Лекция 14. НАРУШЕНИЯ ИММУНИТЕТА. Иммунодефициты.
План лекции:
Первичные иммунодефициты.
Вторичные иммунодефициты.
Синдром приобретенного иммунодефицита.
Выделяют четыре типа нарушений, приводящих к патологическим проявлениям:
1. Иммунологическая недостаточность вследствие дефектов развития (первичные иммунодефициты) или действия повреждающих факторов (вторичные иммунодефицитыI •.
2. Гиперчувствительность, основной формой которой является аллергия.
3. Иммунопатология, обусловленная аутоагрессией (аутоиммунные заболевания).
4. Опухоли иммунной системы.
Первичные иммунодефициты. Иммунодефициты (ИД) – это нарушения иммунитета, проявляющиеся клинически, то есть характеризующиеся симптомами какого-либо заболевания. Чаще всего при иммунодефицитах развиваются инфекционные или онкологические заболевания.
Первичные ИД обусловлены генетически и являются врожденными. Основой первичных иммунодефицитов являются хромосомные перестройки или мутации генов, кодирующих белки, участвующие в иммунном ответе. Гены, дефекты в которых приводят к первичным иммунодефицитам, являются рецессивными. У человека частота встречаемости оценивается единицами на каждый миллион индивидуумов. Проявляются в детском возрасте. Значительное число больных не доживает до 20 лет. До 1952 года не было описано ни одного врожденного иммyнодефицита. В настоящее время в связи с развитием геномики число известных первичных ИД с каждым годом увеличивается. Каждый ген, продукт которого участвует в иммунных реакциях, может давать мутации, приводящие к первичному иммунодефициту. Однако вследствие рецессивности такие мутации остаются скрытыми.
Классификация первичных иммунодефицитов
1. ИД, обусловленные поражением нескольких типов клеток:
· ретикулярный дисгенез - полное отсутствие стволовых клеток. Иммунодефицит несовместим с жизнью. Дети умирают через несколько дней после рождения;
· тяжелый комбинированный ИД (ТКИД). Вызван дефектами как Т-лимфоцитов, так и В-лимфоцитов.
Известно несколько различных нарушений, которые могут приводить к (ТКИД). При Х-связанном ТКИД Т-клетки теряют способность к созреванию из-за мутации в γ-цепи рецептора IL-2. К ТКИД приводят также два дефекта ферментов, вовлеченных в деградацию нуклеотидов: аденозиндезаминаза (ADA) и nypиннуклеотидфосфотаза (PNP). Оба дефекта приводят к накоплению метаболитов нуклеотидов, которые токсичны для Т- и В-клеток и не позволяют им созревать.
Существует ТКИД вызванный отсутствием на мембране лимфоцитов молекул МНС II класса (синдром «голых лимфоцитов»). Поскольку тимус также теряет молекулы МНС II класса, то CD4+ Т-клетки не могут подвергаться положительной селекции. При этом экспрессия молекул МНС I остается нормальной, и CD8+ Т-клетки развиваются нормально. Это заболевание иллюстрирует важную роль CD4+ Т-клеток в адаптивном ответе на большинство патогенов.
2. ИД, обусловленные преимущественным поражением Т-клеток:
· синдром Ди Джорджа. Аплазия тимуса вследствие недоразвития 3-го и 4-го жаберных карманов в процессе эмбрионального развития.
3. Иммунодефициты, обусловленные преимущественным поражением В-клеток:
· агаммаглобулинемия или гипоглобулинемия. Характеризуется отсутствием В-клеток или их неспособностью дифференцироваться в плазматические клетки и продуцировать иммуноглобулины. Пиогенные или гноеобразующие бактерии имеют полисахаридные капсулы, которые делают их устойчивыми к фагоцитозу. Нормальный организм может бороться с такими инфекциями, поскольку антитела и комплемент опсонизируют бактерии, делая их доступными фагоцитам. Потеря антителопродукции приводит к неспособности контролировать этот класс бактериальных инфекций. Поскольку антитела участвуют в нейтрализации инфекционных вирусов, то больные с нарушением антителопродукции также чувствительны к некоторым вирусным инфекциям.
4. Иммунодефициты, связанные с поражением миелоидных клеток:
· хроническая гранулематозная болезнь. Характеризуется выраженным дефектом в продукции активных форм кислорода (супероксидный радикал) и, вследствие этого, отсутствует антибактериальная активность. Причиной этого может быть серия различных генетических нарушений, воздействующих на один из четырех белков НАДФН оксидазной системы (NADPH). Больные в таких случаях страдают хроническими бактериальными инфекционными заболеваниями, которые в некоторых случаях приводят к формированию гранулём. Нарушение синтеза глюкозо-6-фосфат-дeгидрогеназы и миелопероксидазы также снижает внутриклеточный киллинг и приводит к подобным, но несколько менее тяжелым заболеваниям. Следствием являются хронические инфекции, вызванные бактериями или грибами.
· Дефицит лейкоцитарных интегринов предотвращает адгезию фагоцитирующих клеток и их миграцию к местам инфекции. Респираторный взрыв нарушен при дефиците глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы и миелопероксидазы, что приводит к хроническому гранулематозу. При хроническом гранулематозе инфекция персистирует, поскольку нарушена активация макрофагов, что приводит к хронической стимуляции CD4+ т клеток и, как следствие, к гранулемам.
5. Иммунодефициты, связанные с нарушениями в системе комплемента.
Встречаются наследственные дефекты, приводящие к дефициту или полному отсутствию самых разных компонентов комплемента. Наиболее тяжелым, приводящим к смертельному исходу, является дефицит С3 компонента комплемента.
Вторичные иммунодефициты. Вторичные иммунодефициты – это иммунодефициты, которые не являются врожденными, а возникают в течение жизни. Существует несколько классификаций вторичных иммунодефицитов.
Различают иммунодефициты эндогенные и экзогенные. К первым относят возрастные иммунодефициты, нарушения иммунитета в связи со стрессовым воздействием. Ко вторым - нарушения иммунитета инфекционного происхождения, иммунодефициты в связи с недостаточностью питания, в связи с воздействием ультрафиолетового облучения, ионизирующей радиации, химических веществ, лекарственный иммунодефицит.
Иммунодефициты разделяют также на обратимые и необратимые.
Примером обратимого иммунодефицита может быть голодание или временный дефицит в диете жизненно важных компонентов, необходимых для обеспечения активной работы постоянно пролиферирующих клеток иммунной системы. Примером необратимого иммунодефицита служит ВИЧ-инфекция, поражающая популяцию СD4-положительных клеток, или ионизирующая радиация в «запороговых» дозах, приводящая к повреждению делящихся клеток иммунной системы, что делает организм беззащитным перед биологической агрессией.
Возрастные иммунодефициты связаны с особенностями онтогенеза иммунной системы, которая активно развивается до достижения половозрелого возраста. Однако в первые месяцы жизни ребенка она является функционально неполноценной. В связи с этим часто встречающимся иммунным дефектом является транзиторный (проходящий) дефицит продукции иммуноглобулинов, который проявляется на 6-12 месяцы жизни.
Благодаря трансплацентарному переносу IgG от матери новорожденные имеют изначальный уровень антител, сходный с материнским. Когда перенесенные АТ катаболизируются, уровень АТ постепенно падает. Новорожденные дети не продуцируют значительного количества антител до 6-месячного возраста. У некоторых детей это может приводить к временной возрастной чувствительности к инфекциям. Особенно это касается недоношенных детей, у которых созревание иммунной системы занимает более долгий период.
С возрастом у людей развивается иммунодефицит, приводящий к повышению частоты возникновения онкологических заболеваний. Это связано с накоплением молекулярно-генетических поломок в работе иммунной системы, в результате которых она становится менее эффективной в распознавании и уничтожении злокачественно трансформированных клеток.
Факторы, приводящие к вторичным иммунодефицитам, могут взаимно дополнять друг друга. Так, на фоне утомления, переохлаждения или стресса легче развиваются инфекционные заболевания, которые, в свою очередь, также являются важным фактором, приводящим к нарушениям иммунитета.
Примером может служить герпетическая вирусная инфекция. Нормальная иммунная система может хорошо контролировать быстро реплицирующиеся вирусы, которые дают острые формы вирусных заболеваний. В этих случаях иммунная система эффективно борется с вирусом, используя цитотоксические СD8-положительные Т-клетки для киллинга инфицированных клеток, интерферон для ингибирования вирусной репликации и нейтрализующие антитела для блокирования инфицирования новых клеток. Однако вирус простого герпеса может входить в латентное состояние, в котором он транскрипционно не активен и слабо распознается иммунной системой. Хотя вирус в таком состоянии не вызывает заболевания, тем не менее он и не может быть устранен из организма.
Многие инфекционные агенты для того, чтобы вызвать вторичный иммунодефицит, повреждают иммунную систему. Распространенный механизм повреждения иммунной системы - это гиперстимуляция иммунитета суперантигенами патогенов и последующая массовая поликлональная гибель активированных лимфоцитов путем апоптоза. Так, суперантигены могут вызывать генерализированную супрессию, сопровождающуюся истощением Т-клеток. Подобное истощение Т-лимфоцитов, связанное с гиперактивацией иммунной системы, происходит при тяжелой ожоговой или при черепно-мозговой травме.
При большинстве инфекций значительная часть патологических проявлений обусловлена иммунным ответом хозяина. Например, лихорадка, которая сопровождает бактериальную инфекцию, является следствием освобождения монокинов.
Если иммунная система толерантна к инфекционному агенту, то инфекция протекает хронически и часто бессимптомно. Примером может служить инфицирование организма тимэктомированных новорожденных мышей вирусом лимфоцитарного хориоменингита. Такие животные растут полностью здоровыми. Однако перенос в их организм вирусспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к сильному воспалительному ответу в центральной нервной системе и к смерти.
Одним из способов формирования толерантности (иммунологическая неотвечаемость) является инфицирование организма в неонатальный период или при рождении. В Африке широко распространен хронический гепатит В, что является следствием инфицирования плода или новорожденного от матери. Неразвитая иммунная система плода приобретает толерантность к вирусу, что приводит к хронически персистирующей инфекции. Заражение вирусом во взрослом состоянии приводит, как правило, к острой форме вирусного гепатита В.
Еще одной формой нарушения иммунитета является дисбаланс Т-лимфоцитов. Различают два основных типа дисбаланса Т-лимфоцитов:
· нарушение равновесия между Тн1 и Тн2 СD4-положительными Т-лимфоцитами. Ряд бактериальных и вирусных инфекций сопровождается сдвигом уровней продукции цитокинов, приводящим к супрессии той субпопуляции Т-лимфоцитов, которая как раз необходима для успешной борьбы с инфекцией. Так, при лепре происходит снижение клеточной формы защиты, что приводит к хронизации заболевания;
· нарушение равновесия между CD4- и СD8-положительными Тлимфоцитами. В норме соотношение между количеством таких клеток в периферической крови равно 1,5-2,0. Соотношение CD4- и СD8-положительных клеток называют иммунорегуляторным индексом. При развитии ИД он нередко понижается. Наиболее ярким примером является ВИЧ-инфекция, при которой происходит драматическое падение количества СD4-положительных клеток и, соответственно, иммунорегуляторного индекса.
· Синдром приобретенного иммунодефицита.
ВИЧ-инфекцию выделяют в качестве особого вида вторичного иммунодефицита. Это связано с высокой опасностью этого инфекционного заболевания, не поддающегося излечению и имеющего высокий потенциал распространения. Вакцина против ВИЧ-инфекции не получена, несмотря на многочисленные попытки ее создания. ВИЧ-инфекция вызывает синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Возбудителем ВИЧ-инфекции является вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Вирус передается половым путем, при переливании крови и от больной матери ребенку в перинатальный период. Существует два варианта вируса - ВИЧ-l и ВИЧ-2. Первый распространен по всему миру, второй - эндемичен для Западной Африки.
ВИЧ является ретро вирусом, содержит двухцепочечную РНК. Основные гены ВИЧ - это gag, кодирующий белок сердцевины вируса, pol, являющийся геном обратной транскриптазы, и env, кодирующий белок оболочки вируса. Кроме того, несколько дополнительных генов регулируют синтез вирусных белков. Рецептором для ВИЧ является CD4 антиген Т -лимфоцитов. Этот белок присутствует также на мембране моноцитов/макрофагов. В связи с этим инфицируются как СД4положительные Т-лимфоциты, так и клетки моноцитарного ряда. Молекула СО4 связывается с поверхностным вирусным гликопротеином gp120. В последующем слиянии вируса с клеткой и его поглощении участвуют корецепторы, находящиеся на мембране лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Для СD4-положительных Т-лимфоцитов корецептором является хемокиновый рецептор CCR5. Для моноцитарно-макрофагальных клеток - хемокиновый рецептор CCR4.
На клетках иммунной системы существуют также другие рецепторы вируса иммунодефицита. Так, на дендритных клетках присутствует белок адгезии, в норме участвующий в процессах активации лимфоцитов (DC-SIGN, CD209). Этот белок способен связываться с вирусом иммунодефицита. а затем передавать его CD4-положительным клеткам. инфицируя их.
Основной причиной возникновения иммунодефицита является истощение и дисфункция СD4-положительных клеток.
• Вирус может прямо уничтожать инфицированные клетки, нарушая их метаболизм.
• Активная репликация вируса в клетке приводит к повреждению клеточной мембраны и лизису клеток при отпочковывании вирусных частиц с их поверхности.
• СD4-положительные Т-лимфоциты могут погибать также за счет поликлональной активации. Белки ВИЧ являются вирусными суперантигенами, вызывающими выраженную экспансию пула иммунокомпетентных клеток с его последующим истощением за счет апоптоза.
• При ВИЧ-инфекции инфицированные CD4-положительные Т-лимфоциты способны соединяться с неинфицированными за счет взаимодействия, находящегося на клеточных мембранах вирусного белка gp120 и белка CD4, характерного для Т-хелперов. В результате последующего слияния мембран образуются гигантские многоядерные инфицированные клетки и синцитий.
• Свободный gp120, появляющийся при инфекции в крови, связывается с СD4-положительными неинфицированными клетками. При наличии в организме антител к ВИЧ клетки могут быть уничтожены с помощью антителозависимой клеточной цитотоксичности.
• Инфицированные клетки могут уничтожаться gp120-специфическими СD8-положительными Т-лимфоцитами. Однако эта функция резко снижена вследствие нарушения регуляции иммунного ответа.
В итоге формируется замкнутый круг, в котором СD4-положительные и СD8-положительные Т -лимфоциты, несмотря на активацию, не способны полноценно выполнять свои функции. Важным является также тот факт, что вирус, попав в клетку, встраивается в геном и может долгое время никак себя не проявлять.
Наряду с гибелью при ВИЧ-инфекции СD4-положительных клеток происходят дополнительные нарушения в работе иммунной системы. Нарушается нормальная продукция клетками цитокинов, происходит поликлональная активация В-лимфоцитов, возрастает образование аутоантител и иммунных комплексов. На этом фоне идет обширное расселение вируса по органам и тканям.
Первичная ВИЧ-инфекция может сопровождаться кратковременными расстройствами, напоминающими инфекционный мононуклеоз, с недомоганием, мышечными болями, припухлостью лимфоузлов, фарингитом и сыпью. Наблюдается временное уменьшение числа СD4-положительных Т-клеток и повышение СD8-положительных Т-лимфоцитов. С помощью иммуноферментного метода в крови в этот период можно обнаружить вирусные белки. Затем инфекция переходит в хроническую стадию, которая обычно не сопровождается клиническими проявлениями, однако у трети больных увеличены лимфоузлы. Хроническая стадия может продолжаться до 12 лет, а затем переходит в СПИД. На поздних стадиях заболевания отмечаются неспецифические симптомы общего характера: лихорадка, ночная потливость, диарея и потеря веса. Может возникать кандидоз ротовой полости, различные кожные инфекции, герпес, опоясывающий лишай. Эти расстройства служат, в свою очередь, предвестниками раз вития тяжелых оппортунистических инфекций и опухолей, что и представляет собой собственно СПИД. К этому времени число CD4положительных Т -клеток в периферической крови становится меньше 200 на 1 мкл (в норме эта величина превышает 1000 на 1 мкл).
Наиболее часто встречающимся видом новообразований при СПИДе является саркома Капоши - многоочаговая опухоль эндотелиального происхождения. Оппортунистические инфекции развиваются в результате реактивации микробов, присутствующих в нормальном организме в латентном состоянии. Обычная оппортунистическая инфекция при СПИДе - пневмоцистнаи пневмонии.
Главными объектами поражения при СПИДе являются три системы: дыхательная, пищеварительная и нервная. Неврологические осложнения обусловлены или прямым действием на нервную систему ВИЧ и возбудителей оппортунистических инфекций, или развитием лимфомы. Может развиваться менингит, деменция, токсоплазмоз, приводящий к расстройству неврологических функций. Если больному не назначается специфическая поддерживающая терапия, то его ожидает летальный исход.
Для лечения ВИЧ-инфекции применяют лекарственные препараты, содержащие ингибиторы обратной транскиптазы и ингибиторы протеиназ, что снижает смертность в ближайшие сроки после начала лечения и задерживает прогрессирование болезни. Однако эти препараты не способны привести к полной элиминации вируса, поскольку его геном встраивается в геном человека. Надежды на создание действенных способов борьбы с инфекцией основываются на разработке эффективной вакцины против ВИЧ.
Вопросы для самоконтроля
1. Укажите основные типы нарушений в работе иммунной системы.
2. Каковы причины развития ИД-состояний?
3. Сравните между собой ИД, обусловленные поражением нескольких типов клеток, и иммунодефицит Т-клеточного типа.
4. Что является причиной первичных ИД?
5. Можно ли считать ИД, обусловленные неспецифическими факторами защиты, несущественными для организма? Приведите примеры подобных ИД состояний.
6. В чем заключаются принципы диагностики ИД?
7. Каковы подходы к лечению иммунодефицитов?
8. Почему ВИЧ инфекцию относят к ИД- состояниям?
9. Почему до настоящего времени не получена вакцина для профилактики ВИЧ инфекции?
10. Какие существуют подходы для лечения ВИЧ инфекции?