Больная Л. П., 1954 года рождения, считает себя больной с 2016 года. На основании жалоб (утомляемость, общая слабость, образование мягких тканей передней брюшной стенки справа), данных анамнеза заболевания (в 2016 году удалено образование передней брюшной стенки (предположительно, липома).ГА: очаги некроза, лимфоклеточная пролиферация. Далее проводилось наблюдение. Летом 2018г вновь обнаружила образование мягких тканей передней брюшной стенки справа, не обследовалась, не лечилась. Обратилась на консультацию к хирургу в ноябре 2018г в связи со значительным ростом образования, изъязвлением. 27.11.18 в хирургическом отделении РЖД выполнено иссечение образования передней брюшной стенки. ГА+ИГХА: морфологическая и иммуногистохимическая картина соответствует первичной В-крупноклеточной лимфоме), данных объективного осмотра (в паховой области слева конгломерат л/у сократился, 6х5см, плотный по консистенции, подвижный – не спаян с жировой подкожной клетчаткой. Справа также пальпируется конгломерат л/у меньшего размера, плотный по консистенции, подвижный), лабораторных и инструментальных данных (ГА+ИГХИ: диффузная В-крупноклеточная лимфома с фенотипом негерминогенного происхождения, вторичным характером поражения кожи (CD20+, Pax5+, Bcl-6-, CD5+, CD30-, EBV-, Ki67-80%),. ПЭТ/КТ от 16.01.19: в левой паховой области конгломерат л/у 8.6х6.5х13.5см с повышенной метаболической активностью (SUV 18.3). Наружно-подвздошные л/у слева 28х19мм с повышенной метаболической активностью (SUV 7.2). В миелограмме от 24.01.19: пунктат полиморфный клеточный, представлены все ростки кроветворения, тип кроветворения нормобластический. АК не обнаружены, ОАМ от 20.03.19: лейкоцитурия), можно установить диагноз:
(С83.3) В-крупноклеточная лимфома, негерминогенная, с поражением паховых л/у с 2х сторон, bulky disease, мягких тканей передней брюшной стенки, ст. IVA, кл. гр. 2, МПИ2, риск низкий/промежуточный.
Сопутствующее заболевание: (I10)Артериальная гипертония 1ст, степени АГ1, риск 2. ХСН 1 стадии, ФК2. (K29.6) Поверхностный гастрит, ассоциированный с Hp, стадия неполной ремиссии.
VI. ЛЕЧЕНИЕ.
3 курс химиотерапии R-CHOP:
Аццелбия 750 мг в/в кап в 0 день, премедикация дексаметазоном 16 мг в\в кап. Эндоксан 1500 мг в/в кап + уромитексан 500 мг в/в стр перед введением эндоксана, через 4 и 8 часов, винкристин 2 мг в/в стр, эпирубицин 90 мг в/в кап, преднизолог 60 мг внутрь 1-5 день.
Сопроводительная терапия: осетрон 8 мг в/в стр, перед введением химиопрепаратов, глюкоза 5% 400 мл + KCl 4% 10 мл в/в кап, гептор 400 мг в/в кап, омепразол 40 мг в/в стр. Контроль АД, термометрия, диета № 15.
*Аццелбия (ритуксимаб) – антибластомное (противоопухолевое) средство.
Фармакодинамика: является химерным моноклональным антителом мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Расположен этот антиген на зрелых В-лимфоцитах и пре-B-лимфоцитах, но отсутствует на нормальных плазматических клетках, про-В-клетках, гемопоэтических и клетках других тканей. Экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. CD20, экспрессированный на клетке, после связывания с ритуксимабом не интернализуется и перестает поступать во внеклеточное пространство с клеточной мембраны. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, поэтому не конкурирует за связывание с антителом. Связываясь с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, препарат инициирует иммунологические реакции, которые опосредуют лизис В-клеток. Возможными механизмами клеточного лизиса являются индукция апоптоза, антитело-зависимая клеточная цитотоксичность и комплемент-зависимая цитотоксичность. In vitro Ацеллбия повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы к цитотоксическому воздействию некоторых химиотерапевтических средств. После первого введения препарата количество B-клеток в периферической крови уменьшается ниже нормы.
Показания: для лечения неходжкинских лимфом: лечение рецидивирующей или химиорезистентной В-клеточной, CD20-положительной неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной; поддерживающая терапия фолликулярной лимфомы после ответа на индукционную терапию; комбинированная терапия фолликулярной лимфомы III–IV стадии с химиотерапией у ранее не леченых больных; комбинированная терапия CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомы с химиотерапией по схеме CHOP. Кроме этого, Ацеллбию назначают при хроническом лимфолейкозе: одновременное применение с химиотерапией у ранее не получавших стандартную терапию пациентов; рецидивирующая или химиорезистентная форма, в сочетании с химиотерапией.
Противопоказания: выраженный первичный или вторичный иммунодефицит; острые инфекционные заболевания; период беременности и грудного вскармливания; возраст до 18 лет; гиперчувствительность к белкам мыши; индивидуальная непереносимость компонентов препарата.
*Эндоксан (циклофосфамид) – противооппухолевое, алкилирующее цитостатическое средство.
Фармакодинамика: Механизм действия препарата обусловлен образованием поперечных сшивок между нитями ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) и РНК (рибонуклеиновая кислота) и ингибированием синтеза белка.
Показания: в качестве монотерапии при следующих заболеваниях: рак яичников; лимфогранулематоз; острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз; неходжкинские лимфомы; рак молочной железы; множественная миелома; ретинобластома; нейробластома; грибовидный микоз. В комбинации с другими противоопухолевыми средствами Эндоксан применяют для лечения рака легкого, саркомы мягких тканей, герминогенных опухолей, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака шейки матки, ретикулосаркомы, опухоли Вильмса, саркомы Юинга. В качестве иммуносупрессивной терапии Эндоксан назначают при трансплантации органов (с целью подавления реакции отторжения) и прогрессировании таких аутоиммунных заболеваний, как псориатический артрит, ревматоидный артрит, аутоиммунная гемолитическая анемия, коллагенозы, нефротический синдром.
Противопоказания: активные инфекции; выраженные нарушения функции костного мозга; цистит; задержка мочеиспускания; период беременности; грудное вскармливание; гиперчувствительность к компонентам препарата.
*Уромитексан (месна) - антидот акролеина.
Акролеин - метаболит противоопухолевых средств из группы оксазафосфоринов (ифосфамид, циклофосфамид), который оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку мочевого пузыря.
Фармакодинамика: Защитные свойства месны обусловлены взаимодействием с двойной связью молекулы акролеина, что приводит к образованию стабильного нетоксичного тиоэфира. Уменьшая уротоксические эффекты оксазафосфоринов, месна не ослабляет их противоопухолевого действия
Показания: введении ифосфамида, оксазафосфоринов в высоких дозах (более 10 мг/кг), у пациентов группы риска - проведенная ранее лучевая терапия на область малого таза, развитие цистита во время предыдущей терапии оксазафосфоринами, заболевания мочевыводящей системы в анамнезе.
Противопоказания: лактация, беременность, повышенная чувствительность к месне, любому компоненту препарата или другим тиоловым соединениям.
*Винкристин - цитостатический препарат, алкалоид растения розовый барвинок (лат. Vinca rosea).
Фармакодинамика: оказывает довольно специфическое иммуносупрессивное действие при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, понижает уровень антитромбоцитарных антител, уменьшает инфильтрацию костного мозга лимфоцитами и их цитотоксическую активность в отношении тромбоцитов. При других заболеваниях в качестве иммуносупрессивного препарата не применяется. Винкристин работает частично путем связывания с белком тубулина, останавливая клетку от отделения ее хромосом во время метафазы; Затем клетка подвергается апоптозу. Молекула винкристина ингибирует образование и созревание лейкоцитов.
Показания: Острый лейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, миеломная болезнь, рабдомиосаркома, саркома Юинга, саркома костей и мягких тканей, остеогенная саркома, нейробластома, саркома Капоши, саркома матки, рак молочной железы, мелкоклеточный рак лёгких, меланома, эпителиома, рак почечной лоханки и мочеточников, рак мочевого пузыря, опухоль Вильмса, рак шейки матки, герминогенная опухоль яичка и яичников, хориокарцинома матки, эпендимома, менингиома, плеврит опухолевой этиологии, злокачественные опухоли половых органов у девочек.
Противопоказания: Заболевания центральной и периферической нервной системы, выраженная лейкопения, беременность.
*Эпирубицин - противоопухолевый препарат из группы синтетических антрациклиновых антибиотиков.
Фармакодинамика: На молекулярном уровне эпирубицин может образовывать комплекс с ДНК посредством интеркаляции между основными нуклеотидными парами, следствием которой является нарушение синтеза ДНК, РНК и белков; кроме того интеркаляция в ДНК является пусковым механизмом расщепления ДНК под действием топоизомеразы II, приводя к серьезным нарушениям в третичной структуре ДНК. Как и доксорубицин, эпирубицин может быть вовлечен в реакции окисления/восстановления с образованием высокоактивных и высокотоксичных свободных радикалов. В меньшей степени, чем у доксорубицина, выражена системная (общая) и кардиогенная токсичность.
Показания: рак молочной железы; рак яичников; немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого; рак желудка и пищевода; первичный гепатоцеллюлярный рак; переходно-клеточный рак мочевого пузыря; саркома мягких тканей; остеосаркома; неходжкинская лимфома; болезнь Ходжкина; острый лейкоз; множественная миелома; рак поджелудочной железы; рак прямой кишки; рак головы и шеи.
*Осетрон (Ондансетрон) - противорвотный препарат центрального действия. Ондансетрон является селективным антагонистом серотониновых 5НТ3-рецепторов.
Фармакодинамика: Лекарственные средства для цитостатической химиотерапии и радиотерапии могут вызывать повышение уровня серотонина, который путем активации вагусных афферентных волокон, содержащих 5НТ3-рецепторы, вызывает рвотный рефлекс. Селективно блокирует серотониновые 5НТ3-рецепторы нейронов центральной и периферической нервной системы, окончания блуждающего нерва в кишечнике и в центрах ЦНС (преимущественно дно IV желудочка), регулирующих осуществление рвотных рефлексов. Не нарушает координации движений, не вызывает седативного эффекта и снижения работоспособности. Обладает анксиолитической активностью. Не изменяет концентрацию пролактина в плазме.
Показания: предупреждение и устранение тошноты и рвоты, вызванных цитотоксической химио- или радиотерапией; предупреждение и устранение тошноты и рвоты в послеоперационном периоде.
Противопоказания: беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 2 лет; повышенная чувствительность к ондансетрону или другим компонентам препарата.
VII. ДНЕВНИК.
25.03.19.
Общее состояние удовлетворительное. Жалобы на образование паховой области слева. Температура тела 36,7. Объективно: кожа, видимые слизистые обычного цвета, без пат.элементов. Тоны сердца ритмичные, АД 130/100, пульс 78 в мин, в лёгких везикулярное дыхание, хрипов нет, ЧДД 17 в мин. Живот мягкий, безболезненный, печень у края рёберной дуги, селезёнка не пальпируется. Стул 1 раз в сутки, оформлен. Мочеспускание свободное, безболезненное, 5-6 раз в сутки. Периферическх отёков нет.
Назначения: Введение аццелбии 750 мг в/в кап в 0, премедикация дексаметазоном 16 мг в\в кап. Сопроводительная терапия: глюкоза 5% 400 мл + KCl 4% 10 мл в/в кап, гептор 400 мг в/в кап, омепразол 40 мг в/в стр. Контроль АД, термометрия.
26.03.19.
Общее состояние удовлетворительное. Усталости и слабости не отмечает. Жалобы на образование паховой области слева. Температура тела 36,5. Объективно: кожа, видимые слизистые обычного цвета, без патологических элементов. Тоны сердца ритмичные, АД 120/90, пульс 80 в мин, в лёгких везикулярное дыхание, хрипов нет, ЧДД 18 в мин. Живот мягкий, безболезненный, печень у края рёберной дуги, селезёнка не пальпируется. Стул 1 раз в сутки, оформлен. Мочеспускание свободное, безболезненное, 4-5 раз в сутки.
VIII. ПРОГНОЗ.
На основании международного прогностического индекса (IPI):
| · Возраст старше 60 лет · ECOG ≥ 2 · Повышение ЛДГ · Стадия III-IV по AnnArbor · > 1 экстранодальной зоны поражения | 0-1 фактор – низкий риск 2 фактора – низкий/промежуточный риск 3 фактора – высокий/промежуточный риск 4-5 факторов – высокий риск |
У данной пациентки возраст старше 60 лет и стадия IV – что даёт 2 фактора – низкий/промежуточный рис. По данным статистики:при стадии IV – прогноз 5-летней выживаемости сомнительно благоприятный – менее 20%.
IX. ВЫПИСНОЙ ЭПИКРИЗ.
Больная Л.П. поступила в отделение онкогематологии РНИОИ с диагнозом: (С83.3) В-крупноклеточная лимфома, негерминогенная, с поражением паховых л/у с 2х сторон, bulky disease мягких тканей передней брюшной стенки, ст. IVA, кл. гр. 2, МПИ2, риск низкий/промежуточный по поводу проведения 3 курса химиотерапии R-CHOP.
Сопутствующее заболевание: (I10)Артериальная гипертония 1ст, степение АГ1, риск 2. ХСН 1 стадии, ФК2. (K29.6) Поверхностный гастрит, ассоциированный с Hp, стадия неполной ремиссии.
Находилась в отделении: с 19.03 по 26.03.19.
2.02-7.02.19 – 1 курс химиотерапии (по схеме R-CHOP).
27.02-4.03.10 – 2 курс химиотерапии (по схеме R-CHOP).
19.03-26.03.10 – 3 курс химиотерапии (по схеме R-CHOP)
При поступлении: состояние удовлетворительное, отмечает усталость, общую слабость, жалобы на образование мягких тканей передней брюшной стенки справа.
Проведено клинико-диагностическое исследование:
ОАМ: лейкоцитурия.
Проведенное лечение: 19.03 начато внутривенное введение аццелбии 750 мг, премедикация дексаметазоном 16 мг в\в кап. Эндоксан 1500 мг в/в кап + уромитексан 500 мг в/в стр перед введением эндоксана, через 4 и 8 часов, винкристин 2 мг в/в стр, эпирубицин 90 мг в/в кап, преднизолог 60 мг внутрь 1-5 день. Сопроводительная терапия: осетрон 8 мг в/в стр, перед введением химиопрепаратов, глюкоза 5% 400 мл + KCl 4% 10 мл в/в кап, гептор 400 мг в/в кап, омепразол 40 мг в/в стр.
Рекомендации:
1. Диета № 15.
2. Соблюдение питьевого режима
3. Полностью исключить употребления алкоголя.
4. Избегать нахождения под прямыми солнечными лучами.
5. Исключить любые тепловые физиопроцедуры.
6. Повторная плановая госпитализация по поводу проведения 4 курса химиотерапии по схеме R-CHOP на 22 день (дата последующей госпитализации -17.04.19).
X. ЛИТЕРАТУРНАЯ СПРАВКА
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (С83.3) – это агрессивная В-крупноклеточная лимфома, морфологический субстрат представлен центробластами, иммунобластами, клетками с многодольчатыми ядрами, клетками с полиморфными/анаплазированными ядрами в различном количественном соотношении, что определяет морфологический вариант опухоли: центробластный, иммунобластный, анапластический.
Стадирование ДВККЛ проводится в соответствии с классификацией Ann Arbor. Для оценки индивидуального риска раннего прогрессирования используются международный прогностический индекс IPI (для всей популяции больных), который не потерял своего значения в условиях современных программ лечения. Прогностические модели типа aaIPI (скорректированный по возрасту), R-IPI (пересмотренный в эру ритуксимаба) или Е-IPI (шкала для пожилых) тестированы на меньшем числе больных и могут рассматриваться в качестве дополнительных прогностических конструкций.
Д иагностические критерии на стационарном уровне:
Решающее значение для верификации диагноза лимфомы имеют гистологическое и иммуногистохимическое исследования. Дополнительные методы необходимы для определения распространенности опухолевого процесса и стратификации пациентов по группам риска. Такие критерии как анамнез, жалобы и объективный статус не специфичны и диагностически не значимы.
Перечень основных диагностических мероприятий:
· общий анализ крови – подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке: может определяться снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина. Цветной показатель обычно остается в пределах нормы. Количество лейкоцитов чаще остается в пределах нормы. Уровень тромбоцитов может быть в пределах нормы, но чаще течение агрессивных лимфом сопровождается умеренным тромбоцитозом.
· УЗИ периферических и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров и изменение структуры лимфоузлов;
· цитологическое исследование биопсийного материала – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
· гистологическое исследование – основной метод диагностики заболевания. Позволяет установить диагноз и оценить степень злокачественности лимфомы в зависимости от состава клеток, что определяет выбор дальнейшего лечения.
· иммуногистохимическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ
Лечение: Больным старше 60 лет рекомендуется проведение 6 циклов иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP-21 или R-CHOP-14 [I,A]. В крупном международном многоцентровом исследовании RICOVER было показано, что у пожилых больных старше 60 лет 6 циклом иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP-14 является наиболее эффективной и вполне переносимой программой лечения. Важно помнить, что данные по фармокинетике ритуксимаба свидетельствуют о необходимости проведения полного курса лечения препаратом – 8 инфузий в дозе 375 мг/м2. Таким образом, после проведения 6 циклов R-CHOP-14 необходимы 2 дополнительных введения ритуксимаба.
XI. ИСПОЛЬЗУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. А.Г. Румянцев, А.А. Масчан, Е.В. Самочатова. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. Москва, 2009 448c.
2. https://emj-journal.com/clinical_guidelines_hematology/diagnosis_and_treatment_of_diffuse_large_cell_lymphoma.pdf (с 17-18, 21).
3. Phan J, Mazloom A, Medeiros LJ, et al. Benefit of consolidative radiation therapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP chemotherapy. J Clin Oncol. 2010;28(27):4170-6.
4. Мазуров В. И., Криволапов Ю. А. Классификация лимфом. Практическая онкология, Т. 5, № 3 – 2004. С. 169–175.
5. https://www.vidal.ru
6. Румянцев А.Г., Птушкин В.В., Семочкин С.В. Пути улучшения результатов лечения злокачественных опухолей у подростков и молодых взрослых. Онкогематология. 2011;1:20-30.
7. Кичигина М.Ю., Тумян Г.С., Ковригина А.М., и соавт. Первичная В-крупноклеточная лимфома: обзор литературы и собственные данные. Терапевтический архив. 2011;83(7):38-46.