Этиология и патогенез атеросклероза

Атеросклероз - хроническое заболевание, связанное с распространенным поражением артерий, выражающееся в повреждении внутренней стенки артерий, отложении в ней солей кальция и липидов с последующим сужением просвета сосудов.

В настоящее время можно выделить две основные теории этиологии атеросклероза. Согласно первой теории, основная причина атеросклероза - отложение липидов на стенке сосудов в результате увеличения абсолютного содержания липидов крови или нарушения метаболизма ЛП. Вторая теория состоит в том, что для возникновения болезни критично механическое, химическое или иммунологическое повреждение стенки сосуда, а отложение липидов хотя и играет важную роль в прогрессировании повреждения, но является в значительной мере вторичным.

Патогенез. Атеросклероз представляет собой сложный, многоэтапный патологический процесс, поражающий внутреннюю оболочку (интиму) артерий крупного и среднего калибра. Интима содержит тонкую прослойку соединительной ткани и отграничена от мышечной оболочки артерии (медии) внутренней эластической мембраной, а от просвета сосуда - монослоем эндотелиальных клеток, образующих сплошную гладкую неадгезивную поверхность. Эндотелий играет роль полунепроницаемой мембраны, которая, с одной стороны, является барьером между кровью и сосудистой стенкой, а с другой стороны - обеспечивает необходимый обмен молекулами между ними. На поверхности эндотелия расположены специализированные рецепторы к различным макромолекулам, в частности, к ЛПНП. Эндотелий секретирует ряд вазоактивных субстанций (эндотелин, оксид азота), а также факторов свертывающей и противосвертывающей систем, благодаря чему играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и гемокоагуляции.

В настоящее время наиболее популярна теория, в соответствии с которой атеросклероз рассматривается как реакция на повреждение сосудистой стенки (прежде всего - эндотелия). Под повреждением подразумевается дисфункция эндотелия, которая проявляется повышением проницаемости и адгезивности, а также увеличением секреции прокоагулянтных и сосудосуживающих факторов. Дисфункцию эндотелия могут вызвать инфекционные агенты (в частности, вирусы герпеса), токсические соединения (некоторые компоненты табачного дыма), избыточный уровень гормонов (гиперинсулинемия при сахарном диабете), гемодинамические факторы (артериальная гипертензия). Однако в качестве наиболее важного повреждающего фактора выступает гиперхолестеринемия, при которой изменяется структура эндотелия: увеличивается содержание ХС и соотношение ХС/фосфолипиды в мембране эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению барьерной функции эндотелия и повышению его проницаемости для ЛПНП. В результате возникает избыточная инфильтрация интимы ЛПНП. При пассаже через эндотелий ЛПНП подвергаются окислению, и в интиму проникают в основном окисленные формы ЛПНП, которые сами по себе оказывают повреждающее воздействие на структурные элементы, как эндотелия, так и интимы.

Следующим этапом атерогенеза является инфильтрация интимы циркулирующими моноцитами, которые трансформируются в макрофаги, осуществляющие захват окисленных ЛПНП с их последующей деструкцией. Вследствие этого в макрофагах накапливаются эфиры ХС и они перерождаются в так называемые пенистые клетки, которые дают начало липидным полоскам - первой морфологической стадии атеросклеротической бляшки. Кроме того, макрофаги секретируют биологически активные соединения, включая хемотаксины, митогены и факторы роста, которые стимулируют миграцию из медии в интиму гладкомышечных клеток (ГМК) и фибробластов, их пролиферацию, репликацию и синтез соединительной ткани.

Таким образом, атеросклероз представляет собой процесс, для которого характерны фундаментальные закономерности, свойственные любому воспалению: воздействие повреждающего фактора (окисленных ЛПНП), клеточная инфильтрация, фагоцитоз и формирование соединительной ткани. Это сходство еще более усиливает тот факт, что в клеточном инфильтрате на любых этапах формирования атеросклеротической бляшки присутствуют Т-лимфоциты, что свидетельствует о роли иммунных, а возможно, и аутоиммунных механизмов. Не исключено, что антигенами, на которые реагируют Т-лимфоциты, являются окисленные ЛПНП.

Миграция из медии в интиму ГМК и фибробластов с их последующей пролиферацией под влиянием стимуляторов (факторов роста), синтезируемых макрофагами, является облигатным этапом атерогенеза. Роль фибробластов очевидна и заключается в синтезе соединительно-тканного матрикса бляшки. Аналогичную роль играют и ГМК. Они способны к синтезу и секреции некоторых форм коллагена, эластических волокон и протеогликанов. Помимо синтеза соединительной ткани ГМК способны захватывать ЛПНП и, как и макрофаги, трансформироваться в пенистые клетки. Основные этапы атерогенеза представлены на схеме 1.

Схема 1. Патогенез атеросклероза

На ранних стадиях атеросклероз представлен так называемыми липидными полосками, которые содержат пенистые клетки, богатые ХС и его эфирами. В последующем вокруг зоны накопления липидов развивается соединительная ткань и происходит формирование фиброзной атеросклеротической бляшки. Этот процесс обычно занимает несколько десятилетий. У лиц пожилого возраста фиброзные атеросклеротические изменения сосудистой стенки рассматриваются как закономерное, хотя и отнюдь не облигатное явление. В тех случаях, когда клинические проявления этого процесса возникают в возрасте до 60 лет, говорят о преждевременном или раннем атеросклерозе.

Согласно принятой в настоящее время концепции, клиническое и прогностическое значение коронарного атеросклероза определяется стадией развития и морфологическими особенностями атеросклеротических бляшек. На относительно ранних этапах формирования они содержат большое количество липидов и имеют тонкую соединительно-тканную капсулу. Это так называемые ранимые, или желтые, бляшки, которые занимают лишь небольшую часть окружности сосуда. Благодаря своей эластичности и небольшим размерам они обычно не вызывают гемодинамически значимого сужения кровесносных артерий (КА) и нередко не выявляются при коронароангиографии. На периферии желтых бляшек расположены Т-лимфоциты, секретирующие гамма-интерферон, который ингибирует синтез коллагена ГМК и тем самым препятствует укреплению фиброзной капсулы бляшки. Тонкая соединительнотканная оболочка желтых бляшек может быть повреждена как в связи с воздействием гемодинамических факторов (перепады давления в сосуде, компрессия и растяжение стенки), так и в результате того, что содержащиеся вблизи оболочки макрофаги и тучные клетки вырабатывают протеиназы, которые способны разрушить защитный матрикс. Эрозия или разрыв соединительно-тканной капсулы желтых бляшек приводит к контакту содержащихся в бляшке детрита и липидов с тромбоцитами и к немедленному формированию тромба. Выделение тромбоцитами вазоактивных субстанций может привести к спазму КА. В результате развивается так называемый острый коронарный синдром - нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда Другим проявлением разрыва атеросклеротической бляшки может быть внезапная смерть (схема 2).

Схема 2. Осложнения коронарного атеросклероза

На поздних стадиях развития фиброзные бляшки представляют собой плотные ригидные образования, имеющие прочную соединительно-тканную капсулу и содержащие относительно мало липидов и много фиброзной ткани. В отличие от ранимых желтых бляшек, сквозь капсулу которых просвечивают липиды, их называют белыми. Такие бляшки обычно расположены по всей окружности сосуда, вызывают гемодинамически значимое (на 75% и более) сужение КА и, таким образом, являются морфологическим субстратом синдрома стабильной стенокардии напряжения. Возможность разрыва плотной фиброзной капсулы белой бляшки не исключена, однако значительно менее вероятна, чем желтой бляшки. Даже у больных, имеющих стенозирующее поражение нескольких КА, риск возникновения осложнений (инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии) связан в основном не с эволюцией фиброзных бляшек, а с возможностью разрыва находящейся на более ранней стадии развития желтой бляшки, которая может не выявляться при коронарографическом исследовании и не вызывать нарушений коронарного кровотока.

В связи с тем значением, которое в настоящее время придают ранимым (желтым) бляшкам в генезе острого коронарного синдрома, предупреждение их образования рассматривается как основная цель гиполипидемической терапии при первичной и особенно при вторичной профилактике ИБС. В некоторых исследованиях показано, что терапия статинами способна стабилизировать атеросклеротическую бляшку, то есть укрепить ее капсулу и уменьшить вероятность разрыва.

Классификация гиперлипопротеидемий. В зависимости от увеличения в плазме крови содержания ЛП того или иного класса выделяют 6 основных типов ГЛП в соответствии с классификацией Фредрикксена, принятой ВОЗ (табл. 1).

Таблица 1. Классификация гиперлипопротеидемий (ВОЗ)

Примечание: "у" - увеличение

ГЛП того или иного типа представляет собой скорее лабораторный феномен, чем клинический синдром или, тем более, нозологическую единицу. Классификация Фредрикксена не учитывает уровень ЛПВП и не дает возможности разделить ГЛП на первичные и вторичные формы. ГЛП I, III и V типов встречаются крайне редко, причем I и V типов - только в педиатрической практике. Таким образом, у взрослых речь идет обычно о ГЛП IIа, IIв и IV типов, которые, как правило, легко дифференцируются по уровню ХС и ТГ. Тем не менее, в ряде случаев установить тип ГЛП по уровню липидов не удается и оказывается необходимым применение сложных методов типирования ГЛП. Идентификация типа ГЛП необходима не только для оценки коронарного риска, но и для выбора диетической и медикаментозной гиполипидемической терапии.

Клиническая классификация ГЛП представлена в табл. 2.

Таблица 2. Клиническая классификация гиперлипопротеидемий

Подавляющее большинство всех ГЛП приходится на так называемую первичную полигенную ГЛП, т.е. на случаи гиперхолестеринемии и/или гипертриглицеридемии, часто встречающиеся в повседневной практике. Наследственная предрасположенность определяется не какой-либо локальной генетической аномалией, а совокупностью генов, идентификация которых представляется весьма проблематичной. В происхождении полигенной ГЛП ведущую роль играют такие факторы, как характер питания, малоподвижный образ жизни, избыточная масса тела.

Первичные моногенные ГЛП представляют собой генетические заболевания, передающиеся по аутосомно-доминантному или рецессивному типу с четким характером наследования в семьях. Обычно ГЛП выявляется не менее чем у половины близких родственников больных. На их дoлю приходится около 10-15% всех случаев ГЛП. К этой группе относится, например, семейная хиломикронемия, характеризующаяся высоким уровнем циркулирующих ХМ, которые сохраняются в плазме крови спустя 12 ч голодания. На наличие ХМ указывает сливкообразный слой над супернатантом. Уровень ТГ может превышать 11,3 ммоль/л, содержание ХС остается нормальным или несколько повышается. Хиломикронемия возникает вследствие снижения активности липопротеидлипазы в результате ее генетического дефекта или образования мутантных форм апо С-II, который является ее активатором. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, возникает у детей и проявляется абдоминальными болями и панкреатитом. Характерно наличие ксантом, которые могут занимать большую часть поверхности кожи.

Вторичные ГЛП осложняют течение ряда заболеваний и синдромов, а также могут быть связаны с приемом некоторых лекарственных препаратов. У больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом часто выявляется гипертриглицеридемия, обусловленная усилением синтеза ЛПОНП и сочетающаяся со снижением уровня ХС ЛПВП. При злоупотреблении алкоголем также нередко наблюдается гипертриглицеридемия (ГЛП IV типа), которую связывают с образованием дополнительного пула свободных ЖК вследствие окисления этанола в печени. Гипотиреоз может быть причиной обратимой ГЛП IIа и IIв типов, а в редких случаях - и решающим фактором возникновения ГЛП III типа. У больных с механической желтухой вследствие избыточного поступления в кровь лецитина синтезируются аномальные ЛП-Х, что сопровождается повышением уровня ХС и ТГ в плазме крови. Содержание ХС и ТГ также закономерно увеличивается у больных с нефротическим синдромом, при котором наиболее часто встречаются IIа и IIв типы ГЛП. К ГЛП может привести терапия некоторыми лекарственными препаратами.

Основное значение в коррекции вторичных ГЛП принадлежит выявлению и лечению основного заболевания. В частности, показано, что адекватная заместительная гормональная терапия обычно приводит к нормализации уровня липидов у больных с сахарным диабетом и гипотиреозом, аналогичный эффект наблюдается в случае отказа от потребления спиртных напитков при индуцированной алкоголем гипертриглицеридемии. Больным с необратимыми органическими изменениями (хронические заболевания почек, билиарный цирроз печени) необходима гиполипидемическая терапия.

Оценка коронарного риска. Степень коронарного риска зависит как от уровня ХС, так и от наличия других факторов риска ИБС (табл. 3). Излагаемая ниже классификация риска приводится в соответствии с общепринятыми международными критериями, содержащимися в рекомендациях ВОЗ (1995 г. и 1998 г.) и Американской Ассоциации Сердца (1994 г.).

Таблица 3. Классификация уровня холестерина и факторы риска ИБС

Примечание. Высокий ХС ЛПВП (>1,6 ммоль/л) считается отрицательным фактором риска. При его наличии из суммы факторов риска вычитается один фактор.

В качестве скринирующего обследования в настоящее время рекомендуется определять уровень общего ХС и ХС ЛПВП (не обязательно натощак) всем лицам, достигшим возраста 20 лет. Если уровень общего ХС оказывается приемлемым (<5,2 ммоль/л) и ХС ЛПВП составляет не менее 0,9 ммоль/л, то никаких специальных мероприятий не требуется и последующие анализы целесообразно проводить с интервалами в 5 лет, поскольку с возрастом уровень ХС имеет тенденцию к постепенному повышению. Если же общий ХС превышает 5,2 ммоль/л или ХС ЛПВП оказывается низким (<0,9 ммоль/л), то следует провести забор крови натощак, определить содержание общего ХС, ТГ и ХС ЛПВП и рассчитать уровень ХС ЛПВП с помощью известной формулы Фридвальда: ХС ЛПНП = общий ХС - ХС ЛПВП - ТГ/2,2. Эта формула применима при том условии, уровень липидов оценивается в единицах системы СИ (в ммоль/л).

Дальнейшая тактика зависит от рассчитанного уровня ХС ЛПНП и количества факторов риска ИБС. Если ХС ЛПНП нe превышает 3,4 ммоль/л, то ограничиваются рекомендациями общего характера и активного вмешательства не предпринимают. Аналогичной тактики придерживаются у лиц с ХС ЛПНП в пределах от 3,4-4,1 ммоль/л, имеющих не более одного дополнительного фактора риска. Пациентам с этим же уровнем ХС при наличии двух и более дополнительных факторов риска показана диетическая терапия с целью уменьшения ХС ЛПНП до нормы. При высоком уровне ХС ЛПНП (>4,1 ммоль/л) и, тем более, очень высоком его уровне (>4,9 ммоль/л) диетическая терапия показана подавляющему большинству пациентов. Вопрос о назначении медикаментозной гиполипидемичсской терапии рассматривается только при неэффективности диетической терапии.