Слайд
В большинстве случаев поражение легких при РА имеет мало- или бессимптомное течение, но несмотря на это легочная патология становится причиной смерти 10–20% больных РА [34, 35] и занимает второе место среди всех причин летальных исходовпри данном заболевании, уступая только сердечно-сосудистым осложнениям [36]. При этом 5-летняя выживаемостьпациентов РА с тяжелыми формами поражения легких составляет всего20–36% [35, 36]. При РА смерть от пульмонологических осложнений связана с прогрессированием патологического процесса в легких, развитием дыхательной недостаточности, инфицированием(абсцедированием) легких, развитием рака легких, тромбоэмболией легочной артерии [37, 38, 39
) [12].
В патогенезе ПЛ при РА основную роль играют аутоиммунные механизмы. В ответ на неспецифическое антигенное воздейст- вие происходит активация иммунокомпе- тентных клеток легочного интерстиция (ма- крофагов, Т-лимфоцитов). Активированные клетки вырабатывают провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин 1 (ИЛ1), фактор некроза опухоли α (ФНОα), ИЛ6, ИЛ8, активируя Т-лимфоциты-хелперы 1-го типа, и способствуют гиперэкспрессии кле- точных молекул адгезии. Последние стиму- лируют пролиферацию лимфоцитов, акти- вируют лейкоциты, регулируя их миграцию из кровяного русла в зону тканевого воспа- ления. Стимулированные Т-лимфоциты- хелперы 1-го типа вырабатывают ИЛ2,
ФНОα, ИФНγ, ИЛ17, ИЛ18, что ведет к активации В- лимфоцитов. Последние трансформируются в плазмати- ческие клетки, продуцирующие иммуноглобулины, пре- имущественно класса G. Их соединение с антигеном за- пускает иммунную реакцию.
Одновременно активирутся тучные клетки, секрети- рующие медиаторы воспаления (гепарин, серотонин, ре- нин, триптазу и др.) [14, 15].
В работах последних лет показано, что ренин, выра- батываемый тучными клетками локально в легких, способ- ствует формированию фиброза и бронхоконстрикции, а триптаза активирует выработку сосудистого эндотелиаль- ного фактора роста [16]. Активированные Т-лимфоциты- хелперы 1-го типа индуцируют образование цитотоксиче- ских Т-лимфоцитов, обладающих способностью напря- мую взаимодействовать с антигеном и аутоантигеном, уча- ствуя в поддержании воспаления. Итогом этого иммунно- го воспаления является диссеминированный интерстици- альный процесс в легких.
Согласно гипотезе, выдвинутой M. Selman и соавт. [17], основой патогенеза развития фиброза легких являет- ся не воспаление, а нарушение процессов регенерации альвеолоцитов после повреждения. Патологический про- цесс запускается поврежденными альвеолоцитами и харак- теризуется миграцией и пролиферацией фибробластов и миофибробластов, угнетением апоптоза миофибробла- стов и повышением активности цитокинов, стимулирую- щих пневмофиброз (ТФРβ, ФНОα, фактор роста тромбо- цитов и инсулиноподобный фактор роста). В результате происходит ремоделирование внеклеточного матрикса, включая деструкцию базальной мембраны, ангиогенез и фиброз.
Изменение легочных структур сопровождается уве- личением содержания провоспалительных цитокинов, таких как ФНОα и ИЛ1. Вырабатываемый альвеолярны- ми макрофагами ФНОα, с одной стороны, способствует деструкции легочной паренхимы, а с другой – стимулирует активность фибробластов за счет повышенного вы- деления макрофагами фибронектина, что в определен- ной степени является началом фиброзных изменений в легких.
Сведения о частоте и характере ПЛ при РА зави- симости от пола немногочисленны. По мнению боль- шинства авторов, плеврит чаще возникает у женщин [6, 18, 19].
Мужской пол является ФР развития ревматоидных узелков (РУ) и ИПЛ [20].
Плеврит – наиболее распространенный вид ПЛ, который развивается более чем у 50% больных РА [4, 21]. Частота и характер плеврита коррелируют с активностью заболевания: сухой плеврит обычно возникает при уме- ренной, экссудативный – при высокой активности РА [6, 21]. У 20–25% больных плеврит предшествует развитию или возникает одновременно с ним [22]. Плеврит, выяв- ляемый клинически, обычно экссудативный, но значи- тельное количество жидкости накапливается редко, поэ- тому симптоматика чаще стерта и плеврит обнаруживает- ся в этом случае лишь при рентгенологическом исследо- вании органов грудной клетки. Как правило, плеврит развивается в течение первых 5 лет после возникновения артрита [15, 23]. При РА в плевральной жидкости резко снижен уровень глюкозы (до полного отсутствия), содер- жание же лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы, В-глюкоронидазы, циркулирующих иммунных комплек- сов повышается.
По современным данным, вовлечение плевры в системный патологиче- ский процесс при РА обнаруживается у 30% пациентов с РА при проведении рентгенографии легких и более чем в 70% случаев при проведении аутопсии [2,3,5]. Чаще вовлечение плевры встречается у мужчин старше 35 лет и в соче- тании с ревматоидными узелками в легких.
При небольшом вовлечении плевры клинические проявления обнаружи- ваются только у 5% пациентов. Возможно повышение температуры, боль в грудной клетке при дыхании и кашель.
Для диагностики поражений плевры применяют рентгенографию легких, МСКТ (рис. 2), УЗИ плевральных полостей, плевроцентез, биопсию плевры. Типичный ревматоидный плевральный экссудат имеет низкий уровень кислот- ности, низкий уровень глюкозы и высокую концентрацию лактатдегидрогеназы [5]. Могут встречаться полиморфноядерные фагоциты с включениями имму- ноглобулина G и ревматоидного фактор
нтерстициальное поражение легких присутствует у 80% пациентов с РА по данным микроскопического исследования биоптата легких [3, 12]. У 5% па- циентов с РА поражение интерстиция выявляется при проведении рентгено- графии легких, у 50% пациентов данное поражение легких обнаруживается при выполнении МСКТ
Клинические проявления при интерстициальных поражениях легких ва- рьируют от бессимптомного течения до малопродуктивного кашля и инспира- торной одышки.
Диагностика поражения интерстициальной ткани легких у пациентов с РА включает выполнение МСКТ, исследование функции внешнего дыхания, диффузионной способности легких, бронхоальвеолярного лаважа, проведение биопсии легких. Функциональные нарушения внешнего дыхания вариабельны, но в основном носят рестриктивный характер. Эти нарушения всегда сопро- вождаются резким снижением диффузионной способности легких.
Морфологические изменения интерстициальной ткани при РА чаще всего представлены обычной интерстициальной пневмонией, неспецифической ин- терстициальной пневмонией, острым диффузным повреждением альвеол, орга- низующейся пневмонией [13, 14]. Согласно международному соглашению по идиопатическим интерстициальным пневмониям, с 2001 года в диагностике ин- терстициальных поражений легких используется мультидисциплинарный под- ход, включающий оценку клинических и рентгенологических данных пациента [15]. Каждый морфологический вариант интерстициальной пневмонии сопро- вождается определенными изменениями на МСКТ (рис. 4), которые хорошо коррелируют с данными биопсии легких. Поэтому выполнение биопсии легких необходимо только при неоднозначных трактовках МСКТ
Данные КТВР хорошо коррелируют с клинической симптоматикой, результатами исследования ФВД и ЖБАЛ [28, 29]. Высокая чувствительность метода поз- воляет выявлять ПЛ у 1/3 пациентов при отсутствии кли- нико-рентгенологических нарушений и сохранной ФВД [30]. Использование КТВР дает возможность диагности- ровать субклинический альвеолит, а также оценивать его активность, что необходимо для адекватной коррекции лечения [29–31].
Своевременная диагностика и лечение ИПЛ край- не важны, поскольку медиана выживаемости при воз- никновении развернутой клинической картины состав- ляет 3,5 года [28,
ляет 3,5 года [28, 29, 31, 32].
Прогрессирование ИПЛ сопровождается посте- пенным нарастанием одышки с затруднением вдоха. Иногда появляется сухое покашливание, но этот сим- птом описывается редко и может быть связан с синдро- мом Шегрена. У больных с тяжелым ИПЛ часто форми- руется деформация пальцев по типу барабанных пало- чек, развивается цианоз кожных покровов и видимых слизистых оболочек. При аускультации легких отмечает- ся ослабленное везикулярное дыхание, на фоне которо- го в конце фазы вдоха преимущественно в нижних отде- лах выслушивается крепитация. ИПЛ на фоне РА проте- кает чаще всего бессимптомно, благоприятно, однако в 5–10% случаев имеет яркие проявления, выходя на
первый план в клинической картине заболевания. Ино- гда интерстициальный фиброз предшествует развитию суставного синдрома, а в ряде случаев носит характер быстропрогрессирующего процесса по типу синдрома Хаммена – Ричи
ИПЛ – наиболее актуальный вариант легочной па- тологии у больных РА. В одной из классификаций выде- ляют семь морфологических типов ИПЛ [24]: обычная интерстициальная пневмония (usual interstitial pneumo- nia – UIP); десквамативная интерстициальная пневмо- ния (desquamative interstitial pneumonia – DIP); лимфо- идная интерстициальная пневмония (limphoid interstitial pneumonia – LIP); неспецифическая интерстициальная пневмония/фиброз (nonspecific interstitial pneumonia/fibrosis – NSIP); острая интерстициальная пневмония (acute interstitial pneumonia – AIP); респира- торный бронхиолит, ассоциированный с интерстици- альным заболеванием легких (respiratory bronchiolitisassociated interstitial lung disease – RB-ILD); криптоген- ная организующая пневмония (cryptogenic organizing pneumonia – COP).
У больных РА с ИПЛ обнаруживается гиперсекреция Th2-цитокинов, которая определяет функциональное напряжение Th2-клеточного иммунитета. Возможно, дисрегуляция цитокинового обмена является ведущим фактором впатогенезе ИПЛ при РА. Выявленная активация регуляторов «гуморального» антигенспецифического иммунного ответа свидетельствует о необходимости проведения исследований по изучению эффективности и безопасности анти-В-клеточной терапии у больных РА с ИПЛ.
Одним из важнейших медиаторов воспаления при РА является ИЛ1. У пациентов с РА отмечается значи- тельное увеличение его содержания в сыворотке крови [18, 19]. Существуют две формы ИЛ1 – ИЛ1α и ИЛ1β. Переход ИЛ1β в активную форму возможен посредст- вом взаимодействия с ИЛ1-конвертирующим ферментом ICE (каспаза 1). Активный ИЛ1β связывается с ре- цептором ИЛ1. Естественный антагонист рецептора ИЛ1, ИЛ1Рα может препятствовать его связыванию с цитокином
Группах.
В ряде работ показана роль ИЛ17А в патогенезе ЛФ. Повышение уровня данного цитокина обнаружено при ис- следовании ЖБАЛ у больных с ИЛФ [25, 26]. Экспрессия ИЛ17А ассоциируется со стойкой нейтрофилией [27]. ИЛ17А и ИЛ17РA-зависимый сигналинг играют важную роль в развитии ЛФ под влиянием блеомицина или Saccharopolyspora rectivirgula [24, 25]. ИЛ12, наряду с ИЛ23, является важным индуктором ИЛ17А-зависимого фиброза [28]. Развитие фиброза, индуцированного ИЛ17А, зависит от профибротической активности TрФРβ1, что предпола- гает совместное участие ИЛ17А и TрФРβ1 в патогенезе ЛФ. В настоящем исследовании у больных РА с ИПЛ мы обнаружили более низкие уровни ИЛ17, чем в других груп- пах. Вероятно, ИЛ17 не играет существенной роли в разви- тии ИПЛ при РА.
При РА ФНОα продуцируется макрофагами сино- виальной ткани, его концентрация достигает максимума в активной стадии заболевания. Одним из основных па- тогенетических эффектов ФНОα при РА является увели- чение продукции фактора дифференцировки остеокла- стов – лиганда остеопротегерина (RANKL), отвечающе- го за резорбцию костной ткани, а также индукцию ги- перэкспрессии молекул адгезии, металлопротеиназ, коллагеназ, хемокинов и простагландинов [29, 30]. ФНОα обладает профибротичес ким эффектом [14].