ЛЕКЦИЯ № 1
ФАРМАКОКИНЕТИКА.
План лекции
1. Определение фармакологии. Задачи фармакологии как науки и учебной дисциплины, ее роль и место в системе здравоохранения и медицинского образования.
2. Понятие о лекарственных (фармакологических) средствах. Лекарственное сырье, лекарственный препарат, лекарственная форма (лекарство).
3. Источники получения лекарственных средств. Схема изыскания и внедрения новых лекарственных средств в медицинскую практику.
4. Понятие о лекарствоведении и фармации, их структура и задачи.
5. Определение и предназначение фармакопеи. Официальные лекарственные формы. Международные (фармакопейные) и торговые (фирменные) названия препаратов.
6. Основные направления лекарственной терапии, их сущность и широта использования. Немедикаментозные методы лечения больных.
7. Общая фармакология: определение раздела и его содержание. Фармакокинетика лекарственных средств, ее составные части.
8. Пути введения лекарственных веществ в организм (классификация, сравнительная характеристика).
Преимущества и недостатки перорального пути введения лекарственных веществ.
9. Особенности сублингвального и ректального путей введения лекарственных веществ, их преимущества и недостатки.
10. Особенности инъекционных путей введения лекарственных веществ. Требования, предъявляемые к лекарственным формам для инъекций.
Особенности ингаляционного и интраназального путей введения лекарственных веществ, их преимущества и недостатки. Трансдермальный путь введения (ТТС) и его использование.
11. Основные механизмы всасывания лекарственных веществ.
12. Понятие о биодоступности (биоусвояемости) лекарственных веществ. Транспорт и распределение лекарственных веществ в организме и факторы, на них влияющие. Одно- и двухкамерная модели распределения; объем распределения (сущность, значение).
|
|
13. Элиминация лекарственных веществ, ее составные части. Константа скорости элиминации, период полужизни (t ½) и клиренс.
14. Биотрансформация (виды и факторы, изменяющие ее). Характеристика путей выведения лекарственных веществ из организма. Количественные показатели скорости выведения лекарств, их характеристика.
Здравствуйте, уважаемые доктора! Меня зовут Бушма Михаил Иванович. Я заведующий кафедрой фармакологии. Перед началом лекции прослушайте информацию общего характера о нашей кафедре и «правилам игры» при освоении предмета.
1. Штат: 5 сотрудников (заведующий, 3 доцента, 1 старший преподаватель). Все имеют ученую степень. Вся информация – в холле 3-го этажа. Занятия – на 1 этаже.
2. Лекции. Фармакология – динамичная наука. Поэтому многое не найдете в учебниках. Усваивайте лекционный материал. В своих лекциях я даю ответы на вопросы экзаменационных билетов. На каждой лекции – проверка посещаемости.
3. Практические занятия. К каждому занятию необходимо приготовить в тетради письменное задание. На каждом занятии каждый студент получит оценку, которая выставляется на основании письменной работы (10 – 15 минут) и устного ответа. Внимание! Имели место случаи надписей на лабораторных столах (шпаргалки). Будут неприятности.
4. Итоговые. 4 письменных итоговых.
5. Отработки. Дней отработок нет. Все вопросы – по договоренности со своим преподавателем: когда и в какие часы можно отработать. Отрабатываются пропущенные:
|
|
1) лекции – по неуважительной причине (допуск + конспект);
2) практические занятия – по неуважительной или уважительной причине (допуск + тетрадь с домашним заданием + ответ (устно или письменно с выставлением оценки);
3) итоговые (допуск + письменный ответ с выставлением оценки).
Внимание! Двойки не отрабатываются. По итоговым тоже.
Если в семестре поменяется преподаватель - то все вопросы по темам этого семестра (отработки и т.д.) согласовываются с ним.
6.Экзамен. 1) Студенты, имеющие неотработанные пропущенные занятия – не допускаются к экзамену (см. приказ ректора на доске объявлений). 2) Вы ответите на вопросы билета, ситуационной задачи и далее получите вопросы по темам, по которым получили «2». Журнал будет у экзаменатора. Лучших студентов освобождаем от экзамена.
Литература – см. доску объявлений.
Как учить фармакологию?
1. Запомните название лекарств и их характеристики: механизм действия, применение, побочное действие. [Примечание. Лекарства одной группы, как правило имеют одно и то же окончание].
2. Хорошо изучите свойства прототипа (родоначальника) каждой группы лекарств.
3. Не запоминайте мало применяемые производные каждой группы лекарств.
4. Выучите классические побочные эффекты лекарств одной группы и специфические побочные эффекты, характерные для отдельных лекарств группы.
5. Не запоминайте торговые названия лекарств. Выучите их международные названия.
ЛЕКЦИЯ № 1
ФАРМАКОКИНЕТИКА.
1. Определение фармакологии.
|
|
Фармакология – учение о лекарствах или лекарствоведение. Это наука о взаимодействии веществ с живыми системами.
1. Задачи фармакологии как науки и учебной дисциплины.
1. Поиск новых лекарств; 2) изучение механизма действия лекарств, их влияния на органы и системы организма; 3) установление показаний и противопоказаний к назначению лекарств; 4) изучение побочных и токсических реакций лекарств; 5) разработка рационального дозирования лекарств.
1. Роль фармакологии в системе здравоохранения.
Фармакотерапия – универсальный метод лечения большинства заболеваний.
1. Роль фармакологии в системе медицинского образования.
Поскольку роль фармакотерапии для медицины огромна, знание фармакологии необходимо для врача любой специальности.
2. Место фармакологии в системе здравоохранения и медицинского образования.
Фармакология тесно связана:
1. С физиологией. Например, с помощью лекарств, влияющих на вегетативную нервную систему, раскрыты механизмы синаптической передачи с помощью медиаторов.
2. С биохимией. Например, создание лекарств, блокирующих отдельные ферменты способствовало прогрессу энзимологии.
3. С хирургией. Например, создание анестетиков и миорелаксантов способствовало прогрессу хирургии.
4. С психиатрией. Например, благодаря нейролептикам больные шизофренией покинули психиатрические клиники и смогли жить в более гуманных условиях без постоянных ограничений.
5. С эндокринологией. Например, создание инсулина улучшило результаты лечения больных сахарным диабетом.
6. С инфекционными заболеваниями. Например, создание антибиотиков позволило бороться с многими инфекционными заболеваниями.
7. С трансплантологией. Например, пересадка органов стала возможной только после создания иммунодепрессантов.
2. Понятие о лекарственных (фармакологических) средствах.
Это вещества, которые используются для лечения, профилактики или диагностики заболеваний.
2. Лекарственное сырье. Это источник, из которого получаютлекарства путем специальной обработки. Используют: 1) части растений, 2) органы животных, 3) бактерии, 4) грибки, 5) минералы.
2. Лекарственный препарат. Это лекарственное средство, приготовленное в виде определенной лекарственной формы (например, в виде таблетки).
2. Лекарственная форма. Это удобная для применения форма, придаваемая лекарственным средствам для получения необходимого лечебного или профилактического эффекта. Классификация лекарственных форм: 1) жидкие (растворы, настои, настойки, отвары, экстракты, слизи, эмульсии, суспензии, микстуры, линименты); 2) мягкие (мази, пасты, суппозитории, пластыри); 3) твердые (таблетки, драже, порошки, гранулы); 4) газообразные (аэрозоли).
3. Источники получения лекарственных средств. Это: 1) растения, 2) продукты животного и микробного происхождения, 3) химический синтез.
3. Схема изыскания и внедрения новых лекарственных средств в медицинскую практику.
Стадии:
1. Лекарственный скрининг. Изучается фармакологическая активность кандидата в лекарство на молекулярном, клеточном, органном и организменном уровнях.
2. Доклиническая оценка безопасности и токсичности. Изучается: 1) острая, 2) подострая и 3) хроническая токсичность; 4) влияние на репродуктивные органы, 5) канцерогенный и 6) мутагенный потенциал.
3. Клинические испытания. 4 Фазы. Фаза 1. Оценка эффектов лекарства в зависимости от дозы на небольшом числе здоровых добровольцев.
Фаза 2. Оценка эффективности лекарства у 10 – 200 больных с профильным заболеванием.
Фаза 3. Оценка эффективности и безопасности лекарства у нескольких тысяч больных.
Фаза 4. Мониторинг безопасности лекарства в реальных условиях применения у большого числа больных.
4. Понятие о лекарствоведении.
Это учение о лекарствах.
Структура лекарствоведения: 1) фармакология, 2) фармация, 3) фармакогнозия, 4) фармацевтическая химия.
Задачи лекарствоведения.
1. Фармакология. Изучает действие лекарственных веществ на организм.
2. Фармация. Изыскание, изготовление, хранение и отпуск лекарств.
3. Фармакогнозия. Изучает лекарственное сырье.
4. Фармацевтическая химия. Изучает строение и химические свойства лекарств.
4. Понятие о фармации.
Это комплекс наук и практических знаний по изысканию, изготовлению, исследованию, стандартизации, хранению и отпуску лекарств.
4. Структура фармации: 1) фармакогнозия, 2) технология лекарственных форм, 3) фармацевтическая химия, 4) токсикологическая химия, 5) организация и экономика фармации.
4. Задачи фармации (см. выше).
4. Определение фармакопеи.
Фармакопея – особое издание, которое представляет собой свод стандартов и норм, определяющих качество лекарств.
5. Предназначение фармакопеи.
1. Контроль за производством и применением лекарств на основе приведенных в ней нормативов; 2) приведены физические и химические свойства лекарств; 3) указаны способы определения их тождества и доброкачественности; таблицы высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих лекарств для взрослых и детей; 4) даны методы количественного определения лекарств; 5) приведены сведения о применяемых реактивах и индикаторах, таблицы капель и относительной атомной массы, алкоголеметрические таблицы; 6) условия и сроки хранения, отпуска веществ, способы изготовления лекарственных форм, биологическая стандартизация.
5. Официнальные лекарственные формы.
Это лекарственные формы, изготовляемые на фармацевтических заводах.
5. Международные (фармакопейные) и торговые (фирменные) названия препаратов.
5. Международные.
Присваиваются комитетом ВОЗ. Чаще основаны на химическом строении. Эти названия не патентуются. Регистрируются, как торговые марки. Под такими названиями лекарства известны во всем мире. Их еще называют генерические (родовые) названия.
5. Торговые (фирменные) названия лекарств. Эти названия присваиваются фирмой, производящей лекарства. Они патентуются.
Например, ацетаминофен – это международное (фармакопейное, генерическое) название лекарства, которое широко упоминается по его торговому (фирменному) названию – тайленол.
6. Основные направления лекарственной терапии, их сущность и широта использования.
1. Профилактическая – предупреждение болезней (например, дезинфекция. Обязательна в очагах заразных заболеваний и операционных).
2. Этиотропная (каузальная) – устранение причины заболевания (например, уничтожение микроорганизмов антибиотиками. Часто используют инфекционисты).
3. Симптоматическая – устранение нежелательных симптомов (например, снятие сильной боли морфином. Используют реаниматологи.
4. Заместительная – замещение недостающих веществ в организме (например, введение инсулина при сахарном диабете. Используют эндокринологи).
5. Патогенетическая – вмешательство в патогенез заболевания (например, закапывание фенилэфрина в нос при насморке вызывает сужение сосудов и уменьшение выделений из носа). Используют врачи различного профиля.
6. Немедикаментозные методы лечения больных.
Классификация.
 |
Климатотерапия
Лечебная физкультура
Лечебное питание
Водолечение
Теплолечение
Аппаратная физиотерапия
Рефлексотерапия
Фитотерапия
Психотерапия
Рисунок 1.1. Основные виды немедикаментозных методов
лечения больных.
Фармакология – учение о лекарствах. Различают общую и частную фармакологию.
7.Общая фармакология: определение раздела.
Это наука, изучающая общие принципы действия и использования лекарств.
Частная фармакология. Изучает свойства лекарств отдельных групп.
7. Содержание общей фармакологии:
1) фармакокинетика и 2) фармакодинамика.
7. Фармакокинетика лекарственных средств.
Фармакокинетика – наука, изучающая движение лекарств в организме. Это то, что организм делает с лекарством).
Фармакодинамика– наука об: изменении функций организма под влиянием лекарств и о механизме действия лекарств. Это то, что лекарство делает с организмом.
7. Составные части фармакокинетики:
1) всасывание; 2) распределение и метаболизм; 3) выведение лекарств (рис. 1.2).
8. Пути введения лекарств в организм: классификация.
1) энтеральный – через ЖКТ и 2) парентеральный – минуя ЖКТ, часто с повреждением покровов.
Энтеральный: через рот, под язык, в прямую кишку.
Парентеральный: ингаляционно, под кожу, в мышцу, в вену, местно, через кожу (ТТС).
8. Сравнительная характеристика путей введения лекарственных веществ в организм.
| Критерий | Энтеральный | Парентеральный |
| 1. Начало действия | Медленное | Быстрое |
| 2. Всасывание | Частичное | Полное |
| 3. Первичный метаболизм в печени | + | - |
| 4. Выполнение | Самостоятельно | Часто медперсонал |
| 5. Вероятность боли | - | + |
| 6. Вероятность инфицирования | - | + |
| 7. Токсичность от лечебных доз | - | Да (при быстром введении в вену) |
| 8.Необходимость растворения | Нет | Часто «Да» |
Энтеральный путь введения лекарств.
1.1. Преимущества и недостатки перорального пути введения лекарственных веществ.
Наиболее широко используемый путь введения лекарств.
Преимущества: 1) удобство, 2) большая площадь поверхности в ЖКТ для всасывания, 3) менее резкие изменения концентрации лекарства в плазме, чем при парентерельном введении.
Недостатки:
1-ый (основной): первичный метаболизм в печени (рис. 1.4).
Весь поток крови от тонкого кишечника вместе с лекарством направляется в печень по воротной вене. Поэтому лекарство может метаболизироваться до начала распределения в других тканях организма (например, более 90 % нитроглицерина разрушается при однократном прохождении через печень).
2-ой недостаток: замедляется попадание лекарств в ткани-мишени.
9. Особенности сублингвального пути введения лекарственных веществ.
Преимущества. 1. Лекарство прямо попадает в системный кровоток (отсутствует эффект первого прохождения через печень). 2. Не разрушается кислотой желудка и ферментами ЖКТ (не контактирует). Недостаток. Невозможен прием лекарств с неприятным вкусом.
9. Особенности ректального пути введения лекарственных веществ.
Преимущества: 1) 90% оттекающей от прямой кишки крови попадает в нижнюю полую вену, минуя печень. Поэтому скорость биотрансформации лекарств, метаболизирующихся в печени снижается; 2) исключается разрушение лекарств кислотой желудка или ферментами кишечного эпителия.
Ректальный путь применяют:
1. Если лекарство вызывает рвоту при приеме через рот.
2. Если у больного уже рвота.
3. При бессознательном состоянии.
4. У детей.
Недостатки:
1. Не гигиеничность.
2. Невозможность использования на работе, в пути и при заболеваниях прямой кишки.
Парентеральный – минуя ЖКТ, чаще с нарушением целостности покровов тела (внутривенный, внутримышечный, подкожный, ингаляционный, накожный и другие).
Парентеральное применение используется:
1. Для лекарств, которые плохо всасываются в ЖКТ (например,
тубокурарин).
2. Разрушаются в ЖКТ (например, инсулин).
3. Для лечения больных в бессознательном состоянии.
10. Особенности инъекционных путей введения лекарственных веществ.
1.Внутривенный. Лекарства вводят медленно, часто капельно. Отсутствует стадия первичного метаболизма в печени. Используют для: 1) быстрого начала действия и 2) высокой точности дозы лекарства. Внутривенное введение некоторых лекарств может вызывать гемолиз эритроцитов и другие побочные реакции в результате быстрого попадания высоких концентраций лекарств в кровь и ткани. Например, быстрое введение барбитуратов вызывает остановку дыхания (нейротоксичность).
2.Внутримышечный. Можно вводить специальные депо–препараты (часто суспензии лекарств с неводным растворителем, таким как этиленгликоль или масла). По мере диффузии растворителя из мышцы лекарство покидает место введения. Медленное растворение лекарства предусматривает поддержание дозы на более длительный промежуток времени. Классический пример длительного высвобождения – протамин – цинцинк – инсулин, который медленно диффундирует из мышцы, вызывая длительный гипогликемический эффект.
3.Подкожный. Распространен менее широко, чем внутримышечное введение. Всасывание лекарства происходит более медленно, чем при внутривенном и внутримышечном путях. Безопаснее внутривенного, так как нет риска нарушения дыхания и кровообращения из–за быстрого повышения концентрации вещества в ЦНС.
Требования, предъявляемые к лекарственным формам для инъекций.
1) Растворитель не должен раздражать ткани (изотоничность, физиологическое значение рН и др.).
2) Если инъекционные растворы вводятся в организм в большом количестве, в качестве растворителей используют изотонические растворы натрия хлорида или глюкозы.
3) Растворы должны быть стерильными и апирогенными.
4) Растворы в ампулах пригодны только для однократного применения.
5) Мутные или с осадком растворы не пригодны.
10. Особенности ингаляционного пути введения лекарственных веществ, его преимущества и недостатки.
Используется для лекарств в виде аэрозоля или летучих жидкостей. Преимущества: быстрая доставка лекарства в органы–мишени через большую поверхность мембран альвеол. По скорости развития эффекта напоминает внутривенный путь.
Недостатки: ограниченное применение. В основном применяют при заболеваниях органов дыхания и в анестезиологии.
10. Особенности интраназального пути введения лекарственных веществ, его преимущества и недостатки.
Используют преимущественно для лечения воспалительных заболеваний носа. Преимущества. Минимальные побочные эффекты. Недостатки. Ограниченное применение.
Местный. Местное применение используется, когда необходимо достичь местного, то есть до всасывания в кровь, действия лекарства. Например, при лечении поражения кожи грибками. Клотримазол накладывается в виде крема непосредственно на кожу.
8. Трансдермальный путь введения (ТТС) и его использование.
Развиваются системные эффекты путем наложения лекарства на кожу, в виде кожного пластыря. Используется для длительного поступления лекарств [например, скополамина при тошноте, вызванной “морской болезнью” или антиишемического средства нитроглицерина (рис. 1.2)].
11. Основные механизмы всасывания лекарственных веществ.
Всасывание – поступление лекарств из места введения в кровь.
Всасывание лекарств из просвета ЖКТ в кровь (рис. 1.5).
1. Фильтрация. Водорастворимые молекулы с молекулярной массой менее 100 проходят их просвета ЖКТ в кровь через каналы и поры в мембранах эпителия (просеиваются как через сито). Ведущая сила – градиент концентрации.
2. Активный транспорт. Всасываются большие водорастворимые молекулы (сахара, аминокислоты). Необходим специфический белок-переносчик, расходуется энергия АТФ. Лекарство способно всасываться против градиента концентрации.
3. Пассивная диффузия. Всасываются жирорастворимые молекулы. Они растворяются в липидном бислое клеток эпителия ЖКТ и проходят в кровь по градиенту концентрации без затрат энергии.
4. Пиноцитоз (не показан) – всасывание молекул по типу питания амебы. Образуется вакуоль после выпячивания цитоплазматической мембраны (например, жирорастворимые витамины).
Влияние рН на всасывание лекарств (рис. 1.6).
Многие лекарства являются слабыми кислотами или слабыми основаниями. Лекарства-кислоты высвобождают протон (Н+) и заряженный анион (А-) (рис. 1.6.). Лекарства-основания, получая протон, приобретают заряд.
Лекарство проходит через мембраны, если оно не заряжено (рис. 1.5.).
Поэтому, концентрация лекарства, способная к прохождению через клеточные мембраны при его всасывании, определяется концентрациями заряженной и незаряженной форм этого лекарства. Соотношение между двумя формами определяется: 1) рН в месте всасывания и 2) силой слабой кислоты или слабого основания, которая характеризуется рКа. [Примечание. рКа – это такое значение рН, при котором 50% лекарства находится в (заряженной), а 50% – в (незаряженной) форме. У каждого лекарства свой рКа].
Лекарства-кислоты лучше всасываются (не заряжены) в кислой среде (в желудке), а лекарства-основания – в щелочной среде (кишечнике). При отравлениях лекарством-кислотой дают щелочное питье.
Сильные основания и сильные кислоты в растворе полностью диссоциированы или ионизированы (то есть заряжены). Поэтому они плохо всасываются при любых значениях pH. Четвертичные аммониевые соединения также полностью ионизированы (то есть заряжены) при физиологических значениях рН и, поэтому, также плохо всасываются. Они всасываются с затратами энергии.
Физические факторы, влияющие на всасывание.
1. Кровообращение в участке всасывания. Кровообращение в тонком кишечнике более выраженное, чем в желудке, поэтому всасывание из тонкого кишечника более интенсивное, чем из желудка.
2. Поверхность всасывания. Так как тонкий кишечник богат микроворсинками, он имеет значительно большую всасывательную поверхность, чем желудок. Поэтому всасывание лекарств из кишечника более эффективное.
3. Время контакта с поверхностью всасывания. Если лекарство проходит по ЖКТ очень быстро, Например, при сильном поносе, оно плохо всасывается. С другой стороны, при некоторых формах замедления прохождения лекарств из желудка в тонкий кишечник, замедляется скорость всасывания лекарств. [Примечание. Парасимпатическая система повышает скорость опорожнения желудка, в то время как симпатическая система, например, при физических упражнениях или эмоциональном стрессе, – замедляет опорожнение желудка. Также наличие пищи или жидкости в желудке приводит к замедлению его опорожнения. Поэтому лекарство, применяемое с пищей, всасывается медленнее].
12. Понятие о биодоступности (биоусвояемости) лекарственных веществ.
Биодоступность - это степень всасывания лекарства после введения путем, другим, чем внутривенный. Биодоступность выражается как часть введенного лекарства, которая попадает в системный кровоток в химически неизмененном виде. Например, если через рот принято 100 мг лекарства и 70 мг этого же лекарства всосалось в неизменённом виде и попало в кровоток, биодоступность составляет 70%. При внутривенном пути биодоступность – 100%.
Определение биодоступности.
Биодоступность определяется путем сравнения уровней лекарства в плазме крови после иного, чем внутривенный путь введения (например, через рот) с уровнем лекарства в плазме при внутривенном введении. При оральном применении лекарства только часть введенной дозы попадает в плазму крови (рис. 1.7).
Участок кривой концентрации лекарства в плазме крови против времени измеряют как площадь под кривой. Она отражает степень всасывания лекарства. Биодоступность для лекарств, применяемых через рот, рассчитывается сравнением площадей при введении в вену и через рот.
Факторы, влияющие на биодоступность.
1. Распадаемость таблетки. Например, быстрораспадаемый, шипучий аспирин Упса имеет большую биодоступность, чем обычный.
2. Метаболизм в печени. Если лекарство быстро метаболизируется в печени, его количество в крови низкое (низкая биодоступность). Например, пропранолол. Эффективную дозу таких лекарств подобрать трудно.
3. Растворимость лекарств. Водорастворимые лекарства всасываются из ЖКТ частично. Они не проходят через богатые жирами мембраны клеток. Поэтому обладают низкой биодоступностью. Парадоксально, лекарства, которые очень хорошо растворяются в жирах, также плохо всасываются. Они не растворяются в жидкостях организма и, поэтому, не имеют доступа к поверхности клетки для всасывания. Легко всасывающиеся лекарства должны быть преимущественно жирорастворимыми, но при наличии некоторой растворимости в воде.
4. Химическая нестабильность. Некоторые лекарства (например, инсулин) разрушаются в ЖКТ. Поэтому их не назначают через рот. Не попадут в кровь. Биодоступность будет равна нулю.
5. Природа лекарств. Всасывание лекарства может нарушаться факторами, не связанными с его химическим строением. Например, размер частиц лекарства, степень его измельчения, форма соли, полиморфизм кристаллов, и присутствие наполнителей. Они могут влиять на растворение и, поэтому, нарушать скорость всасывания лекарств. По этой причине одно и то же лекарство, выпускаемое разными фирмами, может иметь различную биодоступность.
12. Транспорт и распределение лекарственных веществ в организме.
Это процесс, при котором лекарство из кровотока проникает во внеклеточную жидкость или в клетки тканей.
12. Факторы, влияющие на транспорт и распределение лекарственных веществ в организме:
1) кровоток; 2) проницаемость капилляров и 3) степень связывания лекарств с белками плазмы и тканей.
Кровоток. Скорость тока крови по капиллярам тканей значительно варьирует. Кровоток в мозге, печени и почках более интенсивный, чем в скелетных мышцах. Ток крови в жировой ткани очень медленный. Ткани с интенсивным кровотоком первоначально получают больше лекарства.
Проницаемость капилляров. Определяется: 1) структурой капилляра и 2) строением лекарств (рис. 1.8).
1. Структура капилляра. В арьирует в широких пределах. Между эндотелиальными клетками синусоидных капилляров (печень, костный мозг, селезенка и др.) имеются щели. Большие белки плазмы могут проходить через них, а в селезенке проходят даже эритроциты. В мозге, семенниках и других соматических капиллярах щелей нет (рис. 1.7).
Гематоэнцефалический барьер. Жирорастворимые лекарства проходят через эндотелиальные клетки капилляров ЦНС, поскольку растворяются в их мембране. Заряженные или водорастворимые лекарства не проникают в ЦНС по 3-м причинам: 1) не проходят через липидный бислой мембран эндотелиальных клеток ЦНС, 2) между клетками эндотелия ЦНС нет, 3) капилляр окружен клетками нейроглии – астроцитами. В совокупности это составляет так называемый гематоэнцефалический барьер ГЭБ (рис.1.8.). Отсутствует у новорожденных.
2. Строение лекарства. Существенно влияет на его способность проходить через мембраны клеток. Жирорастворимые лекарства имеют однородное распределение электронов. Поэтому, не заряжены. Легко проходят через большинство биологических мембран. Они растворяются в жирах мембран и проникают в клетки. Водорастворимые лекарства имеют неоднородное распределение электронов. Поэтому, заряжены. Не проходят через мембраны клеток. Они диффундируют через межклеточные щели.
Связывание лекарств с белками.
Связанное с белком плазмы, лекарство – большая молекула. Поэтому замедляется его выход из сосудистого русла.
12. Однокамерная модель распределения.
Организм человека условно рассматривается как одна камера, в которой распределяется лекарство. Лекарство равномерно распределяется в этой камере.
12. Двухкамерная модель распределения.
Организм человека условно делится на 2 камеры, разделенные полупроницаемой мембраной: 1) центральную и 2) периферическую. Центральная (меньшая) камера – это кровь и интенсивно кровоснабжаемые органы: печень, мозг, щитовидная железа, костный мозг и др. Периферическая (большая) камера – это плохо кровоснабжаемые органы: мышцы, кости, хрящи, жировая клетчатка, кожа и др. После внутривенного введения лекарство быстро распределяется в центральной камере, затем медленно – в периферической.
12. Объем распределения (сущность, значение).
Объем распределения - это гипотетический объём жидкости, в которой распределено лекарство. Его рассчитывают по отношению количества лекарства в организме (числитель) к его концентрации в плазме (знаменатель). Показатель полезен при сравнении распределения лекарств в водных компартментах организма (рис. 1.9.).
Водные компартменты организма.
В организме человека массой 70 кг условно выделяют 3 компартмента, в которых движется лекарство:
1) плазма крови (плазменный компартмент – 4 литра);
2) межтканевая жидкость – 10 литров;
3) внутриклеточная жидкость – 28 литров.
[Примечание: В организме детей содержится больше воды, чем у взрослых.]
Плазменный компартмент. Если лекарство имеет большую молекулярную массу или хорошо связывается с белками плазмы, оно не способно покинуть кровь через щели между клетками эндотелия. Оказывается в ловушке в плазменном (сосудистом) компартменте. Такое лекарство распределяется в объёме плазмы (примерно 4 л жидкости у человека с массой тела 70 кг) (рис. 1.9).
Внеклеточная жидкость: Лекарство с малой молекулярной массой, но водорастворимое, может выйти из крови в тканевую жидкость. Через щели между клетками эндотелия. Однако оно не проникнет внутрь клеток через липидный бислой мембраны. Распределится в объёме, который является суммой плазмы и межтканевой жидкости. Вместе они составляют внеклеточную жидкость. Это примерно 14 л у человека с массой 70 кг (рисунок 1.9).
Общая вода организма. Гидрофобное лекарство с малой молекулярной массой выйдет из плазмы в межтканевую жидкость через щели между клетками эндотелия. Затем оно попадает внутрь клеток органов путем растворения в мембранах клеток. Оно распределяется в объеме 42 литра у человека с массой тела 70 кг.
Окончательное распределение лекарств или кажущийся объём распределения (Vd).
Вместо равномерного распределения лекарства в различных компартментах, часто наблюдается его захватывание компонентами клеток (например, жирами – в жировых клетках и мембранах клеток, белками – в плазме и внутри клеток, нуклеиновыми кислотами – в ядрах). Поэтому объём, в котором распределяется лекарство, называется кажущийся объём распределения (Vd).
Объём, в котором распределяется лекарство, определяют путем введения стандартной дозы лекарства. Лекарство вначале содержится в плазме крови. Затем может проникать в межтканевую жидкость или в клетки. При этом его концентрация в плазме снижается (рис. 1.10.).
Затем лекарство достигает постоянной концентрации, которая сохраняется в течение времени. [Примечание. Для упрощения предполагается, что лекарство не выводится из организма.].
13. Элиминация лекарственных веществ.
Это удаление лекарств из организма. После фазы распределения лекарств в организме (см. рис. 1.9) наступает фаза их выведения (рис. 1.11).
Лекарство покидает плазму крови, ткани и выводится из организма.
13. Составные части элиминации лекарственных веществ.
Это: 1) биотрансформация;
2) выведение.
13. Константа скорости элиминации. Это % снижения концентрации лекарства в крови в единицу времени. Отражает долю лекарства, выводимого из организма за единицу времени.
13. Период полужизни (t ½). Это время, в течение которого концентрация лекарства в крови снижается в 2 раза. Если период полужизни 5 часов, то в течение 10 часов концентрация лекарства в плазме снизится на 75%.
Увеличение периода полужизни лекарств бывает при:
1. Уменьшении почечного кровотока. Например, при кардиогенном шоке, инфаркте миокарда или кровотечении.
2. Снижении скорости удаления. Например, при заболеваниях почек.
3. Снижении скорости метаболизма. Например, при заболеваниях печени.
13. Клиренс. Очищение от лекарства. Выражается как объем плазмы, из которой удалено все лекарство в единицу времени, например л/час (рис.1.12).
14. Биотрансформация.
Печень – основное место биотрансформации лекарств, но лекарства могут подвергаться биотрансформации и в других тканях.
Реакции метаболизма лекарств.
Почки не могут выводить жирорастворимые лекарства. Они проходят через мембраны эпителия канальцев и попадают в кровь. (рис. 1.13).
Поэтому жирорастворимые вещества должны первоначально метаболизироваться в печени до водорастворимых соединений.
14. Виды биотрансформации.
Это: фаза I (несинтетическая) и фаза II (синтетическая).
Фаза І.
Происходят реакции окисления, восстановления, гидролиза. Жирорастворимые лекарства превращаются в слабо полярные водорастворимые метаболиты путём внедрения в молекулу или обнажения полярных групп: – ОН, – NH2. При этом может снижаться (чаще всего), повышаться или оставаться неизменённой фармакологическая активность лекарств. Реакции первой фазы в основном катализируют цитохромы Р450.
Фаза ІІ.
Представлена реакциями коньюгации. Если метаболит, образованный в І фазе, достаточно растворим в воде, он выводится почками. Однако многие жирорастворимые метаболиты подвергаются обратному всасыванию из мочи в кровь. В печени они вступают в реакцию конъюгации с эндогенными субстратами (глюкуроновая, серная, уксусная, аминокислоты), а также глутатионом. Глюкуроконъюгация – наиболее частая и важная из реакций конъюгации. [Примечание. Лекарства, уже имеющие – ОН, – NH2 или СООН группы, могут конъюгировать без первоначального метаболизма в фазе I].
14. Факторы, изменяющие биотрансформацию лекарств.
Может происх