Связь аутоиммунитета с патологией
Иммунная система способна реагировать на огромное число разнообразных агентов, и поскольку репертуар специфичностей В - и Т-клеток формируется случайным образом, он неизбежно включает множество молекул, специфичных по отношению к компонентам собственного организма. Для предупреждения аутореактивности действуют необходимые механизмы аутотолерантности, позволяющие различать "свои" и "не-свои" антигенные детерминанты. Однако, как в любой системе, при работе механизмов аутотолерантности существует риск нарушений. Известен целый ряд заболеваний, при которых имеют место аутоиммунные проявления, обусловленные избыточным образованием аутоантител и аутореактивных Т-клеток.
В качестве одного из примеров поражения, связанного с продукцией аутоантител, можно назвать тиреоидит Хасимото. Он исследован особенно подробно, и многие рассматриваемые в данной работе аспекты аутоиммунных заболеваний трактуются на основе сведений, полученных при изучении именно этого состояния. Тиреоидит Хасимото представляет собой болезнь щитовидной железы и чаще всего поражает женщин среднего возраста, приводя к формированию зоба и гипотиреозу. Железа при этом инфильтрирована воспалительными лимфоидными клетками, среди которых преобладают моноядерные фагоциты, лимфоциты и плазматические клетки; кроме того, в ней, как правило, образуются вторичные лимфоидные фолликулы. Часто при болезни Хасимото происходит регенерация тиреоидных фолликулов, что отличает это заболевание от другого подобного состояния - первичной микседемы, которая связана с аналогичными иммунологическими нарушениями, но сопровождается почти полным разрушением и резким уменьшением размеров щитовидной железы.
Сыворотка больных тиреоидитом Хасимото, как правило, содержит антитела к тиреоглобулину. При высоком титре их можно обнаружить с помощью реакций гемагглютинации и преципитации. У многих больных имеются и антитела к цитоплазматическому антигену, который локализован на апикальной поверхности фолликулярных эпителиальных клеток и представляет собой тиреоидную пероксидазу - фермент, йодирующий тиреоглобулин.
Спектр аутоиммунных заболеваний
Антитела, характерные для тиреоидита Хасимото и первичной микседемы, реагируют только с компонентами ткани щитовидной железы, и поэтому развивающийся патологический процесс носит сугубо локальный характер. Напротив, при таких заболеваниях, как, например, системная красная волчанка, сыворотка реагирует с компонентами многих, если не всех, тканей организма. Один из основных видов антител, характерных для СКВ, взаимодействует с клеточным ядром. Эти два заболевания образуют противоположные края спектра аутоиммунных болезней.
Органами-мишенями при органоспецифических заболеваниях часто оказываются щитовидная железа, надпочечники, желудок и поджелудочная железа. При органонеспецифических болезнях, в том числе ревматологических, обычно возникают поражения кожи, почек, суставов и мышц.
У одного человека может быть сразу несколько аутоиммунных заболеваний
Характерно, что аутоиммунные заболевания, находящиеся на одном краю спектра, часто встречаются вместе. У больных пернициозной анемией нередко обнаруживаются антитела к щитовидной железе, и среди таких больных аутоиммунные заболевания щитовидной железы встречаются чаще, чем в общей популяции. Точно так же, при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы у больных часто присутствуют аутоантитела к тканям желудка и клинические проявления пернициозной анемии.
Занимающие другой край спектра, ревматологические заболевания также сочетаются друг с другом. Например, признаки ревматоидного артрита часто сопутствуют клиническим проявлениям СКВ. При этих заболеваниях имеет место системное отложение иммунных комплексов, наиболее значительное в почках, суставах и коже. Оно приводит к нарушениям в работе многих органов. В то же время болезни, относящиеся к разным краям спектра, сочетаются друг с другом относительно редко.
Механизмы повреждений. тканей при аутоиммунных заболеваниях различны и зависят от места расположения данного заболевания в спектре. В тех случаях, когда антиген локализован в каком-либо одном органе, наибольшее значение имеют гиперчувствительность II типа и клеточные реакции. При органонеспецифических аутоиммунных заболеваниях основную роль играет отложение иммунных комплексов, ведущее так или иначе, в том числе путем активации комплемента и фагоцитоза, к воспалению.
Генетические факторы
Аутоиммунные заболевания могут быть семейными.
Существование семейных случаев аутоиммунных заболеваний - это четко установленный факт. Результаты исследований на одно - и разнояйцевых близнецах, а также данные об ассоциации тиреоидных аутоантител с Х-хромосомными аберрациями убеждают в том, что в основе семейных случаев лежат именно генетические факторы, а не влияние окружающей среды.
Семейные аутоиммунные заболевания чаще всего относятся к органоспецифическим. При этом генетические факторы определяют не только общую предрасположенность к появлению органоспецифических антител, но и тот орган, против компонентов ткани которого они преимущественно направлены. Характерно, что у родственников больных тиреоидитом Хасимото или пернициозной анемией частота обнаружения и титры тиреоидных аутоантител выше, чем в норме, а у родственников больных пернициозной анемией гораздо чаше присутствуют аутоантитела к компонентам ткани желудка. Таким образом, существуют генетические факторы, определяющие избирательность поражения желудка при этой группе органоспецифических аутоиммунных заболеваний.
Предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям связана с определенными гаплотипами HLA.
Дальнейшим доказательством роли генетических факторов при аутоиммунных заболеваниях служит ассоциация подобных расстройств с определенными гаплотипами HLA. Так, ревматоидный артрит не ассоциирован с гаплотипами локусов HLA-A и HLA-B, но чаше развивается при наличии общей для DR1 и главных подтипов DR4 нуклеотидной последовательности. Эта последовательность присутствует также в белках теплового шока dnaJ различных бактерий и белке gp 110 вируса Эпштейна-Барр, что создает клинически значимую возможность индукции аутоиммунных заболеваний перекрестнореагирующими микробными эпитопами. Более того, молекулы HLA-DR, несущие эту последовательность, могут связывать другой бактериальный белок теплового шока, dnaK, а также его аналог у человека, белок теплового шока hsp73, который направляет отдельные белки в лизосомы, где осуществляется процессинг антигенов. При органоспецифических заболеваниях особенно часто встречается гаплотип B8,DR3, хотя тиреоидит Хасимото чаще ассоциирован с DR5. Следует отметить, что у гетерозигот DQ2/8 резко повышен риск развития инсулин-зависимого сахарного диабета. Это подтверждает представление об участии нескольких генетических факторов в развитии аутоиммунных заболеваний: во-первых, генов, определяющих общую предрасположенность к аутоиммунной патологии, органоспецифической или органонеспецифической, а во-вторых, других генов, которые определяют конкретную мишень антиген или антигены, против которых направлена и аутоиммунная реакция.
Патогенез
Аутоиммунные процессы часто приводят к развитию болезни. Обнаружение аутоантител при том или ином заболевании указывает на три возможности:
• аутоантитела служат причиной патологического процесса;
• аутоантитела образуются вследствие повреждения тканей, вызванного тем или иным патологическим процессом;
• существует некий третий фактор, который лежит в основе и повреждения ткани, и появления аутоантител.
Иногда аутоантитела действительно появляются вследствие повреждения ткани. Например, у лиц, перенесших инфаркт миокарда, в сыворотке могут присутствовать аутоантитела к антигенам сердечной мышцы. Однако простая травма, приводящая к высвобождению аутоантигенов, редко индуцирует образование аутоантител. В большинстве случаев при заболеваниях, сопровождающихся продукцией аутоантител. реализуется первая возможность, т.е. аутоиммунный процесс является причиной тканевых повреждений.
В патогенетической роли аутоиммунных процессов можно убедиться путем экспериментального моделирования.