Маленькие да удаленькие
Игорь ЛАЛАЯНЦ, кандидат биологических наук
Изучение микроРНК может открыть новую страницу в медицине
Совсем недавно увидели свет две книги - биография Ф.Крика, сооткрывателя двойной спирали ДНК, и «Жизнь от РНК-мира: предок внутри» - о возникновении жизни, в начале которой стояла РНК. Во второй книге на современном уровне излагается в общем-то старая идея о том, что вначале была РНК, а отнюдь не ДНК. Ф.Крик был первым, кто постулировал центральную догму молекулярной биологии: ДНК - РНК - белок (имелась в виду иРНК, в открытии которой они принимали самое деятельное участие). Догма претерпела судьбу мириадов других. К чести Крика он спокойно признал в 1970 г. крушение своего идеала, когда у вирусов был открыт фермент обратная транскриптаза (ОТ, или ревертаза). К сожалению, он не дожил до открытия РНК-интерференции, осуществляемой короткими молекулами РНК длиной не более 23-24 нуклеотидов. Именно этот древнейший механизм регуляции активности генов явился очередным доказательством реальности существования некогда РНК-мира, который намного старше привычного нам ДНК-ового...
Вирус и иммунитет: кто кого?
Говоря о «внежизненных» формах носителей генетической информации, имеют в виду прежде всего вирусы, которые возникли еще в первичном РНК-мире. РНК - «младшая сестра» ДНК - в силу квантово-физических ограничений не может быть длинной, поскольку при достижении определенного лимита длины цепочки попросту ломается. Для ее защиты вирусы «придумали» белковые оболочки самых разнообразных форм, богатство которых поражает воображение. Но вирус потому и нежизненная форма, что не имеет собственного обмена, а для репликации должен проникнуть в клеточное ядро, в котором имеются не только ферменты синтеза нуклеиновых кислот, но также и запас тех самых нуклеотидов, из которых строятся последние. Вирус не может беспрепятственно проникнуть в клетку через ее мембрану. Он, прежде всего, должен связаться с особыми белковыми молекулами - рецепторами. После этого начинается процесс эндоцитоза, или втягивания молекулярного комплекса в цитоплазму. В эндоцитной капсуле ферменты начинают буквальным образом «раздевать» вирус, постепенно высвобождая его нуклеиновокислотный геном. Только нуклеиновая кислота с небольшим количеством ферментного белка может проникнуть в цитоплазму клетки. У ВИЧ энзимный груз представлен сложным энзимным комплексом ро1, выполняющим как минимум три функции. Этот протеин синтезирует ДНК-копию на матрице РНК, то есть осуществляет «обратный» синтез, затем перемещает ДНК в ядро, где встраивает ее в клеточный геном (ДНК-копия ВИЧ может находиться в лимфоците в покоящемся состоянии на протяжении нескольких лет, а вируса гепатита - и десятков лет; то же справедливо и в отношении вируса гриппа).
Иммунная противовирусная защита, как известно, включается довольно поздно, в результате чего, например, мы каждые весну и осень переболеваем новой формой гриппа. Дело в том, что при всей своей высокой специфичности иммунные Т-лимфоциты включают клеточный и антительный ответ лишь после «ознакомления» Т-хелперов с вирусными антигенами, представляемыми им мечниковскими макрофагами (и так называемыми дендритными клетками, о фагоцитной роли которых еще не так давно не подозревали). Макрофаги же дают неспецифический иммунный ответ, то есть они реагируют на вирусные белки как на всякое чужеродное вещество. Вирусы для осуществления своего «жизненного» цикла вынуждены встраивать в клеточную мембрану свои белки, на которые и реагируют макрофаги. Специфичность вирусных антигенов «оценивают» лишь Т-хелперы, а действующим клеточным началом иммунной системы являются В-лимфоциты, синтезирующие протеиновые антитела, и клетки, получившие название «натуральные киллеры» (NK - Natural Killers) - эдакие прирожденные убийцы, которые убивают клетки, инфицированные вирусами (в процессе принимают также участие и цитотоксические лимфоциты CTL). О столь радикальном решении проблемы свидетельствует мокрота с миллиардами погибших клеток слизистой дыхательных путей, которая отделяется при кашле при том же гриппе. На выработку специфического иммунного ответа уходит примерно 2 недели, в течение которых человек испытывает дискомфорт и недомогание. Иммунитет к данному вирусу сохраняется в течение десятилетий, и считается, что носителями иммунной памяти являются упомянутые клетки. С гриппом вся проблема заключается в том, что геномы его вирусов мутируют каждые полгода, поэтому «старая» защита оказывается неэффективной. Столь быстрые изменения в геноме РНК-овых вирусов связаны как раз с одноцепочностью их носителя ген-информации. Ферменту РНК-полимеразе очень трудно сохранить пространственную стабильность, связываясь лишь с одной цепью, в результате чего при копировании вместо «нужных» нуклеотидов включаются совсем иные, тем самым определяя высокую мутабельность РНК-овых геномов. Достаточно сказать, что частота мутаций генома ВИЧ как минимум в 1000 раз превышает скорость мутирования определенных участков иммунных генов в Т-лимфоцитах, в результате чего те в большинстве случаев проигрывают вирусу и в конечном итоге погибают, следствием чего является развитие иммунодефицита...