Ни правах рукописи
□03168576
КОКИН Иван Витальевич
ФАРМАКОКИНЕТИКА И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ АМИТРИПТИЛИН И ФЛУОКСЕТИН
14.00 25 - фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
0 6 ¿т
МОСКВА
Работа выполнена в ФГУ Научный центр экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора
Научные руководители:
доктор фармацевтических наук, Кондратенко Светлана Николаевна член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Хритинин Дмитрий Федорович,
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Чистяков Виктор Владимирович доктор медицинских наук, профессор Комиссаренко Ирина Арсеньевна
Ведущая организация: ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования
Диссертационного совета Д 208 040 13 при Московской медицинской академии имени И М Сеченова (119991, Москва, ул Трубецкая, д 8, стр 2)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И М Сеченова (Москва, 117998 Нахимовский проспект, 49)
2008 г в 14 часов на заседании
Автореферат разослан
'¿Г&СсР' 2008 г
Ученый секретарь
Диссертационного совета Д 208 040 13
Кандидат медицинских наук, доцент Архипов Владимир Владимирович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы. Открытие новых препаратов, в том числе и антидепрессантов, по мнению большинства исследователей, специализирующихся в области клинической психофармакологии [Смулевич А Б, Пантелеева Г П, 1997, Александровский Ю А, 2004, Мосолов С H, 2004], не привело к существенному повышению эффективности в лечении психических расстройств По-прежнему клинические испытания вновь синтезированных химических соединений, обладающих психотропной активностью, проводятся в сравнении с эталонными (оригинальными) препаратами, существующими на фармакологическом рынке уже несколько десятилетий [Мосолов С H, 1995, 2004, Дж Арана, Д Розенбаум, 2006]
Для антидепрессантов таким препаратом является амитриптилин, который, несмотря на наличие множества нежелательных явлений, до настоящего времени остается метрической системой мощности того или иного, в том числе и вновь синтезированного, антидепрессанта Новые группы препаратов, отличаясь лучшей переносимостью, в то же время по эффективности, оцениваемой по воздействию на большой депрессивный эпизод, не превосходят амитриптилин, а в ряде случаев уступают ему [Мосолов С H, 2004] В нашей стране амитриптилин по-прежнему остается самым часто назначаемым врачами-психиатрами антидепрессантом В настоящее время во всем мире существует более 50 фармацевтических аналогов амитриптилина, из которых в России зарегистрировано не более 20
Появление в начале 80-х годов сообщений об антидепрессивном действии нового класса фармакологических средств, группы СИОЗС, в частности, его первого представителя флуоксетина, были весьма обнадеживающими в плане оптимизации антидепрессивной терапии [Poldmger W, Bures Е, 1984, Lopez-Ibor J J, 1988] Многочисленные исследования, включающие сравнительный анализ эффективности флуоксетина с эталонными антидепрессантами более ранних поколений (амитриптилином, имипрамином, мапротилином), подтвердили его бесспорные тимоаналептические свойства, расширили
существующие представления о патогенезе депрессивных состояний и открыли перспективы новых подходов к поиску патогенетически обоснованных методов лечения эндогенных депрессий [Мосолов С Н, 1994, 1995, Montgomery S А, 1994] Однако анализ терапевтической эффективности флуоксетина и ее динамики при синдромально различных типах депрессии показал противоречивость полученных данных и необходимость их дальнейшего изучения [Мосолов С Н, 1995, Мазо Г Э, 1996]
Самой сложной задачей фармации и клинической фармакологии является экстраполяция на человека данных, полученных в экспериментах на животных В настоящее время большинство исследований, затрагивающих этот вопрос, направлены на изучение токсичности новых и воспроизведенных препаратов [Березовская И В, Иванова В М, 2004, Гуськова Т А, 2004] Однако существуют закономерности и в фармакокинетических процессах Современные исследования фармакокинетики и биодоступности различных JIC проводятся в эксперименте на животных и в исследованиях на здоровых добровольцах (реже - на больных), причем, как правило, разными исследователями Поэтому не всегда проводится сравнительный анализ данных, полученных в эксперименте и в клинике Кроме того, важен выбор вида животных, используемых в эксперименте Например, использование собак в качестве модели исследования имеет ряд преимуществ перед использованием крыс, так как в данном случае требуется существенно меньшее количество животных и нет необходимости их забивать Также важно, что основные аспекты экспериментальных исследований необходимо рассматривать и клиницистам, поскольку проблемы проведения исследований на добровольцах - это не только решение проблем обеспечения безопасности и этичности такого рода исследований [Березовская И В, Иванова В М, 2004, Фисенко В П, Аксенова О Г, Дрожжин А П, 2002] Также следует отметить, что использование здоровых добровольцев для исследования биоэквивалентности психотропных средств требует особого внимания, т к данный класс JIC имеет очень широкий спектр действия, в частности, на когнитивную, эмоциональную, поведенческую, неврологическую и сомато-вегетативную сферу, что может
быть весьма опасным и не предсказуемым по фармакологическим эффектам для абсолютно здорового человека
Также актуальной задачей для здравоохранения РФ остается пополнение арсенала фармацевтических средств антидепрессантами, особенно отечественного производства, широко применяемыми в клинической практике
Цель исследования
Исследование сравнительной фармакокинетики воспроизведенных отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»), изучение их терапевтической эквивалентности для оценки эффективности и безопасности в клинических условиях
Задачи исследования
1 Изучить фармакокинетику препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) и Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) у собак и здоровых добровольцев после однократного приема в дозе 50мг
2 Изучить фармакокинетику препаратов Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) и Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) у собак и здоровых добровольцев после однократного приема в дозе 40мг
3 Провести сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики препаратов амитриптилин и флуоксетин
4 Изучить клиническую эффективность отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»)
5 Изучить клиническую безопасность отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»)
Связь задач исследования с проблемным планом
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР 20062010 гг «Института клинической фармакологии» ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора по теме «Разработка медицинской технологии по изучению биоэквивалентности лекарственных средств на животных и добровольцах» и ее
фрагмента «Современные данные по биотрансформации психотропных лекарственных средств на собаках»
Научная новизна
Впервые доказана биоэквивалентность новых воспроизведенных отечественных препаратов - Амитриптилина («АЛСИ Фарма») и Флуоксетина (ЗАО «БИОКОМ») как у собак, так и у здоровых добровольцев Впервые проведен сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики амитриптилина и флуоксетина Впервые определена клиническая эффективность и безопасность отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ») у пациентов с различными видами депрессии Практическая значимость работы На основании полученных фармакокинетических данных препараты Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) зарегистрированы в РФ, а на основании данных клинических исследований - сопоставимы по эффективности и безопасности с оригинальными препаратами, что позволяет рекомендовать их для широкого применения в клинической практике Данные сравнительного анализа полученных фармакокинетических результатов дают возможность рекомендовать более широкое использование собак в качестве экспериментальной модели для проведения исследований по биоэквивалентности воспроизведенных антидепрессантов
Внедрение результатов в практику Полученные фармакокинетические данные вошли в нормативную документацию на Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия), на основании которой Бюро ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора (Научный центр экспертизы средств медицинского применения) одобрило их медицинское применение (протоколы № 23 от 20 10 2005, № 8 от 12 05 2005), а Министерство Здравоохранения и Социального Развития РФ выдало регистрационные удостоверения (ЛС-001144 от 21 12 2005, ЛС-000530 от 07 07 2005)
Данные фармакокинетики амитриптилина и флуоксетина легли в
основу «Инструкции по проведению клинических исследований новых психотропных лекарственных средств (антидепрессантов)», как главы «Руководства по проведению клинических исследований новых лекарственных средств» ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора, которое рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей Также полученные данные экспериментальной и клинической фармакокинетики представлены в научных отчетах ФГУ НЦ ЭСМП, что послужило основой разработки «Методических указаний по проведению клинических исследований биоэквивапентности лекарственных средств» МЗ и СР РФ Положения, выносимые на защиту:
1 Данные фармакокинетических исследований у собак и здоровых добровольцев по биоэквивалентности воспроизведенных отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»)
2 При определении относительной биодоступности воспроизведенных антидепрессантов существует возможность замены исследований на здоровых добровольцах исследованиями на собаках
3 Воспроизведенные отечественные препараты амитриптилина и флуоксетина не уступают по клинической эффективности и безопасности оригинальным антидепрессантам и могут широко использоваться в клинической практике
Личный вклад соискателя
Выбор испытуемых (собак, здоровых добровольцев, пациентов с депрессией), отбор крови для определения фармакокинетики изучаемых ЛС выполнялись непосредственно соискателем Определение амитриптилина и флуоксетина в плазме крови собак и здоровых добровольцев проводилось в лаборатории Филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН док мед наук Гнеушевым Е Т, а расчет фармакокинетических параметров,
биодоступности - совместно с док мед наук Гнеушевым Е Т Обобщение полученных результатов, верификация диагноза, определение клинической эффективности и безопасности изучаемых ЛС проводилось совместно с асс кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им И М Сеченова канд мед наук Савельевой М И, а статистическая обработка данных, иллюстративный материал и написание диссертации выполнены автором самостоятельно
Апробация работы Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции «Института клинической фармакологии» и «Института доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств» ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора (Протокол № 17 от 19 декабря 2007г)
Публикации по работе По результатам выполнения исследований опубликовано 4 печатных работы справочник - 1, глава к методическому пособию - 1, статья в рецензируемом журнале - 1, тезисы - 1
Структура и объем диссертации Диссертация изложена в 4 главах на 163 страницах машинописного текста Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных (фармакокинетических и клинических) исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 103 источника (26 на русском языке и 77 на иностранных языках), приложений Работа иллюстрирована 27 таблицами и 33 рисунками
МАТЕРИАЛЫИ МЕТОДЫИССЛЕДОВАНИЯ Работа выполнена на 24 беспородных собаках (6 самок и 6 самцов) массой 10,7-16,7 кг, содержащихся в общих условиях вивария, 42 здоровых добровольцах (23 мужчинах и 19 женщинах) и 80 пациентах, страдающих различными видами депрессии (16 мужчинах и 64 женщинах)
Исследования по биоэквивалентности проводили в соответствии с «Методическими указаниями по проведению качественных исследований
биоэквивалентности лекарственных средств - Москва, 2004 г » (Бондарева И Б, Герасимов В Б, Дрожжин А П, Жердев В П, Фисенко В П (всего 23 соавтора), 2004) на собаках и здоровых добровольцах (в ГУ научный центр биомедицинских технологий РАМН) Каждой из собак и каждому из здоровых добровольцев назначали обе формы препарата с интервалом 10 дней Очередность назначения форм была рандомизирована Препарат назначали перорально в дозе 50 мг (2 таблетки по 25 мг) - для амитриптилина и в дозе 40 мг (2 капсулы по 20 мг) для флуоксетина Введение препаратов осуществляли однократно натощак в 8 часов утра В качестве тестируемых препаратов брали Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) В качестве препаратов сравнения использовались Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) и Прозак («Эли Лилли энд Компании Лимитед», Великобритания) Исследуемые препараты вводили по перекрестной схеме Концентрации неизмененного амитриптилина и его активного метаболита в плазме крови собак и добровольцев определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с УФ-спектрофотометрическим детектированием, а флуоксетина - с помощью ВЭЖХ с масс-спектрическим детектированием
Клинические исследования эффективности и безопасности исследуемых препаратов проводились на базе отделения аффективных состояний ГУ НИИ психического здоровья Томского научного центра СО РАМН на пациентах, страдающих различными видами депрессии (диагноз по МКБ-10), согласно протоколу, утвержденному на заседании специализированной комиссии Фармакологического комитета по клинической фармакологии данного лечебного учреждения
Амитриптилин назначался после отмены предшествующей терапии, начиная с дозы 25 мг с постепенным ее повышением Средние дозы при большом депрессивном эпизоде достигали 120-150 мг в день, при дистимии -60-80 мг Флуоксетин назначался в дозе от 20 до 60 мг/сутки, средняя суточная доза к концу завершения исследования составила 27,1 ±2,6 мг/сутки, что на 35,5% выше минимальной суточной дозы Для большинства пациентов (70%) с
депрессивными и смешанными тревожно-депрессивными
расстройствами доза флуоксетина 20 мг/сут являлась минимально эффективной и оптимальной в отношении побочных эффектов
Таблица 1.
Характеристика пациентов, получавших терапию исследуемыми препаратами
Характеристики Амитриптилин (п=50) Флуоксетин (п=30)
Возраст (лет, средний) 41,5 ±3,4 43,1 ±2,5
Возраст (лет, границы) 24-59 18-63
Длительность текущего депрессивного эпизода (месяцев, средняя) 18,2 ±3,5 15,4 ±4,7
Длительность расстройства (месяцев, границы) 0,5-108 0,5-96
Женщины 39 (78,0%) 25 (83,3%)
Мужчины 11 (22,0%) 5(16,7%)
Масса тела (кг, средний) 75,3 ±4,0 76,2 ± 3,0
Масса тела (кг,границы) 53-125 56-124
Текущий (большой) депрессивный эпизод легкой или умеренной степени тяжести 21 (42,0%) 21 (70,0%)
Смешанные тревожно-депрессивные расстройства - 9 (30,0%)
Дистимия 29 (58,0%) -
Доза (мг/сут, средняя) 75,3 ±4,5 27,1 ±2,6
Доза (мг/сут, границы) 25-150 20-60
В процессе клинического исследования (в начале терапии, а также на 1,2,4,6 неделе лечения) анализировались следующие показатели выраженность общего терапевтического эффекта (количество респондеров по шкале общего клинического впечатления (CGI)), степень редукции симптомов депрессии по оценочной шкале для депрессий Монтгомери-Асберга (MADRS) и шкале депрессии Гамильтона (HAM-D), сроки наступления положительного терапевтического эффекта, доза препарата приведшая к улучшению, общая частота и выраженность побочных явлений (шкала оценки побочных явлений),
и
наиболее часто регистрируемые побочные явления и переносимость терапии (по 3-х балльной шкале - хорошая, средняя и плохая переносимость)
Статистическая обработка результатов выполнялась с помощью программ 'Чг^аГ и ЕХСЕЬ'ХР для персонального компьютера Достоверность различий в частотном распределении при оценке результатов клинических исследований оценивалась при помощи критерия х2> различия количественных показателей -по средним показателям с помощью 1-теста Стъюдента С помощью вариационного анализа (АЫОУА) определяли достоверность отличий изучаемых фармакокинетических параметров Различия считались достоверными при р<0,05
РЕЗУЛЬТАТЫИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Сравнительная фармакокннетика препаратов Амнтриптилин ("АЛСИ Фарма", Россия) и Амнтрнптилин Никомед («Никомед», Дания)
Динамика усредненных концентраций амитриптилина в плазме крови беспородных собак и здоровых добровольцев после однократного перорального приема препаратов Амитриптилин (Т) и Амитриптилин Никомед (II) в дозе 50мг представлена на рисунке 1, а фармакокинетические параметры - в таблице 2
Из приведенных данных видно, что у собак профили фармакокинетических кривых двух изученных препаратов амитриптилина идентичны, а значения фармакокинетических параметров статистически достоверно не различаются Относительная биодоступность амитриптилина после приема тестируемого препарата в среднем составляет 96,5±0,7%, отношение максимальных концентраций - 95,5±0,55%, а относительная скорость всасывания - 99,7±2,8% При этом средние значения и доверительные интервалы для этих параметров биодоступности не выходят за допустимые пределы [Методические указания, 2004] и составляют соответственно 95,3-97,7, 94,5-96,2,93,8-104,8%
Усредненные фармакокинетические кривые препаратов Амитриптилин и Амитриптилин Никомед у здоровых добровольцев практически совпадают, а параметры фармакокинетики статистически достоверно не различаются
Время, час
Т-Собаки -»- Р-Собаки Т-Добровольцы к-Добровольцы
Рисунок 1. Усредненные фармакокинетические кривые препаратов Амитриптилин (Т) и Амитриптилин Никомед (Я) у собак и здоровых добровольцев
Таблица 2.
Фармакокинетические параметры препаратов Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) и Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания)
Параметр Амитриптилин Амитриптилин Никомед
Собаки Добровольцы Собаки Добровольцы
Стах нг/мл 126,1±8,6 40,4±4,0 149,7±17,0 40,3±4,6
Ттах> Ч 1,9±0,2 3,7±0,4 1,9±0,2 3,7±0,4
АиСо 1, нг ч/мл 927,4± 164,9 579,2±73,7 1119,7±175,4 563,3±60,7
Т1/2, ч 4,7±0,7 12,3±1,1 4,5±0,6 11,8±1,0
МЯТ, ч 6,9±1,0 20,3±1,5 6,5±0,8 18,5±1,2
С 1„ л/ч 74,2± 11,6 96,4±14,1 58,7±9,7 94,4±11,5
Сгаах/АиС0„ 1/ч 0,172±0,023 0,065±0,005 0,171±0,021 0,0063±0,004
1% 96,5±0,7 105,2±6,1 - -
Г, % 95,5±0,5 105,1±5,2 - -
Относительная
скорость 99,7±2,8 104,1±6,1 - -
всасывания
Средние значения относительной биодоступности препарата
Амитриптилин по сравнению с препаратом Амитриптилин Никомед у здоровых добровольцев составляет 105,2±6,1%, отношение максимальных концентраций - 105,1±5,2%, относительная скорость всасывания - 104,1±6,1%, а рассчитанные для них достоверные интервалы составляют соответственно 96,8105,7, 99,4-106,8, 96,8-105,7%, то есть не выходят за допустимые границы [Методические указания, 2004]
Таким образом, в исследованиях у собак и здоровых добровольцев доказано, что препараты Амитриптилин («АЛСИ ФАРМА», Россия) и Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) биологически эквивалентны по фармакокинетическим параметрам
2 Сравнительная фармакокпнетика препаратов Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) и Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимнтед», Великобритания)
Усредненная динамика концентраций флуоксетина в плазме крови собак и здоровых добровольцев после однократного приема внутрь препаратов Флуоксетина и Прозак в дозе 40мг приведена на рисунке 2, а результаты расчетов фармакокинетических параметров - в таблице 3
Установлено, что для препаратов Флуоксетин и Прозак значения концентраций флуоксетина в плазме крови собак во всех временных точках статистически достоверно не различаются, так же, как и значения фармакокинетических параметров Относительная биодоступность флуоксетина после приема препарата Флуоксетин по сравнению с Прозаком составляет 98,6±0,6%, отношения максимальных концентраций - 98,7±1,3%, а относительная скорость всасывания - 103,0±5,1% Рассчитанные для них доверительные интервалы не выходят за установленные пределы и составляют 97,5-99,7, 91,8-104,0, 93,8-112,2% соответственно
300 -т - „
! ' * 1 щ
Время, час
Т-собаки «R-собаки -*-Т-добровольцы R-добровольцы
Рисунок 2. Усредненные фармакокинетические кривые препаратов Флуоксетин (Т) и Прозак (Я) у собак и здоровых добровольцев
Таблица 3.
Фармакокинетические параметры препаратов Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) и Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания)
Параметр Флуоксетин Прозак
Собаки Добровольцы Собаки Добровольцы
Стах нг/мл 273,0±15,0 45,2±2,2 309,0±20,0 48,9±2,4
Ттах> Ч 6,4±0,3 5,9±0,3 6,0±0,2 6,05±0,3
AUCo-t, нг ч/мл 7173,0±464,0 1814,6±258,5 8295,0±722,0 1751,2±215,1
Т1/2, Ч 18,4±0,4 3б,9±3,3 18,5±0,4 37,6±3,3
MRT, ч 26,6±0,6 43,8±5,5 26,7±0,5 44,0±5,7
С1„ л/ч 5,5±0,4 20,9±1,8 5,1±0,5 21,4±1,8
Cmax/AUCo t, 1/л 0,039±0,002 0,031±0,003 0,038±0,002 0,032±0,002
f,% 98,6±0,6 98,9±5,3 - -
f', % 98,7±1,3 101,1±5,2 - -
Относительная
скорость 103,0±5,1 104,4±4,1 - -
всасывания
У здоровых добровольцев фармакокинетические кривые
препаратов Флуоксетин и Прозак практически совпадают, а значения фармакокинетических параметров статистически достоверно не различаются Относительная биодоступность препарата Флуоксетин у добровольцев в среднем составляет 98,9±5,3%, отношение максимальных концентраций -101,1 ±5,2%, относительная скорость всасывания - 104,4±4,1%, а доверительные интервалы для них- 88,8-108,9, 91,2-111,0, 96,6-112,1% соответственно
Сравнивая средние значения параметров относительной биодоступности у собак и добровольцев, необходимо отметить, что они практически совпадают, а границы доверительных интервалов для £ Г' и относительной скорости всасывания у собак и здоровых добровольцев практически не различаются
Таким образом, в исследованиях у собак и здоровых добровольцев доказано, что препараты Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) и Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) биологически эквивалентны по фармакокинетическим параметрам
3. Сравнительный анализ фармакокинетики изученных препаратов у собак и здоровых добровольцев
Из представленных на рисунке 1 данных видно, что концентрации амитриптилина в плазме крови собак значительно выше, чем у здоровых добровольцев, однако профили фармакокинетических кривых аналогичны Так, после приема Амитриптилина Никомед препарат быстро всасывался из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток, максимальный уровень амитриптилина у собак в среднем достигался через 2 часа, а у добровольцев -через 3 часа, и составлял 135±14 и 36±5 нг/мл соотвественно
Усредненные нормированные фармакокинетические кривые препарата Амитриптилин Никомед у собак и здоровых добровольцев приведены на рисунке 3 Видно, что профили нормированных кривых амитриптилина идентичны, однако у здоровых добровольцев наблюдаются более высокие уровни препарата, чем у собак (в 1,2 - 2,9 раза) Профили нормированных кривых нортриптилина (метаболит амитриптилина) существенно различаются
максимальный уровень нортриптилина достигался у собак через 1,5 часа, а у добровольцев - через 6 часов При этом у добровольцев нормированные уровни нортриптилина выше, чем у собак в 1,3 - 3,3 раза
Нормированные значения фармакокинетических параметров препарата Амитриптилин Никомед, представленные в таблице 4, статистически достоверно различаются у здоровых добровольцев и собак Ста/0 для амитриптилина и нортриптилина на 71,7 и 161,7 Д% соответсвенно, АиС/Б — на 305,3 и 194,2 Д% соответственно, коэффициент деметилирования - на 71,7 Д% Нормированные значения С1(и Угу добровольцев значительно ниже, чем у собак (на - 75,5 и - 81,9Д% соответственно)
Проведенный сравнительный анализ фармакокинетических кривых препаратов Флуоксетин и Прозак (рисунок 2) показал, что уровни флуоксетина в плазме собак и добровольцев резко различаются в плазме животных регистрировались значительно более высокие концентрации флуоксетина, однако профили кривых сопоставимы Так, после приема препарата Прозак пики концентрации флуоксетина достигались через 6 часов и составили 296±20 и 45±2 нг/мл соответственно у собак и практически здоровых лиц
Профили усредненных нормированных кривых препарата Прозак у собак и добровольцев, представленные на рисунке 4, идентичны На стадии всасывания нормированные кривые практически совпадают Максимальные уровни достигались через 6 часов после приема, а их значения очень близки у собак и добровольцев (99 и 84 нг кг/мл мг соответственно) Существенные различия наблюдаются на стадии выведения, особенно через 54 часа после приема препарата
Профили усредненных нормированных кривых препарата Прозак у собак и добровольцев, представленные на рисунке 4, идентичны На стадии всасывания нормированные кривые практически совпадают Максимальные уровни достигались через 6 часов после приема, а их значения очень близки у собак и добровольцев (99 и 84 нг кг/мл мг соответственно) Существенные различия наблюдаются на стадии выведения, особенно через 54 часа после приема препарата
Время, час
—■►— А-собаки А-добровольцы
Н-собаки Н-добровольцы
Рисунок 3. Нормированные фармакокинетические кривые амитриптилина (А) и нортриптилина (Н) у собак и здоровых добровольцев
Таблица 4.
Нормированные фармакокинетические параметры препаратов Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) и Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания)
Параметр Амитриптилин Никомед Прозак
Собаки Добровольцы Собаки Добровольцы
Ст^'П) 34,6±2,4 59,4±5,9* 103,0±7,0 92,0±4,0
АиС0,/Э 254,7±45,3 1032,2±139,1* 3023,0±312,0 3734,0±762,0
С1(, л/ч/кг 5,3±0,8 1,3±0,2* 0,375±0,037 0,286±0,024*
У2, л/кг 112,4±11,7 20,3±2,4* 8,6±0,7 15,4±1,2*
Г /П ^тах нортрипт' ^ 4,7±0,7 12,3±1,1* - -
АиСо [ „0рТрИПТ /О б,9±1,0 20,3±1,5* - -
Коэффициент
деметилирования 0,3262 0,56* - -
*- статистически достоверные различия (р<0,05) по сравнению с собаками
Время, час
Рисунок 4. Нормированные фармакокинетические кривые препарата флуоксетин у собак (1) и здоровых добровольцев (2)
Фармакокинетические параметры препарата Прозак у собак и здоровых добровольцев, представленные в таблице 2, значительно различаются, за исключением времени достижения максимальной концентрации и показателя скорости всасывания Однако нормированные значения Стах и АиС, которые приведены в таблице 3, статистически достоверно не различаются у животных и добровольцев Нормированные значения С1, у добровольцев по сравнению с собаками ниже в среднем на 31,1 Д%, а нормированные значения V, - выше на 44,3 Д%
Таким образом, полученные данные позволяют заключить, что процессы всасывания флуоксетина из желудочно-кишечного тракта у собак и здоровых добровольцев протекают идентично, поскольку скорость и степень всасывания препарата Прозак у собак и практически здоровых лиц статистически достоверно не различаются Поэтому в ряде исследований, направленных на изучение абсорбции флуоксетина, в том числе при изучении относительной биодоступности и биоэквивалентности воспроизведенных препаратов, оправдано использование собак в качестве возможной экспериментальной модели человека
4. Исследование клинической эффективности н безопасности Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) и Флуоксетина (ЗАО «БИОКОМ», Россия)
Результаты оценки общей редукции депрессивной симптоматики, представленной на рисунке 5, показали, что эффективность терапии изучаемыми воспроизведенными отечественными антидепрессантами Амитриптилином и Флуоксетином суммарно в разных группах больных была примерно одинаковой и достаточно высокой (соответственно 81% и 90% улучшений). Отличия проявлялись лишь при анализе последовательности динамики расстройств, формирующих определенные симптоматологические блоки. Так, Амитриптилин показал себя высоко эффективным препаратом при депрессивных состояниях разного уровня и степени тяжести - как при большом депрессивном эпизоде, так и при дистимии, как более легком депрессивном расстройстве. Высокий тимоаналептический эффект Флуоксетина проявился и в группе больных с текущим депрессивным эпизодом и в группе с более легкими тревожно-депрессивными расстройствами, причем без существенных различий у молодых и пожилых пациентов (р<0,1).
Амитриптилин Флуоксетин
□ Без изменений О Улучшение
Рисунок 5. Оценка клинической эффективности отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»)
Результаты оценки клинической безопасности изучаемых
воспроизведенных отечественных препаратов, представленные на рисунке 6, показали существенные различия в частоте встречаемости и в спектре проявлений нежелательных лекарственных реакций.
Амитриптилин
4% Г6%
-59%
□ Сухость во рту
@ Ортостат.гипотензия
□ Запоры
□ Задержка мочеиспускания
□ Тахикардия ■ Сонливость ИДиплопия
Флуоксетин
62,7%
20% '
□ Умеренное снижение аппетита
□ Слабая головная боль
□ Нарушения сна
□ Отсутствие НЛР
Рисунок 6. Оценка клинической безопасности отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»)
Так, побочная симптоматика, наблюдаемая у больных, получавших Амитриптилин, была связана, в основном, с холинолитическими и антигистаминными эффектами препарата, причем пациентов, у которых бы не было НЛР, в данном исследовании не зафиксировано вовсе. При этом спектр побочной симптоматики (сухость во рту, запоры, двоение в глазах, седация, сонливость, ортостатическая гипотензия, тахикардия), ее выраженность и частота были высокими, что является характерным для представителей группы трициклических антидепрессантов. Флуоксетин же, как представитель группы СИОЗС, наоборот, показал высокую степень клинической безопасности не зависимо от глубины и тяжести депрессивных расстройств. 62,7% пациентов вообще не отметили каких-либо НЛР на фоне терапии Флуоксетином. Частота
и спектр НЛР у остальных 37,3% пациентов, принимавших Флуоксетин, была достаточно низкой и зависела от дозы препарата.
Результаты оценки переносимости НЛР (показатель субъективной оценки НЛР) у изучаемых отечественных антидепрессантов, представленные на рисунке 7, также имеют выраженные существенные различия.
□ Плохая и средняя В Хорошая
Рисунок 7. Оценка переносимости отечественных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ»)
В целом, Амитриптилин значительно хуже переносился больными по сравнению с Флуоксетином. Причем степень переносимости НЛР в группе больных, получавших Амитриптилин, была обратно пропорциональна эффективности терапии: по мере улучшения депрессивного состояния субъективная оценка побочной симптоматики ухудшалась. Кроме того, в переносимости НЛР, оценивавшейся по влиянию на социальное и физическое функционирование больных, значительную роль играл режим их содержания (стационар, полустационар, амбулатория). Результаты оценки переносимости терапии Флуоксетином показали, что данный антидепрессант может более широко использоваться в амбулаторной практике либо в режиме дневного
стационара независимо от возраста пациентов для активной,
стабилизирующей и противорецидивной терапии
Таким образом, эффективность терапии Амитриптилином («АЛСИ», Россия) и Флуоксетином (ЗАО «БИОКОМ», Россия) оценена достаточно высокой и стабильной величиной, тогда как степень безопасности явилась результирующей нескольких факторов Кроме обычно учитываемых факторов, таких как спектр, выраженность и частота побочной симптоматики, степень риска характеризовалась субъективной оценкой нежелательных явлений и режимом содержания больных Общие характеристики влияния воспроизведенных отечественных антидепрессантов на симптоматологию депрессивных расстройств позволяют считать целесообразным их широкое применение у больных с разными видами депрессии
ВЫВОДЫ
1 Доказано, что отечественные препараты Амитриптилин («АЛСИ Фарма») и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ») биоэквивалентны оригинальным препаратам по результатам исследований у собак и здоровых добровольцев
2 Показано, что фармакокинетические данные изучаемых антидепрессантов амитриптилина и флуоксетина, полученные на собаках, можно экстраполировать на здоровых добровольцев
3 Установлено, что Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) является высоко эффективным препаратом при лечении депрессий средней и тяжелой степени, в структуре которых преобладают тревожные расстройства, в связи с выраженным седативным компонентом действия
4 Выявлено, что Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) является препаратом с доказанной эффективностью при лечении широкого круга депрессивных расстройств легкой и средней степени тяжести у пациентов независимо от возраста
5 Подтверждена различная степень безопасности изученных препаратов Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) и Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия), согласующаяся с литературными данными
6 Показано, что степень переносимости НЛР у больных, получавших Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) выше, чем у больных, получавших Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия), что позволяет рекомендовать Флуоксетин для более широкого использования в амбулаторной практике либо в режиме дневного стационара независимо от возраста пациентов
Практические рекомендации
1 Воспроизведенный препарат Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) рекомендован для применения в клинической практике, так как является биоэквивалентным по фармакокинетическим показателям препарату Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) и сопоставимым по клинической эффективности и безопасности с данными литературы
2 Воспроизведенный препарат Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) рекомендован для применения в клинической практике, так как является биоэквивалентным по фармакокинетическим показателям препарату Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) и сопоставимым по клинической эффективности и безопасности с данными литературы
3 Для проведения исследований по биоэквивалентности воспроизведенных препаратов амитриптилина и флуоксетина рекомендуется заменить исследования на здоровых добровольцах исследованиями на собаках
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1 Гаврилова С И, Гехт А Б, Гофман А Г, Кокин И В, Костюкова Е Г, Кузавкова М В, Мосолов С Н Психофармакологические и противоэпилептические препараты, разрешенные к применению в России // Справочное руководство по психофармакологическим и
противоэпилептическим препаратам, разрешенным к
применению в России Издание второе, переработанное Под ред С Н Мосолова Москва, «Издательство Бином», 2004 - 304 стр
2 Жариков Н М, Верткин А Л, Хритинин Д Ф, Коньков Е М, Москвичев В Г, Кузнецов А Л, Кокин И В Инструкция по проведению клинических исследований новых психотропных лекарственных средств (антидепрессантов) // Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей «Руководство по проведению клинических исследований новых лекарственных средств» Издание ФГУ "НЦ ЭСМП" Росздравнадзора, Москва 2005 стр 270-276
3 Кокин И В, Пасхина О Е, Кондратенко С Н, Гнеушев Е Т Экспериментальная фармакокинетика амитриптилина («АЛСИ ФАРМА», Россия) // Тезисы Материалы XIII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2006, стр 21
4 Пасхина О Е, Кокин И В, Кондратенко С Н, Гнеушев Е Т Фарм<