Десятилетие «золотого покоя» 1638-1648 в Малороссии завершилось мощнейшим взрывом Народно-Освободительной войны под предводительством Богдана Хмельницкого. Накопившиеся противоречия дали такой сильный толчок, что обычное казацкое восстание обрело размах настоящей войны. Первые же победы казаков над польскими карателями весной 1648 под Желтыми водами и Корсунем привели к подъему повстанческого движения по всему Поднепровью. Крестьяне истребляли местную польскую администрацию и объявляли себя «казаками». Положение Польши усугубила смерть короля Владислава и последующее «межкоролевье». Пока в Варшаве собирался «элекционный сейм» и долго подыскивались кандидатуры, казаки в третий раз разгромили польское войско под Пилявцами (сентябрь 1648), после чего свободно двинулись на запад, дойдя до самого Львова и осадив его.
Польским дипломатам-иезуитам с трудом удалось уговорить Хмельницкого отступить, получив большой выкуп в 220 тыс. злотых. Триумфальное вхождение гетмана Богдана в Киев в декабре 1648г. знаменовало наступление совершенно новой геополитической ситуации. Последовало новое посольство в Москву и официальное предложение царю принять Малороссию под свою протекцию. Москва уклонялась от определенного ответа, опасаясь возобновления войны с Польшей, однако активно оказывало неофициальную поддержку восставшим: порохом и хлебом.
Новый карательный поход поляков 1649г. возглавленный новым королем Яном Казимиром, закончился катастрофой под Зборовом. Не выдержавшие казацких атак шляхтичи разбегались в разные стороны, так что королю пришлось лично выгонять их из-под возов. По условиям Зборовского мира, территория 3 воеводств: Киевского, Брацлавского и Черниговского объявлялась казацкой автономией, отсюда выводилась вся польская администрация и войска, реестр установили в 40 000 чел. Не имея другого административного опыта, кроме казацкого, старшина завела па всех освобожденных землях «полковую» систему, где полк являлся не только военной, по и административной единицей, а полковник обретал права губернатора. Было сформировано около 16 полков, в том числе 7 на Левобережье. Однако поскольку в рядах восставших насчитывалось до 300 тыс человек - гораздо больше «реестра», при попытке гетманского правительства выполнять условия перемирия появились и недовольные, вплоть до того, что в Запорожье в феврале 1650г. объявили о смещении Хмельницкого с гетманства, избрав на этот пост простого казака Худолея. Богдан повел себя как типичный феодал: подавил выступление и казнил Худолея.
1650 год ушел на неудачную Молдавскую кампанию: направленный сюда казацкий корпус под командой сына гетмана Тимофея Хмельницкого был разбит турками. Гибель любимого сына сильно подкосила стареющего гетмана. А в 1651г. на Украину двинулась новая карательная армия поляков. В решающей битве под Берестечком неверные союзники Хмельницкого крымские татары, не выдержав пушечного обстрела, бросились наутек, захватив с собой и самого гетмана. Обезглавленное казацкое войско потерпело разіром. поэтому условия нового мира ужесточились: территория автономия ужалась до одного Киевского воеводства, а реестр сократили до 20 тыс. Впрочем, соблюдать его условия не собирались обе стороны, и в 1652г. боевые действия продолжились: в битве под Батогом казаки почти полностью уничтожили польское войско. Очередное столкновение осенью 1653г. под Жванцем также принесло полякам поражение, но ситуацию опять подпортило татарское предательство: хан, получив большие «Подарки», подписал сепаратное Каменецкое соглашение и увел орду, дав шляхетскому войску возможность уйти из окружения.
Беспрерывная пятилетняя война опустошила украинские земли: были разорены около сотни городов и местечек, население сократилюсь на 35-40%. Спасаясь от военных неурядиц, население массово бежало на восток, заселяя Слобожаніцину. Здесь возникли Харьков (1655), Острогожск и Сумы (1652), Лебедин (1654), вокруг которых возникли 5 новых казацких полков – Слобожанских, подчинявшихся непосредственно Москве.
в Подонцовье как минимум с 1625 года к соленым озерам в районе нынешнего Славянска стали регулярно отправляться группы россиян, которые тут из озерной воды вываривали соль и использовали как для своих нужд, так и для продажи. Уже к середине XVII века тут были настоящие соляные заводы, Поскольку основной отраслью промышленности стало солеварение на Торских озерах, тут быстро выросли Маяцкий (1663), Соляной (1676), Райгородок (1684). В них вперемешку селились запорожские и дoнские казаки, беглые крестьяне из Украины и Южной России.
Исчерпавший все другие возможности Б.Хмельницкий усилии свои настойчивые просьбы к Москве, и в октябре 1653 года Земский собор, наконец, удовлетворил его прошение о принятии «Войска Запорожского с городами их и землями под высокую государеву руку». Для оформления договора на Украину двинулось большое посольство боярина Бутурлина, которое 8 (18) января 1654 года в городе Переяславе обговорило заключение договора о переходе «под царя восточного православного». Официальный договор под названием «Мартовские статьи» был подписан в Москве двумя месяцами позже. «Гетманщина» входила в состав России на правах широкой автономии, казацкий реестр увеличивался до 60 тыс. Затем московские чиновники разъехались по городам Малороссии принимать присягу на верность царю. Всего присягнуло 127 338 человек из 177 городов и местечек всех 17 полков — практически все активное взрослое мужское население (кроме крестьян).
В ходе дальнейшей польско-русской войны московским войскам при поддержке казаков удалось вытеснить шляхту с территорий Белоруссии, однако скорая смерть Хмельницкого и шаткость последующих гетманов казацких, постоянно склоняющихся к возвращению в состав Речи Посполитой, не дали возможность развить успех. По Андрусовскому перемирию 1667 Левобережье и Киев отошли к России, Правобережье же возвращалось под власть Полыпи и частично Турции.