Положение Сирии в составе империи мамлюков было достаточно тяжелым: ее территория рассматривалась лишь как наиболее ценный источник денежных поступлений. Крупнейшие города Сирии, которые являлись сравнительно крупными ремесленными и торговыми центрами, стали постепенно приходить в упадок. Особенно страдала торговля. Многие города Сирии, такие, как Дамаск и Халеб, занимали особое место в транзитной торговле по багдадскому торговому пути. Все эти достоинства Сирии очень привлекали османов, которые стремились увеличить территорию своего государства.
Одной из основных причин завоевания Сирии и Египта были давние противоречия между Османской империей и империей мамлюков. Военный конфликт назревал давно: Египет неоднократно в коалиции с Венецией воевал против Османской империи. Хотя в обоих государствах – Османской империи и мамлюкском Египте – господствующим направлением ислама был суннизм, трения возникли именно на религиозной почве. После захвата Константинополя турецкие султаны, ранее признававшие религиозный авторитет мамлюкских султанов в качестве верховных руководителей мира ислама, стали сами претендовать на равное положение с мамлюками. Отношения ухудшились до такой степени, что в конце XVI века Стамбул и Каир стали предоставлять убежище опальным сановникам, часто используя их в политическом противостоянии. Любопытно, что первым признаком противоречий между двумя государствами был отказ османского посла падать ниц перед мамлюкским султаном в 1483 году. В начале XVI века над владениями мамлюкской империи нависла опасность турецкого вторжения.
Готовясь к походу на Египет, Селим I вначале обезопасил свои тылы, подчинив Курдистан, Юго-Восточную Анатолию и Месопотамию. Затем Селим двинул армию против мамлюков. Среди подданных мамлюкских султанов в этот момент было очень сильное антиправительственное настроение. И крестьянские массы, и армия были недовольны 78-летним султаном Консухом-аль-Гури. Солдаты не хотели воевать, мотивируя это тем, что они готовы сражаться против европейцев – «неверных», но не против турок – мусульман-суннитов. Селим I, в свою очередь, вел дипломатическую игру, поддерживая в Консухе-аль-Гури надежду избежать вооруженного конфликта. В июле 1516 года в Каир прибыло османское посольство, обсуждавшее с султаном торговые дела, в частности вопрос о закупках египетского сахара. А уже 5 августа 1516 года турецкие войска пересекли границу владений мамлюкского правителя.
24 августа 1516 года на Дабикском поле (Мардж Дабик), в районе Алепко (Халеба), столкнулись силы турок и мамлюков. 60-тысячная армия во главе с самим султаном Консухом-аль-Гури сделала попытку преградить путь войскам Селима I. Но столкновение показало военно-техническую и тактическую отсталость войска мамлюков. Исход сражения решила турецкая артиллерия, которая по праву считалась в ту пору лучшей в мире. В османском войске были пушки разных калибров, в том числе и легкие орудия, которые устанавливались на конных повозках. Артиллерия Селима, укрытая за связанными телегами и деревянными баррикадами, успешно поражала конницу мамлюков, которая была значительно боеспособнее турецкой. К тому же в войске Консуха-аль-Гури началось возмущение, вызванное известием, что султанская гвардия находится в резерве. Часть солдат самовольно оставила боевые позиции. Последовавшая за этим атака турок кончилась беспорядочным бегством мамлюков. Когда поражение стало неизбежным, Консух-аль-Гури принял яд.
После этой битвы жители Халеба, Айнтеба и ряда других сирийских городов, входивших в состав государства мамлюков, изгнали мамлюкские гарнизоны и в конце августа сдались Селиму I. 28 августа 1516 года турецкий султан вступил в Халеб. Горожане приветствовали победителя. На следующий день в пятничной молитве в мечетях Халеба Селим I был увенчан титулом: «Служитель обоих священных городов». Ранее этот титул носили мамлюкские султаны, и он означал, что Селим принимает на себя роль духовного и светского главы всех мусульман, для которых священными городами являлись города Мекка и Медина, находившиеся во владении мамлюков. Присвоив себе прерогативы мамлюкских султанов в мире ислама, турецкие султаны с той поры стали именовать себя халифами и требовать от правителей других мусульманских государств признания своих верховных прав.
В течение сентября 1516 года армия Селима почти беспрепятственно заняла всю территорию Сирии. Повсеместно население выступило против мамлюкского гнета. Сирийцы сами открывали турецким войскам городские ворота. При подходе
Селима I к столице Сирии в городе началось восстание местного населения против мамлюкских властей. Дамаск встречал султана османов 9 октября 1516 года. Кортеж Селима двигался по улицам, устланным шелковыми тканями. К концу ноября 1516 года турецкая армия завершила оккупацию Сирии и Палестины.
Новый султан мамлюков, Туманбай, попытался организовать отпор турецкому наступлению, но уже 25 декабря 1516 года в битве при Бейсане (Палестина) османские войска под командованием Синана Юсуф-паши разгромили значительную часть собранной Туманбаем армии. Через месяц произошли решающие бои в северном предместье Каира Риданийя, где Туманбай создал укрепления и установил около 100 пушек (20 января). 22 января 1517 года силы Туманбая были разбиты. Пушки мамлюков не выстояли против пушек артиллерии Селима I, а их войска быстро обратились в бегство, явно не желая гибнуть в бою. Туманбай не смог вдохновить воинов даже недюжинной личной храбростью. Турки овладели Каиром, но через несколько дней Туманбай с небольшим отрядом ворвался ночью в город. В городе начались уличные бои, во время которых погибло около 50 тысяч жителей Каира. Когда турки взяли верх, Селим I приказал обезглавить 800 мамлюкских беев.
Остатки египетского войска вместе с Туманбаем отступили в Верхний Египет. Туманбай еще два месяца пытался сражаться с турками, но был выдан Селиму I предавшими его сподвижниками. 13 апреля 1517 года последний мамлюкский султан Египта был повешен под аркой ворот Каира.
В августе 1517 года Селим покинул Каир, по традиции отправив в Стамбул тысячи ремесленников. Арабский хронист Ибн Ийас (современник событий) оставил следующее описание военной добычи турок и Селима I: «Говорят, что, покидая Египет, потомок османов увез с собой тысячу верблюдов, груженных золотом и серебром, и это не считая добычи, состоящей из оружия, фарфора, бронзы, коней, мулов и верблюдов и прочего, не говоря уже о великолепном мраморе. Из всего этого он взял самое лучшее, то, чем никогда не имели удовольствия пользоваться его отцы и прадеды». Например, только мамлюкские сокровища, захваченные турками в битве при Халебе, оценивались в миллион динаров.
С завоеванием Египта власть турецкого султана сразу же распространилась и на Хиджеазскую область, которая полностью зависела от поставок зерна и другого продовольствия из Египта. До отъезда Селима I из Каира его посетил посол правителя Хиджеаза, в который входили священные города для всех мусульман – Мекка и Медина. Султану были предоставлены заверения в полном признании его в качестве халифа (повелителя всех мусульман). Селим I получил ключи от храма Каабы в Мекке, считавшегося главным мусульманским святилищем. Поддержка мекканских шерифов и их признание имели немалое значение для новоявленного халифа. Поэтому, включив Хиджеаз в состав своих владений. Селим I сохранил его правителям самостоятельность во внутренних делах. Претензии султанов на политическое верховенство в мусульманском мире были подкреплены обладанием священных реликвий. Возвращаясь из Египта, султан увез в Стамбул последнего аббасидского халифа ал-Мутаваккиля, жившего при дворе мамлюкских правителей, и основные атрибуты его власти: плащ пророка, знамя и другие реликвии.
После ухода из Сирии и Египта Селим поручил управление этими территориями перешедшим на его сторону мамлюкским военачальникам, сохранив за ними некоторую автономию во внутренних делах. Правда, в крупных городах Сирии и Египта были оставлены янычарские гарнизоны. В 1521 – 
1522 годах автономия была ликвидирована, Сирия и Египет превратились в провинции Османской империи во главе с наместниками, непосредственно подчиненными центральной власти. После завершения завоеваний турецкие власти предприняли некоторые меры по организации управления захваченными территориями Египта, Сирии и укреплению своего правления. Были проведены переписи земель: самые плодородные включались в султанский домен. Кроме переписи, был проведен учет всех отраслей хозяйства, которые подлежали обложению налогами. Результаты переписи заносились в специальные книги, которые служили официальными документами для определения размеров налогов.
Было проведено административное деление: арабские страны разделялись на большое количество провинций (пашалыков или вилайетов). В Сирии было образовано три провинции – Дамасская, Халебская, Триполийская. Египет выделен в отдельный пашалык. Во главе каждой из областей стоял турецкий сановник с титулом паши, в руках которого находилась административная власть и функции главнокомандующего. В распоряжении пашей находились части регулярных султанских войск и местные вспомогательные отряды. Паша назначался сроком на один год, но фактически находился у власти дольше.
Степень зависимости каждого вилайета и пашалыка от центральных властей была различной. Существовали провинции, обязанности населения которых ограничивались уплатой определенной ежегодной дани, а в остальном они сохраняли свой прежний внутренний строй (Египет, Триполи). Здесь земли были оставлены местным феодалам, а турецкая система землевладения не была распространена на эти области. Ежегодная дань, собираемая для султанской казны, частью отсылалась Стамбул, частью оставалась у местных пашей для удержания гарнизонов и администрации (из Египта дань отсылалась полностью). Провинции-данники сохраняли полунезависимое положение.