Ключевые слова
○ ретинобластома
○ факторы прогноза при первичном удалении глаза
○ риск-адаптированная терапия
○ аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови
○ лучевая терапия
○ органосохраняющее лечение
○ системная химиотерапия
○ локальная химиотерапия
Список сокращений
ауто-ГСК – аутогемопоэтические стволовые клетки
AЛТ – Аланинаминотрансфераза
БТ - Брахитерапия
АСT - Аспартатаминотрансфераза
БСВ - бессобытийная выживаемость
БРВ - безрецидивная выживаемость
ВГД – внутриглазное давление
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ВЗО – вторая злокачественная опухоль
в\в - внутривенно
ВХТ – высокодозная химиотерапия
ГКСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
Гр\дл – грамм на децилитр
ДЗН – диск зрительного нерва
ИВХТ- интравитреальная химиотерапия
л/м2 – литр на квадратный метр
л/м2/сут. – литр на квадратный метр в сутки
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
ЛокТ- локальная офтальмологическая терапия
ЛокХТ-локальная химиотерапия
ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение
ЛТ – дистанционная лучевая терапия
м2 – метр квадратный
мг – миллиграмм
мг/кг – миллиграмм на килограмм
мг/м2 – миллиграмм на метр квадратный
МКБ – международная классификация болезней
мкл – микролитр
МРТ – магнитно-резонансная томография
ОВ - общая выживаемость
ОКТ – оптическая когерентная томография
ОЦК – объем циркулирующей крови
ПР – полная ремиссия
ПЭ – полный эффект
ПХТ – полихимиотерапия
РБ - ретинобластома
РКТ – рентгеновская компьютерная томография
РОДО – Российское общество детских онкологов
СИАХТ- селективная интраартериальная химиотерапия
СЛ – симптоматическое лечение
СОД – суммарная очаговая доза
ТТТ – транспупиллярная термотерапия
УЗИ – ультразвуковое исследование
ХЛ – хирургическое лечение
ЦАС- центральная артерия сетчатки
ЦНС – центральная нервная система
ЧР - частичная ремиссия
ЩФ – щелочная фосфатаза
ЭФИ – электрофизиологическое исследование
ABC – название классификации международной классификации интраокулярной РБ, предложенной в Амстердаме в 2001 году
G- единица измерения диаметра иглы
Rb1 – ген ретинобластомы
RW – реакция Виссермана
TNM — (аббревиатура от tumor, nodus и metastasis) международная классификация стадий развития раковых опухолей
Термины и определения
Безрецидивная выживаемость (БРВ) – от момента наступления ремиссии до момента возникновения рецидива.
Бессобытийная выживаемость (БСВ) – от начала лечения до момента прекращения ремиссии независимо от причины, приведшей к ней.
Брахитерапия (БТ) – локальное облучение опухоли офтальмоаппликатором с радиоактивным веществом (стронций-96 или рутенией-106)
Интравитреальная химиотерапия (ИВХТ) – введение химиопрепарата в стекловидное тело.
Интраокулярная форма ретинобластомы – опухолевое поражение не выходит за пределы глаза.
Криодеструкция – локальное разрушение опухоли с помощью низких температур
Локальная офтальмологическая терапия (ЛокТ) – локальные методы разрушения внутриглазной опухоли.
Мультимодальное лечение – различные методы воздействия на опухоль, выбор которых зависит от следующих факторов: стадии заболевания каждого глаза, возраста, наследственности, гистологических критериев и их характеристик при удалении глаза.
Общая выживаемость (ОВ) – от начала лечения до окончания исследования или смерти больного.
Оптическая когерентная томография (ОКТ) – неинвазивный способ исследования тонких слоев кожи, слизистых оболочек, а также зубных и глазных тканей, основанный на применении инфракрасного излучения с длиной волны около 1 мкм с целью измерения задержки луча, отражаемого от исследуемой ткани.
Полная ремиссия (ПР) — отсутствие признаков опухолевого роста в течение 4 нед. после достижения полного эффекта
Полный эффект (ПЭ) — отсутствие признаков опухоли по данным лаборатнорных и инструментальных методов обследования.
Прогрессирование – появление нового опухолевого очага и/или рост первичного опухолевого очага, метастатических очагов чем, на 25%.
Прогрессия в виде метастазов - метастазирование РБ в кости, костный мозг, лимфатические узлы, головной мозг и/или другие органы вне глазного яблока.
Прогрессия локальная – повторный рост опухоли на том же месте и/или появление на сетчатке новых очагов, для лечения которых возможно применение методов локальной терапии офтальмологической терапии (криодеструкция, лазерная терапия, брахитерапия).
Прогрессия по сетчатке - повторное разрастание опухоли на том же месте и/или появление на сетчатке новых очагов, для лечения которых невозможно применение методов локальной офтальмологической терапии (криодеструкция, лазерная терапия, брахитерапия).
Прогрессия по стекловидному телу – повторный рост опухоли с распространением на новые участки стекловидного тела.
Прогрессия э кстраокулярная – повторный рост опухоли с вовлечением зрительного нерва и/или орбиты.
Селективная интраартериальная химиотерапия (СИАХТ) – инфузия химиопрепарата в глазную артерию или коллатеральные ветви наружной сонной артерии при гемодинамическом перераспределении кровотока.
Стабилизация болезни - отсутствие роста опухоли на сетчатке и/или активной опухоли в стекловидном теле, а также отсутствие данных за появление новых очагов.
Субретинальная прогрессия – повторный рост опухоли с распространением на новые участки субретинального пространства.
Тип I ответа опухоли на органосохраняющее лечение[1] – полное замещение опухолевых очагов кальцинатами.
Тип II ответа опухоли на органосохраняющее лечение – частичное замещение опухолевых очагов кальцинатами.
Тип III ответа опухоли на органосохраняющее лечение – частичное замещение опухолевых очагов плоскими хориоретинальными рубцами.
Тип IV ответа опухоли на органосохраняющее лечение – полное замещение опухолевых очагов плоскими хориоретинальными рубцами или аваскулярными линейными белыми участками глиоза.
Транспупиллярная термотерапия – локальное разрушение опухоли лазером
Частичная ремиссия (ЧР) – сокращение размеров опухолевых очагов более чем, на 50%, при отсутствии новых.
Экстраокулярная форма ретинобластомы – опухолевое поражение выходит за пределы глаза или имеются метастазы.
Электрофизиологическое исследование (ЭФИ) – позволяет оценить степень сохранности органов зрения, определить уровень поражения зрительного анализатора (сетчатки, зрительного нерва, коры).
Краткая информация
Определение
Ретинобластома (РБ) – злокачественная опухоль оптической части сетчатки (внутренней оболочки глаза), одна из наиболее распространённых злокачественных опухолей глаз у детей [1, 5].
Этиология
РБ имеет нейроэктодермальное происхождение. Выделяют две формы заболевания – наследственную и спорадическую.
Наследственная форма РБ обусловлена наличием герминальной мутации в одном из аллелей гена RB1, передающейся потомству по аутосомно-доминантному типу наследования с варьированием экспрессивности и неполной пенетрантностью, выявляется в 40% случаев. Наследственная РБ встречается у большинства детей с двусторонней РБ и у 15% детей с односторонней формой заболевания. В связи с тем, что поражаются половые клетки, мишенью возникновения второй мутации могут быть и другие соматические клетки, что увеличивает риск развития вторых злокачественных опухолей, таких как остеосаркома, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак половых органов, лимфолейкоз.
Спорадическая форма РБ обусловлена мутацией в обеих аллелях гена RB1 только в клетках сетчатки и составляет 60% всех случаев заболевания, диагностируется в более позднем возрасте как одностороннее монофокальное опухолевое поражение глаза [1, 2, 3, 5].
В редких случаях у детей со структурными мутациями в гене RB1 могут развиться внутричерепные опухоли, так называемые трилатеральные РБ, при которых двусторонняя РБ сочетается с опухолью шишковидной железы (пинеалобластомой), по гистологическому строению аналогичной РБ. Третья опухоль, помимо локализации в области шишковидной железы, может распространяться и на срединные структуры головного мозга.
Клинически опухоль проявляется спустя 2 – 3 года после диагностирования двусторонней РБ с признаками интракраниального новообразования. Трилатеральную РБ выявляют у детей первых 4-х лет жизни, при этом признаки внутричерепного поражения могут наблюдаться до появления видимых признаков поражения глаз. Заболевание выявляется в 5 – 10% у детей с бинокулярной РБ, отличается тяжелым течением и высокой смертностью [24].
По характеру роста РБ различают:
Экзофитный рост РБ. Опухоль возникает и растет между наружными слоями сетчатки и пигментным эпителием. По мере роста опухоли на сетчатке образуется очаг в виде полупрозрачного облачка, которое постепенно увеличивается и образует гладкий узел бело-серого цвета неравномерной структуры, отслаивающий сетчатку. Дальнейший рост приводит к развитию высокой субтотальной отслойки сетчатки, доходящей до хрусталика, при этом под ее куполом выявляется резко проминирующий узел опухоли, нередко с очагами белой плотной ткани – кальцификатами. При гистологическом исследовании характерным признаком экзофитного роста опухоли является ее инвазия в подлежащую хориоидею и выход за пределы глаза.
Эндофитный рост РБ. Опухоль распространяется на внутреннюю поверхность сетчатки и в стекловидное тело. Поверхность опухоли бугристая, структура дольчатая, пронизана собственными новообразованными сосудами, быстро прорастает в стекловидное тело, образуя множество округлых разнокалиберных отсевов, которые плавают в стекловидном теле в виде «стеариновых капель» - от мелких точечных до глыбчатых. Иногда часть «хвоста» отсевов фиксирована к сетчатке. Таким образом, основным отличительным признаком эндофитного роста РБ является наличие отсевов в стекловидном теле.
Смешанный рост РБ. Опухоль сочетает признаки первых двух форм, то есть характеризуется наличием клонов опухолевых клеток в стекловидном теле и в передней камере на фоне куполообразной отслойки сетчатки.
Диффузный рост РБ. Опухоль инфильтрирует все слои сетчатки, не формируя крупных узлов и кальцификатов, прорастая в передние отделы глаза, симулируя воспалительные изменения и формируя псевдогипопион.
Для витального прогноза наиболее неблагоприятен экзофитный и смешанный рост опухоли, для возможности проведения органосохраняющего лечения – эндофитный.
Отличительной особенностью РБ является наличие мультифокальныхочагов на сетчатке, независимо от характера роста опухоли. Наиболее часто мультиценричная РБ встречается при двустороннем поражении.
Монокулярная форма РБ наиболее часто развивается у детей в возрасте до 3-х лет (90%). У детей старшей возрастной группы РБ встречается примерно в 10% случаев. К этой группе относятся больные, у которых первые признаки заболевания появились в возрасте после 60 мес. Важным аспектом для раннего выявления заболевания является диспансеризация детского населения с обязательной офтальмоскопией и медикаментозным мидриазом каждые 3 мес. на первом году жизни, далее – не реже 1 раза в 6 мес.
Клиническое течение РБ у детей в возрасте старше 60 мес. характеризуется монокулярным поражением со снижением зрения и косоглазием. При этом преобладает вовлечение переднего отрезка глаза с наличием псевдопреципитатов и псевдогипопиона, характерно развитие вторичной глаукомы и отслойки сетчатки. Такая клиническая картина нередко ошибочно расценивается как увеит, что приводит к необоснованному противовоспалительному лечению, удлиняет сроки начала специализированного лечения, что значительно уменьшает шансы на сохранение глаза и жизни пациента, т. к. может привести к генерализации заболевания [1,5].
Эпидемиология
Удельный вес РБ среди всех злокачественных опухолей у детей составляет 2,5-4,5% и 90 – 95% от всех злокачественных опухолей глаза [1, 5]. РБ встречается с частотой 1 на 15000 – 22000 живых новорожденных во всем мире. В 80% случаев это заболевание диагностируется в возрасте до 3 – 4 лет. При одностороннем поражении чаще встречаются запущенные стадии заболевания, как правило, выявляется солитарный очаг опухоли. При односторонней РБ пик заболеваемости отмечается в возрасте 24 – 29 мес., при двусторонней — в первый год жизни, причем поражение парного глаза может развиваться метахронно.
Наследственная РБ чаще представлена мультифокальной и/или двухсторонней опухолью и манифестирует в более раннем возрасте – до 12 мес. [2, 4].
Кодирование по МКБ-10
С69.2 – Злокачественное новообразование сетчатки
Н35.8 Другие уточненные ретинальные нарушения
Классификация
Международная классификация интраокулярной РБ по системе АВС была предложена в Амстердаме в 2001 г. с целью определения возможности и видов органосохраняющего лечения в зависимости от групповой принадлежности РБ, в случае двустороннего поражения – для каждого глаза отдельно.
Классификация АВС (Амстердам, 2001):
Группа А – Малые интраретинальные опухоли с максимальным размером 3 миллиметра (мм) и менее, расположенные не ближе, чем 1,5 мм от диска зрительного нерва (ДЗН) и 3 мм от центральной ямки.
Группа В – Прочие отдельно лежащие опухоли, ограниченные сетчаткой, с наличием опухоль-ассоциированной субретинальной жидкости, менее, чем в 3 мм от основания опухоли, без субретинального опухолевого обсеменения.
Группа С – Дискретные локальные опухоли с локальным опухолевым обсеменением стекловидного тела над опухолью или субретинальным обсеменением менее, чем в 3 мм от опухоли, с возможным наличием жидкости в субретинальном пространстве более 3 мм и менее 6 мм от основания опухоли.
Группа D – Диффузно распространенная опухоль с наличием крупных опухолевых масс, множественных разнокалиберных опухолевых отсевов в стекловидном теле и/или субретинальном пространстве, более, чем в 3 мм от опухоли, с наличием субретинальной жидкости более 6 мм от основания опухоли, вплоть до тотальной отслойки сетчатки.
Группа Е - Наличие какого-либо из следующих факторов неблагоприятного прогноза: опухоль, прилежащая к хрусталику; опухоль, лежащая кпереди от передней поверхности стекловидного тела, захватывающая цилиарное тело или передний сегмент глаза; диффузная инфильтративная РБ; неоваскулярная глаукома; непрозрачность стекловидного тела из-за кровоизлияния; некроз опухоли с асептическим целлюлитом орбиты; фтизис глаза.
При стадировании пациентов используется классификация TNM, 7-е издание (2010 г.). При возникновении билатеральных опухолей поражение каждого глаза классифицируется отдельно. Классификация не применима при полной спонтанной регрессии опухоли.
TNM клиническая классификация:
Т – первичная опухоль
ТХ – недостаточно данных для оценки первичной опухоли
ТО – первичная опухоль не определяется
Т1 – опухоль ограничена сетчаткой (отсутствует сетка стекловидного тела, значительная отслойка сетчатки или жидкость под сетчаткой более 5 мм от основания опухоли)
Т1а – любой глаз, в котором наибольшая опухоль меньше или равна 3 мм в толщину, нет опухоли, расположенной ближе, чем 1 ДД (1,5 мм) к диску зрительного нерва (ДЗН) или макуле
T1b – любой глаз, где опухоль(и) ограничена(ы) сетчаткой независимо от локализации и размеров (более половины глаза)
Т2 – опухоль с выраженным распространением на прилежащие ткани или пространства (стекловидное тело или пространство под сетчаткой)
Т2а – минимальная опухоль, распространяющаяся на стекловидное тело и/или пространство под сетчаткой: локальная или диффузная сетчатость стекловидного тела или частичная, или полная отслойка сетчатки, но без групп образований, комочков, сосудистых масс в стекловидном теле или в пространстве под сетчаткой. Кольцевидные пятна в стекловидном теле или пространстве под сетчаткой допустимы. Опухоль может заполнять 2/3 объема глаза.
Т2b – массивное опухолевое распространение на стекловидное тело и/или пространство под сетчаткой: сетчатость стекловидного тела и/или имплантация в пространство под сетчаткой, может состоять из сгруппировавшихся образований, комочков, сосудистых масс. Отслойка сетчатки может быть полной. Опухоль занимает 2/3 объема глаза.
Т2c – опухоль заполняет более, чем две трети объема глаза или присутствуют один или несколько следующих признаков:
• Опухоль связана с глаукомой, имеется неоваскуляризация или закрытый угол глаза;
• Опухоль распространяется на передний сегмент;
• Опухоль распространяется на ресничное тело;
• Массивное кровоизлияние в стекловидное тело;
• Опухоль контактирует с хрусталиком;
• Массивный опухолевый некроз.
ТЗ – опухоль распространяется на зрительный нерв или глазные оболочки
Т4 – распространение опухоли за пределы глаза[2]
N – регионарные лимфатические узлы
М – отдаленные метастазы
pTNM – патологоанатомическая классификация:
рТХ – недостаточно данных для оценки первичной опухоли
рТ0 – первичная опухоль не определяется
рТ1 – опухоль ограничена сетчаткой, стекловидным телом или пространством под сетчаткой. Отсутствует распространение на глазной нерв или сосудистую оболочку
рТ2 – минимальное распространение на глазной нерв или оболочки глаза или ограниченная инвазия в сосудистую оболочку
рТ2а – опухоль распространяется по глазному нерву, не прорастая решетчатой пластинки
рТ2b – опухоль ограниченно распространяется на сосудистую оболочку
рТ2с – опухоль распространяется по глазному нерву, не прорастая решетчатой пластинки и ограниченно поражает сосудистую оболочку
рТЗ – выраженное распространение опухоли по глазному нерву или оболочкам глаза, или массивная инвазия в сосудистую оболочку
рТЗа – опухоль распространяется по глазному нерву до уровня решетчатой пластинки, но, не достигая линии резекции
рТЗb – опухоль массивно распространяется на сосудистую оболочку
рТЗс – опухоль распространяется по зрительному нерву до уровня решетчатой пластинки, но не достигает уровня резекции и массивно поражает сосудистую оболочку
рТ4 – распространение опухоли за пределы глаза, включая:
• по глазному нерву до линии резекции;
• через склеру на орбиту;
• на переднюю и заднюю часть орбиты;
• в головной мозг;
• в субарахноидальное пространство зрительного нерва;
• на верхушку орбиты;
• на перекресток зрительных нервов.
pN – регионарные лимфатические узлы – соответствуют N категориям.
рМ — отдаленные метастазы
рМХ – недостаточно данных для определения отдаленных метастазов
рМ0 – нет признаков отдаленных метастазов
рМ1 – имеются отдаленные метастазы
pMla – в костный мозг
pMlb – прочие локализации
Клиническая картина
Эндофитная форма ретинобластомы характеризуется поражением внутренних слоев сетчатки, что обуславливает клиническую картину с ранней диссеминацией опухолевых клеток в стекловидное тело и формированием в нем опухолевых отсевов в виде «стеариновых капель». Узел опухоли, как правило, неправильной формы с бугристой поверхностью, беловато-желтоватого цвета, с участками некроза опухоли. На поверхности опухоли наблюдаются собственные новообразованные сосуды опухоли с геморрагиями. Офтальмоскопическая визуализация кальцификатов зависит от плотности опухоли. При данной форме отслойка сетчатки минимальна. В запущенной стадии (группа Е) при распространение опухоли в переднюю камеру глаза имеется псевдогипопион, повышение ВГД, рубеоз радужки, синехии, буфтальм.
Экзофитная форма ретинобластома характеризуется поражением наружных слоев сетчатки и ранним развитием ее отслойки. Опухоль распространяется субретинально. В процессе некроза опухоли возможно субретинальное распространение опухолевых клонов, дающее рост новым опухолевым очагам. Офтальмоскопически опухоль в виде одного или нескольких отграниченных узлов опухоли с ровной поверхностью, покрытых сетчаткой. К опухоли подходят расширенные извитые ретинальные сосуды. В запущенных случаях (группа Е) наблюдается тотальная отслойка сетчатки со смещением иридохрусталикового блока кпереди, закрытию УПК и развитию вторичной гипертензии.
Смешанная ретинобластома может включать в себя все вышеперечисленные признаки и зависит от стадии и локализации опухолевого процесса.
Организация оказания медицинской помощи
При подозрении или выявлении у ребенка ретинобластомы врачи-офтальмологи (поликлинический уровень) направляют ребенка на консультацию к врачу-офтальмологу и врачу-онкологу в специализированные центры.
Врач-офтальмолог и врач-онколог специализированного центра оценивают общее состояние пациента, состояние глаза, его внутренних оболочек, придаточного аппарата, орбиты и определяет необходимость лабораторных и инструментальных исследований для уточнения диагноза, показания к госпитализации.
Медицинская помощь больным с ретинобластомой оказывается в специализированных стационарных условиях, обеспечивающих круглосуточное медицинское наблюдение и лечение.
При наличии медицинских показаний лечение пациентов проводят с привлечением врачей-специалистов по специальностям, предусмотренным номенклатурой специальностей, специалистов с высшим и послевузовским медицинским и фармацевтическим образованием в сфере здравоохранения Российской Федерации, утвержденной приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23 апреля 2009 г. N 210н (зарегистрирован Минюстом России 5 июня 2009 г., регистрационный N 14032), с изменениями, внесенными приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 9 февраля 2011 г. N 94н (зарегистрирован Минюстом России 16 марта 2011 г., регистрационный N 20144).
При наличии медицинских показаний к высокотехнологичным видам медицинской помощи такая помощь оказывается пациентам в соответствии с установленным порядком оказания высокотехнологичной медицинской помощи.
При необходимости пациенты направляются на консультацию и лечение к специалистам смежных специальностей.
Рекомендуется пожизненное диспансерное наблюдение за пациентами, пролеченными по поводу ретинобластомы. После завершения лечения ребенок подлежит динамическому наблюдению офтальмолога и онколога в специализированном учреждении каждые 3 месяцев в течение 1 года, далее 1 раз в 6 месяцев в течение 2 года, далее 1 раз в год пожизенно. КТ или МРТ орбит и головного мозга – 1 раз в год первые 5 лет, далее 1 раз в 2 года, рентгенография легких – 1 раз в год, ультразвуковое исследование органов брюшной полости – 1 раз в 6 месяцев.
Диагностика
Жалобы и анамнез
- Рекомендуется тщательный сбор анамнеза у родителей или законных представителей с целью выявления наследственной предрасположенности, оценки состояния здоровья сиблингов (родных братьев и сестер) [1, 3, 5].