичных циклических аминов – пирролидина и пиперидина.
Реакции окисления для этих гетероциклов менее характерны, однако из замещенных пиридинов можно получить соответствующие пиридинкарбоновые кислоты.
Пиридин и другие азотсодержащие гетероциклы входят в состав многих природных соединений.
Например, алкалоид табака никотин, известный своей токсичностью, представляет собой 1-метил-2-(пиридил-3)пирролидин, то есть содержит сразу два гетероцикла. Другой алкалоид, также присутствующий в табаке, – анабазин – является изомером никотина и содержит связанные циклы пиридина и пиперидина. Анабазин и никотин сочетают свойства гетероциклов входящих в их состав.
Никотиновая (пиридин-3-карбоновая) кислота – провитамин, то есть предшественник витамина В5 (или РР). Она образуется в результате окисления никотина, откуда и произошло ее название. Сочетая в одной молекуле основный атом азота и кислотную карбоксильную группу, никотиновая кислота проявляет амфотерные свойства. Для нее характерны все реакции карбоновых кислот, а среди производных наиболее значимым является никотинамид – витамин В5. Этот витамин входит в состав окислительно-восстановительных ферментов, а его отсутствие в пище вызывает кожное заболевание пеллагру.
Пиридоксол, пиридоксаль и пиридоксамин тесно связаны между собой и составляют группу витаминов В6. Они входят в состав ферментов, катализирующих реакции переаминирования в организме.
