О. В. Борисенко, П. А. Воробьев

* - статья опубликована в журнале Проблемы стандартизации в здравоохранении (№2, 2007)

Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи, г. Ставрополь, Межрегиональная общественная организация «Общество фармакоэкономических исследований», Москва

Представлены фрагменты анализа данных об эффективности и безопасности препарата апротинин, проведенного в Ставропольском краевом клиническом центре специализированных видов медицинской помощи. Сопоставление официальных и неофициальных источников информации о лекарственных средствах демонстрирует существенные различия в описании показаний к применению препарата. По данным систематических обзоров, имеются убедительные доказательства эффективности апротинина для снижения объемов кровопотери, частоты трансфузий и повторных операций по поводу кровотечений при больших хирургических операциях (преимущественно в сердечно-сосудистой хирургии). В то же время применение апротинина у пациентов из группы высокого риска повышает вероятность развития тяжелых побочных эффектов — инфаркта миокарда, инсульта, комы, почечной недостаточности. Нет доказательств эффективности апротинина при остром панкреатите и остром травматическом повреждении. Необходимо изучение клинико-экономической целесообразности применения апротинина в отечественных условиях.

Ключевые слова: апротинин, метаанализ, систематический обзор, панкреатит, острое травматическое повреждение, кровопотеря, операция.

Медицина любой страны мира существует в условиях дефицита ресурсов. В процессе управления качеством в многопрофильном стационаре приходится постоянно сталкиваться с проблемой выбора технологий. Формулярно-терапевтический комитет организации формирует и ежегодно обновляет формулярный перечень лекарственных средств — список, рекомендующий преимущественное использование указанных в нем препаратов.

В Ставропольском краевом клиническом центре специализированных видов медицинской помощи в 2006 г. была изучена структура расходов на лекарственные средства с использованием ABC-, VEN- (формального и экспертного) и частотного анализов. Были выделены препараты, отсутствующие в федеральном Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств [1] (категория «N» с позиции формального VEN-анализа), но занимающие большую долю в расходах учреждения (группа «А» при АВС-анализе). Среди них оказался апротинин (принадлежит к группе антиферментных средств, торговые наименования: антагозан, апротекс, апротимбин, Веро-наркап, гордокс, ингитрил, контрикал, инипрол, трасилол, траскопан). Апротинин традиционно применяется по различным показаниям при том, что его эффективность доказана только при некоторых состояниях.

Целью настоящего исследования была оценка убедительности доказательств эффективности и безопасности применения апротинина при различных заболеваниях.

МАТЕРИАЛЫИ МЕТОДЫ

Анализ первичной литературы — публикаций результатов исследований, отчетов, — требует больших затрат времени, а человеческие и материальные ресурсы для аналитической работы в медицинской организации всегда ограничены. В связи с этим было решено для проведения такой работы в медицинской организации использовать в первую очередь вторичные источники информации: систематические обзоры, критически оцененные темы, клинические практические рекомендации и отечественные нормативные документы (стандарты, федеральный Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, Справочник лекарственных средств Формулярного комитета России, Федеральное руководство по использованию лекарственных средств).

В процессе работы была разработана структура составления отчета по эффективности и безопасности лекарственного средства:

1. Название лекарственного средства (непатентованное название, торговые синонимы).
2. Фармакотерапевтическая группа.
3. Активное вещество.
4. Показания для применения соответственно Государственному реестру лекарственных средств [15].
5. Доказательства эффективности:

• наличие препарата в Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств России [1];
• наличие препарата в Справочнике лекарственных средств Формулярного комитета России [2]; комментарии из формулярной статьи по конкретному препарату могут быть включены в отчет;
• результаты систематических обзоров, представленных в PubMed;
• результаты клинических практических руководств, систематических обзоров, критически оцененных тем на сайте TRIP Database [17] и клинических практических руководств на сайте National Guideline Clearignhouse [14];
• при отсутствии систематических обзоров и клинических руководств — результаты рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), имеющихся в Medline.
• наличие препарата в стандартах стационарной помощи, утвержденных Минздравсоцразвития РФ — при изучении применения препарата при конкретном заболевании (в журнале «Проблемы стандартизации в здравоохранении»).

1. Предложения для практического применения и для формулярно-терапевтического комитета СККЦСВМП.

Для проведения поиска в англоязычной литературе определялось правильное англоязычное написание названия лекарственного средства (согласно MeSH — медицинский предметный рубрикатор). Поиск систематических обзоров и РКИ проводится в Medline через интерфейс системы PubMed NLM с использованием в качестве ключевого слова MeSH, а при поиске РКИ — и ограничителя «randomized controlled studies» (рандомизированное клиническое исследование). Качество публикаций оценивается с помощью вопросника для оценки статей по терапии группы CASP (Critical Appraisal Skills Programme – программа освоения навыков критической оценки) [16], составляется краткое резюме статьи (дизайн, популяция, вмешательство, исходы, слабые стороны исследования) и определяется уровень доказательности исследования [12].

РЕЗУЛЬТАТЫИ ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно Государственному реестру лекарственных средств, имеются следующие показания к применению апротинина: «Панкреатит (острый, обострение хронического), панкреонекроз. Выполнение диагностических исследований и операций на поджелудочной железе (профилактика ферментативного аутолиза поджелудочной железы при операциях на ней и рядом расположенных органах брюшной полости). Профилактика острого неспецифического послеоперационного паротита. Кровотечение на фоне гиперфибринолиза: посттравматическое, послеоперационное (особенно при операциях на предстательной железе, легких), до, после и во время родов (в том числе при эмболии околоплодными водами); полименорея. Ангионевротический отек. Шок (токсический; травматический, ожоговый, геморрагический). Обширные и глубокие травматические повреждения тканей. В качестве вспомогательной терапии — коагулопатии, характеризующиеся вторичным гиперфибринолизом (в начальной фазе, до наступления эффекта после применения гепарина и замещения факторов свертывания); массивное кровотечение (во время тромболитической терапии), при проведении экстракорпорального кровообращения. Профилактика послеоперационных легочных эмболий и кровотечений; жировой эмболии при политравмах, особенно при переломах нижних конечностей и костей черепа».

Апротинин присутствует в Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.В Справочнике лекарственных средств Формулярного комитета России указано: «Уровень доказательств В. Установлено, что препарат эффективен при коагулопатиях, при шоке различного генеза. Данные об эффективности препарата при остром и хроническом панкреатите чрезвычайно противоречивы. В ряде проведенных исследований с использованием принципов доказательной медицины терапевтический эффект апротинина при панкреатитах не доказан». В разделе «Показания к применению» указано: «ДВС-синдром и связанные с ним кровотечения (посттравматические, послеоперационные, перед, во время и после родов, как осложнения тромболитической терапии, при операциях на сердце); панкреатит, профилактика и лечение послеоперационного панкреатита, панкреонекроз; профилактика и лечение различных форм шока».

В Регистре лекарственных средств (коммерческое издание) указаны следующие формализованные по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) показания к его применению: «D65 Диссеминированное внутрисосудистое свертывание [синдром дефибринации]. D68.9 Нарушение свертываемости неуточненное. K85 Острый панкреатит. K86.1 Другие хронические панкреатиты. K86.8.1 Панкреонекроз. O67 Роды и родоразрешение, осложнившиеся кровотечением во время родов, не классифицированным в других рубриках. O72 Послеродовое кровотечение. R57 Шок, не классифицированный в других рубриках. R57.8 Другие виды шока. R58 Кровотечение, не классифицированное в других рубриках. T14.9 Травма неуточненная. T79.4 Травматический шок. T81.0 Кровотечение и гематома, осложняющие процедуры, не классифицированные в других рубриках. Z100 КЛАСС XXII Хирургическая практика».

Таким образом, сопоставление официальных и неофициальных источников информации демонстрирует существенные различия в описании показаний к применению препарата, что усложняет для врача выбор оптимальной технологии.

При проведении поиска в Medline обнаружено 20 систематических обзоров по эффективности апротинина.

ПРИМЕНЕНИЕ АПРОТИНИНА ПРИ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ

В метаанализе исследований, посвященных изучению эффективности ингибиторов протеаз при остром панкреатите (апротинин — 4 исследования и габексата мезилат — 6 исследований) не найдено доказательств, что ингибиторы протеаз эффективней плацебо в снижении смертности (разница рисков между группой апротинина и плацебо — 0,04, 95 % доверительный интервал (ДИ) -0,13—0,05), частоты образования псевдокист (ингибиторы протеаз против плацебо -0,03, 95 % ДИ -0,08—0,03), абсцессов (ингибиторы протеаз против плацебо -0,02; 95 % ДИ: -0,05—0,02), необходимости оперативного вмешательства (ингибиторы протеаз против плацебо -0,10; 95 % ДИ -0,25—0,04) [11]. В то же время отмечено, что в подгруппе пациентов со среднетяжелым и тяжелым панкреатитом ингибиторы протеаз могут быть эффективными (ингибиторы протеаз против плацебо -0,07, 95 % ДИ -0,13—0,01). Но, учитывая плохое качество описания групп пациентов в первичных исследованиях и незначительную выраженность эффекта, к этим данным следует относиться с осторожностью.

Недавний систематический обзор различных методов лечения при остром панкреатите не выявил преимуществ апротинина перед плацебо при интраперитонеальном введении (одно исследование) и перед габексатом при внутривенном введении при лечении тяжелого панкреатита (одно исследование) [7]. Таким образом, убедительных доказательств эффективности апротинина при остром панкреатите не имеется.

ПРИМЕНЕНИЕ АПРОТИНИНА ПРИ ОСТРОМ ТРАВМАТИЧЕСКОМ ПОВРЕЖДЕНИИ

В Кокрановском систематическом обзоре, посвященном изучению влияния антифибринолитических препаратов на исходы острых травматических повреждений (перелом костей нижних конечностей или таза) найдено только 2 РКИ [5]. Причем из первого, выполненного на 20 пациентах, было невозможно выбрать информацию об исходах. Во втором исследовании, включавшем 77 пациентов, не были доступны данные о числе больных, которым потребовалось переливание крови или повторная операция. Группы плацебо и апротинина не отличались статистически друг от друга по смертности, количеству пациентов, которым потребовалось оперативное вмешательство, объемам перелитой крови. Таким образом, качественных научных данных, подтверждающих эффективность апротинина при остром травматическом повреждении, нет.

ПРИМЕНЕНИЕ АПРОТИНИНА ПРИ БОЛЬШИХ ОПЕРАТИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ И ОПЕРАЦИИ АОРТОКОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ

Обнаружено несколько систематических обзоров по этой теме, выполненных с 1994 по 2006 г. [3, 6, 8—10]. В Кокрановском систематическом обзоре, посвященном изучению эффективности антифибринолитических препаратов для уменьшения потребности в переливании крови в периоперационном периоде при различных операциях, показано, что апротинин значительно сокращает число гемотрансфузий (в среднем на 1 гемотрансфузию объемом 300 мл) и уменьшает число повторных операций вследствие кровотечений (на 60 % по сравнению с плацебо) [8]. Всего найдено 61 исследование (7027 участников), относительный риск необходимости переливания крови при применении апротинина равен 0,70 по сравнению с плацебо (95 % ДИ 0,64—0,76). Снижение абсолютного риска составило 20,4 % (95 % ДИ 15,6—25,3 %).

Результаты последнего метаанализа подтверждают эффективность апротинина по сравнению с плацебо для снижения потребности в переливании крови при операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) [10]. Так, при применении апротинина на 1000 операций АКШ потребуется на 250 трансфузий меньше по сравнению с плацебо (относительный риск 0,61, 95 % ДИ 0,58—0,66). Эти данные подтверждают результаты ранее выполненных метаанализов. Более того, ситуация с апротинином удивительная — несмотря на то что с начала 90-х гг. прошлого столетия эффективность его была установлена, исследователи продолжали упорно проводить десятки рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний.

Проблема отсутствия цитирования предыдущих исследований и проведения систематического обзора перед испытанием прекрасно показана на примере апротинина в метаанализе, опубликованном в журнале «Clinical Trials» [6]. Целью этого обзора не было изучение данных об эффективности других средств, применяемых для снижения кровопотери (аминокапроновая кислота, транексамовая кислота, десмопрессин), однако необходимо привести основные данные об их сравнительной эффективности с апротинином. В целом имеется очень мало качественных прямых сравнений между этими препаратами. Апротинин по эффективности превосходил аминокапроновую кислоту и был равен транексамовой кислоте в снижении объемов переливания крови. Десмопрессин оказался вообще не эффективным по сравнению с плацебо для снижения периоперационной кровопотери [4].

БЕЗОПАСНОСТЬ АПРОТИНИНА

В метаанализах не было отмечено повышения риска смертности, частоты развития инфаркта миокарда, почечной недостаточности, инсульта, тромбозов, фибрилляции предсердий при применении апротинина в сердечной и общей хирургии [8—10]. Однако два недавних обсервационных исследования (в области сердечно-сосудистой хирургии) показали достоверное повышение риска развития ряда побочных эффектов [13]. По результатам первого исследования (4374 пациентов, из них 1295 леченных апротинином), применение препарата по сравнению с отсутствием лечения достоверно увеличивало (практически вдвое) риск инфаркта миокарда, инсульта, комы, почечной недостаточности. Во втором (898 пациентов, из них 449 леченных апротинином), препарат увеличивал риск почечной недостаточности. Различий по остальным осложнениям не было.

Как трактовать эти противоречивые данные? Для этого необходимо вспомнить о понятиях «эффективность» (англ.effectiveness) и «действенность» (англ. efficacy). Действенность говорит об эффекте лекарственного препарата в «идеальных» условиях клинического испытания, когда имеются четко подобранные группы, с минимальным количеством сопутствующих заболеваний, четким исполнением протокола и т. д. Эффективность — это действие препарата в реальных условиях клинической практики. Сказанное относится и к побочным реакциям — можно предположить, что большее количество пациентов из группы высокого риска в обсервационных исследованиях и другие отличия приведут к увеличению числа побочных эффектов. И хотя авторы обсервационного исследования делали поправку на некоторые особенности, учесть все известные и неизвестные вмешивающиеся факторы может только рандомизация.

По-видимому, эта ситуация отражает естественную закономерность: более молодые и здоровые имеют меньший риск развития побочных реакций, нежели пациенты с массой сопутствующих заболеваний, несколькими операциями в анамнезе и др. В соответствии с этими данными 26.09.06 Управление по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США выпустило заявление о том, что врачи должны ограничить применение апротинина только теми случаями, где польза от его использования перевешивает потенциальный риск, и тщательно мониторировать состояние пациента на предмет развития побочных реакций [13]. Компания Байер в настоящее время проводит исследование 67 000 больничных записей о применении апротинина и других антифибринолитических средств для выяснения ситуации с развитием побочных эффектов.

Таким образом, имеются убедительные доказательства эффективности апротинина для снижения объемов кровопотери, частоты трансфузий и частоты реопераций по поводу кровотечений при больших хирургических операциях (преимущественно в сердечно-сосудистой хирургии). В то же время его применение у пациентов из группы высокого риска повышает вероятность развития тяжелых побочных эффектов — инфаркта миокарда, инсульта, комы, почечной недостаточности. Не имеется доказательств эффективности апротинина при остром панкреатите и остром травматическом повреждении.

Существует и еще одна большая проблема использования апротинина — это его высокая стоимость. Отечественных исследований применения апротинина с использованием метода «затраты—эффективность» не имеется, и, по-видимому, такой анализ необходим для принятия решения об экономической эффективности применения апротинина в нашей стране. Только с учетом клинико-экономической характеристики этого лекарственного средства можно принимать обоснованные решения по включению его в больничный формуляр (или исключения), с учетом спектра выполняемых медицинских услуг. Очевидно, необходимо ограничить применение этого препарата при панкреатитах.

ЛИТЕРАТУРА

1. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 29 декабря 2005 г. № 2343-р.

2. Справочник лекарственных средств Формулярного комитета / Под ред. проф. П. А. Воробьева. — М.: Ньюдиамед, 2006. (http//www.rspor.ru)

3. Arnold D., Fergusson D., Chan A. et al. // Anesth. Analg. — 2006. — 102. — P. 731—737.

4. Carless P. A., Henry D. A., Moxey A. J. et al. // The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 1. Art. No.: CD001884.pub2.

5. Coats T., Roberts I., Shakur H. // The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4. Art. No.: CD004896.pub2.

6. Fergusson D., Cranley Glass K., Hutton B., Shapiro S. // Clinical. trials. — 2005. — 2. — P. 218—232.

7. Heinrich S., Schafer M., Rousson V., Clavien P.-A. // Annals of Surgery. — 2006. — 243. — P. 154—168.

8. Henry D. A., Moxey A. J., Carless P. A. et al. // The Cochrane Database of Systematic Reviews 1999, Issue 4. Art. No.: CD001886.

9. Levi M., Cromheecke M. E., de Jonge E. et al. // Lancet. — 1999. — Vol. 354. — P, 1940—1947.

10. Sedrakyan A. // Amer. J. Health-Syst. Pharm. — 2005. — 62 (Suppl. 4): — S 19—23.

11. Seta T., Noguchi Y., Shimada T. et al. // Europ. J. Gastroenterol. and Hepatol. — 2004. — 16 (12). — P. 1287—1293. [DARE abstract 20059090].

12. https://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp. (шкала уровней доказательств Оксфордского центра доказательной медицины)

13. https://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/aprotininHCP.htm

14. https://www.guideline.gov

15. http//www.regmed.ru

16. https://www.phru.nhs.uk/casp/casp.htm (вопросники группы CASP)

17. https://www.tripdatabase.com