От новокаина к ультракаину

Несмотря на то, что новокаин был лучше кокаина в отношении токсичности и многие годы оставался незаменимым местным анестетиком, этот препарат всё же обладал рядом нежелательных свойств, связанных с коротким действием, системной токсичностью (Малрой М., 2003). С годами возрастало количество аллергических осложнений и появилась потребность в более эффективных препаратах. Второй период развития средств для местной анестезии приходится на время между 1930 и 1960 годами и связан со Швецией, где были получены местные анестетики с амидной связью, первым и типичным представителем которых явился лидокаин, синтезированный химиками Нильсом Лофгреном (Nils L ц fgren) и Бенгтом Люндквистом (Bengt Lundqvist) в 1943 г. (Столяренко П.Ю., 2001). Аминоамиды были химически более устойчивыми и обладали меньшим аллергогенным потенциалом, чем эфиры. Лидокаин являлся эталонным местным анестетиком в 50-80-е годы прошлого столетия. В дальнейшем на основе этой структуры были созданы различные препараты, которые обладали большей длительностью и расширенным спектром действия. В 1957 г. группой учёных, выходцев из Швеции, под руководством А.Ф. Экенштама (Ekenstam A.F.) в США был синтезирован мепивакаин (Bezzenberger, Stellmach), тот же Экенштам через полтора года получил бупивакаин. 1961 год ознаменовался повторным успехом Н. Лофгрена и фирмы "Астра" – синтезом прилокаина.

В 1969 г. в лабораториях компании "Хёхст АГ" (Германия) химик Г. Рушинг (H. Rusching) и сотрудники создали артикаин, разрешённый к применению в качестве местного инъекционного анестетика в 1972 г. и зарегистрированный под названием ультракаин. В том же году на конференции в Ландау были доложены первые результаты его применения. Артикаин имеет амидную структуру, сходную с другими местными обезболивающими средствами, но его молекулярное строение отличается присутствием тиофенового кольца, вместо бензольного (новокаин) и ксилидинового (лидокаин, мепивакаин). Первая публикация, способствовавшая внедрению препарата в стоматологическую практику, была сделана в 1974 году Р. Мушавеком и Р. Риппелом (Muschaweck R., Rippel R.), правда в то время он назывался картикаином. В стоматологию ультракаин вошёл в 1976 г. (Германия, Швеция). В России он разрешён с 1990 г. Ультракаин прошёл длительные испытания, прежде чем был предложен врачам для использования. Основные исследования артикаиновых анестетиков осуществлены с применением ультракаина (Schulze-HusmannM., 1974; W o rner H., Mayer R., 1976; Wilms H., 1997). На сегодня именно этот препарат можно рассматривать как эталон в местной анестезии, который завоевал доверие врачей. Достаточно сказать, что, по данным Райнера Рана, с 1975 по 1999 год в мире произведено 775 млн ампул артикаина (Rahn R., Bаll B., 2001).

В конце XX столетия во всём мире произошёл определённый прогресс в разработке местных анестетиков, в основном были получены анестетики длительного действия, но более токсичные. После артикаина Бертилем Такманом (Bertil H. Takman) в Швеции был синтезирован этидокаин (1971), Гансом Эверсом (Hans Evers) и Фредриком Бробергом (Fredrik Broberg) - крем EMLA для обезболивания кожных покровов (1973), в 1996 г. начато клиническое применение нового амидного местного анестетика длительного действия наропина (ропивакаина), разработанного фирмой "AstraZeneca".

Для стоматологов ультракаин сегодня является препаратом, наиболее оптимальным по соотношению эффективности и токсичности, быстроте наступления и широте терапевтического действия, хорошей совместимости, с применением которого могут лечиться пациенты группы риска с сопутствующей соматической патологией и пожилого возраста, дети, беременные (Столяренко П.Ю., Кравченко В.В., 2000; Зорян Е.В. с соавт., 2003; Rahn R., Bаll B., 2001). Наиболее высокая степень диффузии в тканях позволяет расширить возможности инфильтрационной анестезии на верхней и нижней челюстях и уменьшить показания к проводниковой. Это не только упрощает методику обезболивания, но и снижает вероятность потенциальных осложнений проводникового блока. Низкая токсичность артикаина даёт возможность использовать его 4% раствор, имеющий высокую анестетическую активность. Использование низких концентраций адреналина (1: 200 тыс.) позволяет почти полностью снять вопрос о противопоказаниях к использованию вазоконстриктора в составе местно-анестезирующего раствора у пациентов группы риска.

СТРАНИЦЫИЗ БИОГРАФИЙ УЧЁНЫХ,
ВНЁСШИХ ВКЛАД В ОТКРЫТИЕ И ИЗУЧЕНИЕ НОВОКАИНА

АЛЬБЕРТ НИМАНН

Альберт Ниманн (Albert Niemann, 1834-1861) – родился в г. Госляр (Германия) в семье директора местной школы. Летом 1852 г. он поступил в Гёттингенский университет на отделение технологии лекарственных форм философского факультета. А. Ниманну читал лекции профессор Фридрих Вёлер. В 1858 г. он успешно сдал экзамен на фармацевта и стал работать в лаборатории Гёттингенского университета у профессора Ф. Вёлера. Перед молодым учёным была поставлена задача провести два исследования:

1. Осуществить химическую реакцию хлорида серы (S₂CI₂) с этиленом (C₂H₄).
2. Определить химический состав листьев коки.

В результате реакции А. Ниманн получил горчичный газ (иприт) – соединение, не известное во время исследования. Горчичный газ позже использовался в качестве химического оружия во время первой мировой войны. Впервые это вещество было применено 13 июля 1917 г. германскими войсками против англо-французской коалиции, вблизи г. Ипр (Бельгия).

Альберт Ниманн, вдыхая иприт, во время ранних экспериментов, по-видимому, отравился (Riedl Th., 1989). Токсический эффект горчичного газа тогда не был известен и поэтому при получении и исследовании этого вещества никаких защитных мер не проводилось. Будучи уже отравленным, он успешно провёл исследование листьев коки. В 1859 г. А. Ниманну удалось выделить в чистом виде алкалоид, которому он дал название "кока-ин" – вещество внутри растения кока (по-немецки: "cocain"). Структурная формула соли кокаина, которую он установил в 1860 г. (C₁₆H₂₀NO₄), не была точной (Braun H., 1905; Killian H., 1972). Это доказал в той же лаборатории Вильгельм Лоссен (Lossen W., 1862).

Ниманн отмечал специфическое онемение языка после контакта с кокаином. Это наблюдение он упомянул в своей диссертации "О новом органическом основании, содержащемся в листьях коки" (Niemann A., 1860).

Он был представлен к степени доктора химии. Ниманн вскоре умер от токсической пневмонии в возрасте 26 лет, так и не завершив перспективную научную работу. Он стал жертвой своего научного исследования и, вероятно, его смерть – первый фатальный случай отравления человека ипритом.