Окисление – наиболее характерен и частый путь иннактивации препаратов с участием оксидаз
Восстановление – сравнительно редкий путь превращения (гормоны стероидной структуры и их аналогии)
Гидролиз – инактивируются сложные эфиры и амиды
Конъюгация – связывание лек. вещества с каким-то гидрофильным метаболитом, присутствующим в организме.
Индивидуальная скорость биотрансформации одних и тех же препаратов может различаться в 6 и более раз у людей со здоровой печенью. Это практически очень важно знать при назначении терапии, требующей достаточно строгого уровня данного препарата в крови (например, некоторых противотуберкулезных, противомалярийных, противоэпилептических средств и т.п.). этот показатель предварительно определяют, так как одна и та же доза у одного больного может оказаться недостаточной и не дать лечебного эффекта, у другого - избыточной и вызвать серьезное осложнение. Соответственно больных делят на «сильных» («быстрых») инактиваторов и «слабых» («медленных») инактиваторов.
Процессы обезвреживания сильно страдают у больных с патологией печени (острые и хронические гепатиты, цирроз и пр.). длительность действия лекарства у них начинается определяться одним фактором - скоростью выделения неизменного вещества из организма. При обычных (часто стандартных, «по инструкциям») схемам приема и дозах у них легко возникает задержка (кумуляция) препарата с развитием избыточных фармакологических и токсических реакций.
При пероральном применении лек. вещество начинает подвергаться биотрансформации уже в кишечнике и при первом прохождении через печень, т.е. до попадания в системный кровоток. Этот этап биотрансформации определяется как пресистемный метаболизм, или метаболизм первого прохождения. Выраженный пресистемный метаболизм может существенно ослабить фармакологический эффект лекарства, снижая его биодоступность.
|
|
Биодоступность зависит не только от метаболизма первого прохождения, но и от свойств лек. формы, скорости всасывания, условий, влияющих на абсорбцию лек. вещества из ЖКТ. При пероральном введении биодоступность может быть самой различной (от 0 до 100%), при внутривенном - составляется 100%, при внутримышечном и подкожном - приближается к полной.
Так как специфичность обезвреживающих систем невелика, многие лекарства могут конкурировать друг с другом за общий путь биотрансформации, оказывая тем самым взаимное влияние на силу и длительность фармакологического эффекта.
Наконец, в процессе лечения, особенно длительного, легко развивается биохимическая адаптация организма в ответ на долгое присутствие во внутренней среде чужеродного химического фактора. Эта адаптация состоит в усиленной выработке новых порций ферментов данного типа трансформации - индукции ферментов. В результате адаптации скорость обезвреживания данного лекарства (а также других, инактивируемых по этому пути) может возрасти в 2-4 и более раз. При этом снижается и укорачивается лечебный эффект. Наиболее сильными индукторами являются лекарства с высокой липофильностью (типичный пример - фенобарбитал)
Заключительным этапом фармакокинетического процесса является выведение (экскреция)
Лек. вещества и их метаболиты могут покидать организм различными путями: через кишечник с калом, выдыхаемом воздухом, секретом потовых и сальных желез кожи, бронхиальных желез, однако решающая роль в процессе экскреции принадлежит почкам. Значение имеют все три механизма мочеобразования: клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и канальцевая реабсорбция.
|
|
Процесс пассивной ультрафильтрации лекарств осуществляется в клубочках нефронов. При этом в первичную мочу поступают из протекающей крови вещества с молекулярной массой не более 5000.Фракции лекарств, связанные в крови с белками, не фильтруются. Скорость ультрафильтрации зависит от кровообращения в почках (падает при резком снижении АД, спазме почечных сосудов), она пропорциональна концентрации не связанного белками препарата в плазме крови.
Активная секреция лек. веществ осуществляется в начальных (проксимальных) отделах канальцев. Здесь существуют два раздельных механизма активного транспорта ионизированных молекул лекарств через канальцевый эпителий в первичную мочу: один - для катионов (групповой), другой - для анионов (также групповой). Секреция обеспечивается специальным транспортным механизмом в клетках эпителия и идет с затратой энергии. В процессе секреции выводятся не только свободные фракции лек. вещества в плазме, но и происходит «отбор» его молекул, сорбированных на белках крови. Препараты с одинаковым зарядом молекул могут конкурировать друг с другом за механизм секреции в эпителиальных клетках.
Процесс пассивной реабсорбции лекарств происходит в конечных (дистальных) участках почечных канальцев. Он имеет обратную двум предыдущим направленность: часть профильтрованного в клубочках лек. вещества (и его метаболитов) всасывается обратно в кровь. Поскольку движение веществ происходит за счет пассивной диффузии, через липидные мембраны канальцевого эпителия реабсорбируются лишь недиссоциированные липидотропные молекулы слабых кислот и оснований, а также нейтральные вещества типа этилового спирта. Степень реабсорбции лекарств зависит от рН мочи. Как известно, этот показатель в норме колеблется в довольно широких пределах (от 4 до 8), зависит от характера пищи и общего состояния обмена в данный момент, но чаще моча имеет кислый характер, что обусловлено гомеостатической функцией почек по выведению избытка кислых валентностей.
|
|
Постепенное подкисление мочи идет на всем протяжении канальцев, но особенно интенсивно - в их дистальных участках, где происходит секреция ионов водорода в обмен на реабсорбцию натрия. Именно здесь моча приобретает отчетливо кислую реакцию, а профильтрованные лекарства - слабые кислоты (барбитураты, сульфаниламиды, бензодиазепины и др.) - в значительном проценте переходят в недиссоциированную липидорастворимую форму и реабсорбируются обратно в кровь («почечный кругооборот лекарств»). Напротив, слабые основания (алкалоиды - морфин и его аналоги, атропин, хинин и др.) претерпевают дополнительную диссоциацию, и их выведение с кислой мочой возрастает.
Отсюда создается реальная возможность корректировать скорость экскреции лекарств путем изменения рН мочи, что особенно важно при проявлении первых признаков передозировки и при отравлениях. Искусственно подщелачивая мочу приемом натрия бикарбоната и других щелочных соединений, удается резко (иногда в 5-10 раз) увеличить скорость выведения лекарств - слабых кислот. При отравлении алкалоидами, напротив, мочу «подкисляют» назначением хлорида аммония, фосфатов. Процесс реабсорбции воды и растворенных компонентов резко тормозится при применении мочегонных, что используется для лечения отравлений и передозировок лекарств: в вену вводят значительный объем солевого раствора (гемодилюция), параллельно применяя сильное мочегонное. Выведение лек. веществ и их метаболитов резко страдает у больных с недостаточностью функции почек. В подобных условиях лекарства накапливаются в организме и при обычных дозах приводят к передозировке со всеми нежелательными эффектами. Это положение должно учитываться при определении дозировок и режима приема лекарств. Предпочтительными являются те препараты, которые в максимальной степени подвергаются обезвреживанию в печени и при этом не образуют активных метаболитов.
Оценку скорости выведения лек. средств с мочой можно произвести, используя такой показатель, как почечный клиренс - показатель, характеризующий скорость очищения от вещества определенного объема плазмы (крови) в единицу времени.
Выведение лекарств кишечником не имеет практического значения. Таким путем выводятся в основном препараты, плохо всасывающие в ЖКТ (некоторые антибиотики и др.). Они используются преимущественно для воздействия на микрофлору кишечника.
Вещества газообразные и летучие выводятся лёгкими (эфирные масла, средства для ингаляционного наркоза). Выводятся железами: с потом (бромиды); со слезами, со слюной; с молоком матери.
Освобождение организма от лекарственного вещества путём метаболизма и экскреции называется элиминация.
Период полувыведения (полужизни) – время, за которое концентрация вещества в крови снижается вдвое.