Химическая структура и синтез инсулина
Инсулин человека представляет собой молекулу белка с молекулярной массой 5808. Он состоит из двух аминокислотных цепочек, соединенных между собой дисульфидными связями. Если эти связи разрушить, разъединив таким образом цепочки аминокислот, инсулин утратит свою активность.
Инсулин синтезируется в бета-клетках островков Лангерганса обычным механизмом синтеза белка. Трансляция инсулина начинается на рибосомах с образованием препрогормона инсулина. Этот исходный препрогормон с молекулярной массой 11500 в эндоплазматическом ретикулуме расщепляется до проинсулина с молекулярной массой около 9000. Далее в аппарате Гольджи большая его часть дробится на инсулин, упаковываются в секреторные гранулы, и пептидный фрагмент. Однако почти ⅙ часть конечного секретируемого продукта остается в форме проинсулина. Проинсулин является неактивной формой гормона.
В крови инсулин циркулирует в несвязанной форме, время его полувыведения составляет всего около 6 мин, поэтому плазма практически полностью освобождается от инсулина за 10-15 мин. Оставшаяся несвязанной с рецепторами клеток-мишеней часть инсулина разрушается главным образом в печени ферментом инсулиназой; в меньшей степени разрушение инсулина происходит в почках и мышцах; совсем небольшая часть — в других тканях. Такое быстрое очищение плазмы от инсулина очень важно, т.к.иногда быстрое прекращение регуляторных влияний инсулина не менее существенно, чем их включение.
Активация инсулином рецепторов клеток- мишеней (см. приложение схема 1)
Для воздействия на клетку-мишень инсулин прежде всего связывается и активирует рецептор, расположенный на мембране клеток, — белок с молекулярной массой около 300000.Активация
рецептора сопровождается определенной последовательностью реакций. Рецептор инсулина состоит из 4 субъединиц, связанных дисульфидными связями: 2 альфа субъединицы располагаются практически снаружи мембраны и 2 бета-субъединицы прободают мембрану и продолжаются в цитоплазму. Инсулин взаимодействует с двумя наружными субъединицами, но благодаря существенным собственным связям субъединиц между собой внутренние бета-субъединицы при этом аутофосфорилируются, поэтому инсулиновый рецептор является
примером энзим-связанного рецептора. Аутофосфорилирование бета-субъединиц
рецептора приводит к местной активации тирозинкиназы,которая в итоге вызывает фосфорилирование многих других внутриклеточных ферментов, включая группу, названную субстратами инсулин-рецептора. Различные типы СИР представлены в различных клетках. Система действует, активируя одни ферменты одновременно с инактивацией других. Таким образом, инсулин управляет внутриклеточными метаболическими механизмами, вызывая желательные реакции обмена белков, жиров и углеводов.
Влияние инсулина на обмен углеводов
Сразу после потребления пищи, богатой углеводами, глюкоза, всасываясь в кровь, стимулирует секрецию инсулина. Инсулин, в свою очередь, повышает поступление, хранение и использование глюкозы почти всеми тканями организма, особенно мышцами, жировой тканью и печенью.Одним из наиболее важных влияний инсулина является депонирование в печени всасываемой после приема пищи глюкозы в виде гликогена..В промежутках между приемами пищи, когда нет поступлений питательных веществ и концентрация глюкозы в крови начинает снижаться, параллельно быстро снижается секреция инсулина. Гликоген в печени начинает распадаться до глюкозы, которая высвобождается в кровь и препятствует падению концентрации глюкозы до слишком низкого уровня.
Механизм, с помощью которого инсулин обеспечивает поступление и депонирование
глюкозы в печени
I. Инсулин инактивирует фосфорилазу печени—основной фермент, способствующий распаду гликогена печени до глюкозы.
2.Инсулин обеспечивает усиление поступления глюкозы из крови в клетки печени. Это достигается увеличением активности фермента глюкокиназы
3. Инсулин также увеличивает активность ферментов, обеспечивающих синтез гликогена, особенно гликогенсинтетазы
Механизм высвобождения глюкозы из печени в кровоток:
1. Снижение уровня глюкозы приводит к снижению секреции инсулина поджелудочной
железой.
2. Отсутствие инсулина приведет к изменению направления реакций, нацеленных на создание запаса гликогена, главным образом к остановке дальнейшего синтеза гликогена в печени и предупреждению поступления глюкозы в печень из крови.
3. Отсутствие инсулина активирует фермент фосфорилазу, расщепляющую гликоген до глюкозофосфата.
4. Фермент глюкофосфатаза, ингибируемый инсулином, при отсутствии инсулина активируется и приводит к отщеплению фосфатногорадикала от глюкозы, что позволяет свободной глюкозе вернуться в кровь
Таким образом, печень забирает глюкозу из крови, когда в крови возникает ее избыток в связи с приемом пищи, и возвращает ее в кровь, когда концентрация глюкозы снижается в промежутках между приемами пищи. Обычно около 60% глюкозы пищи запасается таким способом в печени и в последующем возвращается в кровь.
Очень важно, чтобы концентрация глюкозы в крови всегда придерживалась выше критического уровня. Это связано с тем, что мембрана мозговой ткани проницаема для глюкозы без участия инсулина и работа мозга напрямую связана с нормальными концентрациями глюкозы,т.к мозговая ткань питается исключительно глюкозой, поэтому ее низкие концентрации (до 20-50 мг/дл) могут привести к развитию гипогликемического шока, который характеризуется прогрессирующим повышением раздражимости мозга, что ведет к потере сознания, эпилептиформным припадкам и даже коме.
Инсулин обеспечивает синтез и запасание жиров
Инсулин оказывает различные влияния, направленные на запасание жира в жировой ткани. Прежде всего, инсулин повышает использование глюкозы в большинстве тканей, автоматически снижая потребление ими жиров, что функционально обнаруживается как сберегающий жиры эффект. Наряду с этим инсулин обеспечивает синтез жирных кислот. Это действие инсулина особенно демонстративно в случае избыточного потребления углеводов, когда они не могут расходоваться на энергетические нужды и становятся сырьем для синтеза жиров. Этот синтез практически полностью осуществляется в печени, а затем жирные кислоты транспортируются в виде липопротеинов в жировые ткани, где и хранятся.
Дефицит инсулина увеличивает использование жиров для энергетических нужд
Все виды расщепления и использования жиров для обеспечения энергетических потребностей при отсутствии инсулина резко усиливаются. Это наблюдается даже в условиях нормы в промежутках между приемами пищи, когда секреция инсулина минимальна, а тем более — при сахарном диабете на фоне отсутствия секреции
инсулина.
Инсулин обеспечивает синтез и хранение белков.
В течение нескольких часов после еды, когда в крови присутствует чрезвычайно большое количество питательных веществ, не только углеводы и жиры, но и белки могут запасаться в тканях. Для этого нужен инсулин.
1. Инсулин стимулирует поступление многих аминокислот в клетки.
2. Инсулин стимулирует процессы трансляции, что приводит к образованию новых белков.
3. Инсулин увеличивает скорость транскрипции определенных генов в ядре с большим латентным периодом, что приводит к увеличению количества образующейся РНК.
4. Инсулин тормозит катаболизм белков, уменьшая скорость высвобождения аминокислот из клеток, особенно мышечных.
5. В печени инсулин подавляет скорость глюконеогенеза.
Подводя итог, можно сказать, что инсулин обеспечивает образование белка и предупреждает его распад.
Отсутствие инсулина приводит к истощению запасов белка и увеличению аминокислот в плазме.Фактически все процессы запасания белка при отсутствии инсулина приостанавливаются. Распад белков нарастает, синтез прекращается, и большое количество аминокислот сбрасываются в плазму. Концентрация аминокислот в крови значительно повышается, их избыток начинает использоваться на энергетические нужды или как субстрат для глюконеогенеза. Распад аминокислот ведет к увеличению количества мочевины, экскретируемой с мочой. Возникающий дефицит белка является наиболее серьезным проявлением тяжелого сахарного диабета. Он ведет к резкой
слабости наряду с многочисленными нарушениями функций органов.