Отец будущего писателя, Константин Николаевич, из дворян Симбирской губернии, был директором Московского металлического завода Гужона.
Детские годы Бориса прошли в селе Усты Жиздринского уезда Калужской губернии в атмосфере приволья и самого доброго к себе отношения со стороны родителей. С этого времени он испытал колдовскую власть, каковую всю жизнь радостно испытывал— власть книги.
В Калуге он закончил классическую гимназию и реальное училище. В 1898 году не без внушений любимого отца выдержал экзамены в Императорское техническое училище. Но проучился только год: его отчислили за участие в студенческих волнениях. Поступил в Санкт- Петербургский Горный институт, но скоро его оставил, вернулся в Москву и, снова успешно сдав экзамены, стал студентом юридического факультета университета. Проучившись три года, снова бросает университет. Увлечение литературой становится делом всей жизни.
Свои первые литературные опыты Зайцев отдал на суд патриарха критики и публицистики Н. Михайловского, редактора журнала народничества «Русское богатство» и получил его благосклонное напутствие. В 1900 году Борис Зайцев встретился в Ялте с Чеховым, благоговейное отношение к которому сохранил на всю жизнь. Чехов сразу отметил талант молодого писателя.
Леонид Андреев опубликовал в «Курьере» рассказ Зайцева «В дороге», 
который ярко возвестил о рождении самобытного прозаика. В 1902 
году Зайцев вошёл в московский литературный кружок «Среда», объединявший Н. Телешова,
В. Вересаева, И. Бунина, Л. Андреева, М. Горького и др.
Первые успешные публикации открывают Зайцеву дорогу в любые журналы. О нем заговорили, появились первые рецензии и очерки творчества. Главным достоинством его рассказов, повестей, романов, пьес была радость жизни, светлое оптимистическое начало его мировидения.
В 1906 году знакомство Бориса Зайцева с Буниным перешло в близкую дружбу, которая сохранится до последних дней их жизней, хотя временами они ссорились, впрочем, очень быстро мирясь.
С 1907 года Зайцев принят в Действительные члены Общества любителей славянской словесности, а затем в члены Общества деятелей периодической печати и литературы.
В 1912 году был образован Московский кооператив «Книгоиздательство писателей», в которое вошли Бунин и Зайцев, Телешов и Шмелев и др.; здесь в сборниках «Слово» Зайцев печатает такие значительные произведения, как «Голубая звезда», «Мать и Катя», «Путники». Здесь же началась публикация его первого собрания сочинений в семи томах.
В 1912 году Борис Константинович женился, в браке рождается дочь Наташа. Среди этих событий личной жизни он завершил работу над романом «Дальний край» и приступил к переводу «Божественной комедии» Данте.
В эти годы Зайцев подолгу жил и работал в отцовском доме в Притыкино Тульской губернии. Здесь он получил весть о начале Первой мировой войны и повестку о мобилизации. Тридцатипятилетний писатель в 1916 году становится курсантом военного училища в Москве, а в 1917 — офицером запаса пехотного полка. Воевать ему не пришлось — началась революция. Зайцев пытался найти в этом разрушающемся мире место для себя, что давалось писателю с большим трудом, многое возмущало, оказывалось неприемлемым.
В августе 1917 года Зайцев заболел воспалением лёгких и уехал на поправку в Притыкино, где жил до 1921 года, периодически бывая в Москве. Участвовал в работе Московской просветительской комиссии. Далее радостные события (публикации книг) сменяются трагическими: был арестован и расстрелян сын жены (от первого брака), умер отец.
В 1921 году Зайцев был избран председателем Союза писателей; в этом же году деятели культуры вступили в комитет помощи голодающим, а через месяц были арестованы и доставлены на Лубянку. Зайцев через несколько дней был освобождён и сразу же уехал в Притыкино. В Москву писатель вернулся только весной 1922 года и заболел брюшным тифом.
После выздоровления Борис Зайцев принимает решение ехать вместе с семьёй за границу для поправки здоровья. Благодаря содействию Луначарского он получил визу и навсегда покинул Россию.
Сначала Зайцев живет в Берлине, много работает, сотрудничает с журналами «Современные записки» и «Звено». Затем в 1924 году писатель переехал в Париж, где встретился с Буниным, Куприным, Мережковским и на полвека остался в столице эмигрантского зарубежья. Зайцев до конца своих дней активно работает, много пишет, печатается.
Весна 1927 года была ознаменована поездкой Зайцева на гору Афон, результатом которой стало появление путевых очерков под одноимённым названием – «Афон». В этом же году был издан рассказ «Моя жизнь и Диана», который в дальнейшем будет признан одним из лучших произведений Зайцева.