Исследование серии случаев успешной остановки действия мифепристона с использованием прогестерона
Авторы:
Джордж Делгадо (George Delgado) * врач,
Стивен Дж. Кондли (Steven J. Condly) ** доктор философии,
Мэри Дэвенпорт (Mary Davenport) *** врач, магистр естественых наук,
Тхидарат Тиннакорнсрисуфап (Thidarat Tinnakornsrisuphap) **** доктор философии,
Джонатан Мэк (Jonathan Mack) ***** доктор философии,
Вероника Хаув (Veronica Khauv), бакалавр естественых наук,
Пол С. Жу (Paul S. Zhou)
Оригинал статьи на английском языке: The Successful Reversal of the Effects of Mifepristone Using Progesterone опубликован в журнале Issues in Law & Medicine, Volume 33, Number 1, 2018.
АННОТАЦИЯ:
Предпосылки исследования: некоторые женщины, уже принявшие мифепристон для прерывания беременности, антагонист прогестероновых рецепторов, передумывают делать аборт и желают остановить процесс медикаментозного аборта. В медицинской литературе представлены всего две статьи, документирующие отмену действия мифепристона.
Цели исследования: мы представляем и анализируем серию случаев, в которых женщины пытались остановить действие мифепристона с помощью прогестерона для того, чтобы установить возможность и безопасность остановки действия мифепристона при применении прогестерона. Кроме того, мы сравниваем различные схемы назначения прогестерона, чтобы определить их относительную эффективность.
Методы исследования: ретроспективный анализ клинических данных 754 пациенток, которые решили попытаться остановить процесс медикаментозного аборта после принятия мифепристона, но до приема второго препарата согласно инструкции, мизопростола. Мы изучали пациенток, получивших прогестерон с целью остановки действия мифепристона, и провели статистический анализ для определения эффективности различных процедур по сравнению с контрольным уровнем выживаемости эмбрионов после применения мифепристона, описанного в специальной литературе.
Результаты исследования: внутримышечное введение прогестерона и высокие дозы при оральном применении прогестерона показали наибольшую эффективность с показателями отмены в 64% (P -уровень < 0,001) и 68% (P < 0,001) соответственно. Явного роста рисков развития врождённых пороков не наблюдалось.
_________
* Steno Institute, San Deigo, California; gdelgadomd@yahoo.com.
** Department of Behavioral Sciences and Leadership, United States Military Academy, West Point, NY.
*** Magnificat Maternal Health Program, Nigeria.
**** Adjunct Clinical Associate Professor, Hahn School of Nursing and Health Science, University of San Diego.
***** Associate Clinical Professor, Hahn School of Nursing and Health Science, University of San Diego.
Вывод: Остановка действия мифепристона при применении прогестерона является безопасной и эффективной.
Введение
Медикаментозный аборт с помощью мифепристона стал доступен в Соединённых Штатах с 2000 года. В 2014 году медикаментозные аборты составили 31% от искусственных абортов, проведенных вне больниц (1). Некоторые женщины пытаются остановить процесс медикаментозного аборта после применения мифепристона, но до приема мизопростола, и интересуются возможностью остановки действия мифепристона (2).
Новая схема медикаментозного аборта, допущенная к применению в США в 2016 году, включает однократное пероральное применение 200 мг мифепристона, что приводит к гибели эмбриона или плода, с последующим однократным пероральным применением 800 мкг мизопростола через 24−48 часов, что стимулирует сокращение миометрия. Указанная схема разрешена в срок до 70 дней после первого дня последней менструации (3). Мизопростол был включен в схему, поскольку применение только мифепристона приводит к неполному аборту в 20−40% случаев (4).
Фармакологические свойства
Мифепристон является конкурентным антагонистом прогестерона на уровне прогестероновых рецепторов (ПР). Он связывается с ПР в два раза сильнее чем прогестерон (5). Мифепристон активен при пероральном приеме с уровнем всасываемости около 70%, но его биодоступность сокращается до примерно 40% из-за пресистемного метаболизма (6).
Деметилирование и гидроксилирование катализируются цитохромом P450 3А4 (CYP3A4); три метаболита сохраняют биологическую активность. Период полувыведения мифепристона составляет от 18 до 25 часов. Мифепристон и его метаболиты могут определяться в организме до 72 часов после приема (5). Период полувыведения прогестерона длиннее, от 25 до 55 часов (6, 7).
Действие мифепристона
Блокируя прогестероновые рецепторы, мифепристон вызывает отделение децидуальной оболочки от трофобласта. Это снижает снабжение эмбриона или плода кислородом и питательными веществами из кровотока матери, и это является основным эмбриоцидным и абортивным действием мифепристона (4, 8, 9).
Помимо указанного основного эффекта, мифепристон вызывает размягчение и расширение шейки матки (4). Это приводит к сокращению миометрия, повышению чувствительности миометрия к простагландинам (4, 10) и растормаживанию синтеза простагландинов в миометрии (11).
Прогестерон оказывает саморегулирующее действие на синтез прогестерона в жёлтом теле. Блокирование прогестероновых рецепторов мифепристоном снижает секрецию прогестерона жёлтым телом (12).
Обоснование использования прогестерона для остановки действия мифепристона
Мифепристон является конкурентным ингибитором прогестероновых рецепторов. Известно, что агонизм и антагонизм рецепторов являются составляющими динамического процесса, на который возможно влиять посредством изменения концентраций агониста и антагониста. Следовательно, биологически целесообразна стимуляция агонистического действия прогестерона и ослабление абортивного действия мифепристона путем повышения уровня прогестерона у беременной женщины с помощью введения дополнительных доз прогестерона.
Испытания на животных
Исследование, проведенное в Японии на крысах, предоставляет фундаментальное научное доказательство способности прогестерона нейтрализовывать действие мифепристона. В указанном эксперименте одной группе беременных крыс был дан мифепристон, а другой группе − мифепристон и прогестерон. В группе, получившей только мифепристон, выжили всего 33% детенышей. В группе, получившей мифепристон и прогестерон, выжили 100% детенышей. Кроме того, в первой группе произошли характерные изменения в миометрии и яичниках; а в группе, получившей указанную комбинацию препаратов, таких изменений не наблюдалось (13).