Селективные симпатомиметики

Сальбутамол (вентолин)

Может назначаться внутрь, парентерально и ингаляционно.

Хорошо всасывается, частично Метаболизируется в ЖКТ и печени с образованием соединений с мини­мальной адренергической активностью.

При пероральном применении max. концентрация в крови через 2 ч, при ректальном введении (у детей) через 1 час. Выводится через почки.

В лёгких при ингаляционном введении активных метаболитов не образуется.

Бронхорасширяющий эффект наступает через 4-5 минут. Мах. К 40-60 мин. продолжительность дейст­вия 4-5 ч.

Т Vi - 3-4 ч. '

Способ применения: внутрь по 8-16 мг в сутки (таблетки по 2 и 4 мг; - ретард по 8 мг).

• в/м 500 мкг с интервалом 4 ч

в/в 250 мкг болюсно, затем последующая инфузия 5-20 мкг/мин.

• дозируемый ингалятор - 200 доз по 0,1 мг (по 1-2 вдоху не более 6 раз в сутки).

• с помощью небулайзера - 5 мг сальбутамола в физ. р-р 5-15 мин не более 4 раз в сутки.

• порошкообразная форма (по 400 мкг) не более 4 раз в сутки. Синонимы: алопрол. асмадил, вентодиен, вентолин, саламол, сальгин.

Фенотерол - более активен, чем сальбутамол; имеет более длительный Т 14; имеет большее сродство к 1 подклассу Р -adr. R, т.е. менее селективен, что определяет высокую частоту развития побочных эффектов.

Быстро абсорбируется после перорального и ингаляционного введения.

Не образует активных метаболитов.

Быстро элиминируется при в/в и пероральном введении, более медленно при ингаляционном.

Препарат не купирует и практически не проникает через плаценту и не накапливается в молоке матери.

Выпускаются 2 формы (ингаляционные):

Беротек (200 мкг в 1 дозе)

Беротек 100 (100 мкг в 1 дозе) - побочных эффектов меньше, но и бронходилатирующих эффектов не­сколько меньше.

0,1% р-р для ингаляций во флаконах по 20 мл - для использования ингаляции через небулайзер.

Используется как тонолитик в акушерстве («Партусистел»)

Клинические формы:

Фенотерол + кромолин натрия - «Дитек»

Фенотерол + ипратропин бромид - «Беродуал»

Беродуал используется для купирования приступа удушья; применяется при хроническом обструктив-ном бронхите, эмфиземе лёгких и др. бронхолёгочных заболеваниях с наличием бронхоспазма.

Ингалятор «Беродуал» - 1 доза содержит 50 мкг фенотерола и 20 мкг атровента.

Р-р беродуала (во флаконах по 20 мл) для небулайзера.

«Дитек» - 50 мкг фенотерола

1 мг хромогликата натрия.

- оказывает профилактическое действие (может использоваться как средство базисной терапии)

- обладает острой бронхиальной активностью и может использоваться для купирования приступов.

- показан при лечении различных форм бронхиальной астмы и хронического бронхита. Применяется по 2 дозы х 4 р в день, при приступах удушья возможна дополнительная ингаляция 1-2

вдохов. С целью профилактики бронхоспазма перед контактом с аллергеном или физической нагрузкой ре­комендуют использовать 1 -2 дозы препарата.

Тербуталин используется внутрь, парентерально и ингаляционно. Эффект при ингаляции сохраняется до 4-4,5 ч. В одной дозе - 250 мкг по 1-2 вдоха каждые 8 ч.

Рекомендуемая пероральная доза 2,5-5 мг (1-2 таблетки) 3-4 раза в сутки. Выпускается порошкообраз­ный ингалятор (турбохалер). Активных метаболитов также не образует.

Пролонгированные В? симпатомиметики

Используются с целью предупреждения приступов удушья и обострения заболевания.

Вольмакс - пролонгированный препарат сальбутамола SR — с осмотически управляемым механизмом высвобождения лекарственного вещества.

Суточная доза 1 таблетка * 2 раза (8 мг * 2 раза) в сутки.

В России создан аналогичный препарат - Сальтос (савентол в осмогенной лекарственной форме) - 6 мг активного препарата - по 1 таблетке х 2 раза для постоянной терапии и по 1 таблетке на ночь для профилак­тики ночных приступов удушья.

Форматерол (форадил): продолжительность бронходилатирующего эффекта до 8-10 ч и более.

Выпускается для перорального применения и в виде ингаляции.

Метаболизируется в печени, выводится с мочой и калом до 94%.

Кумуляции препарата не отмечены.

Назначают ингаляционно в дозе 12-24 мг 2 р. в сутки или таблетках по 20, 40 и 80 мкг.

Сальметерол (серевент) - продолжительность действия 12 часов.

Препарат более липофилен и поэтому легче проникает в клетки (активная часть связывается с {З2 R, дру­гая часть молекулы проникает в гидрофобную часть мембраны клетки - за счёт чего является неконкурент­ным агонистом, нет данных о его диссоциации — эффект поддерживается в течение длительного времени).

Метаболизируется в печени. Элиминируется через почки и ЖКТ.

Назначается в дозе 50 мкг 2 раза в сутки (дозу можно увеличить до 100 мкг).

Применение симпатомиметиков:

Аэрозольные формы более предпочтительны, так как препарат взаимодействует непосредственно с R бронхиального дерева, минуя системный кровоток.

Пероральное назначение приводит к более длительному (4-6 ч) бронходилатирующему эффекту. Назна­чаются пациентам, которым не удаётся скоординировать акт вдоха с моментом ингалирования препарата или когда пациент не может адекватно оценить получаемую и необходимую дозу (дети, пожилые пациен­ты).

Перентерально используются редко - тяжёлые, затяжные приступы, либо с тяжёлой бронхообструкци-ей, за счёт закупорки бронхов большим количеством секрета.

Побочные эффекты симпатомиметиков

- тахикардия, тремор, головные боли (менее выражены у селективных препаратов), возможно развитие аритмий, учащение приступов стенокардии, гипокалийемии.

- может повышаться концентрация свободных жирных кислот и секреции инсулина.

- тошнота, рвота, запор.

При длительном использовании или их передозировки к ним развивается толерантность. После переры­ва в применении эффективность восстанавливается.

Возможно развитие синдрома рикошета, характеризующегося резким бронхоспазмом (из-за развития толерантности (3₂ adr. R блокадой продуктами метаболизма и как следствие усиление влияния a adr. R).

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату.

Относительные: гипертиреоз, тахиаритмия, нестабильная стенокардия, артериальная гипертензия.

М Холиноблокаторы:

Ипратропиум бромид (атровент) - конкурентный антагонист ацетилхолина. Он связывается с мускари-новыми R в гладкой мускулатуре бронхиального дерева и подавляет вязкую опосредованную бронхоконст-рукцию.

Биодоступность при ингаляционном введении не > 10%.

Действие препарата проявляется через 5-25 минут, max. через 30-180 минут, в среднем через 90 минут.

Т 'Л от 3 до 4 часов. Продолжительность действия в среднем 5-6 часов.

Действие проявляется в уменьшении сопротивления бронхов, увеличении ОФВ! и восстановлении внутрилёгочного объёма воздуха.

Больные бронхиальной астмой без признаков атопии с признаками хронического бронхита и повышен­ным отделением мокроты реагируют на атровент сильнее. В старших возрастных группах ответ на препарат более выражен.

Больные с атопической формой бронхиальной астмы реагируют слабее.

Действие проявляется, как защита от агентов, вызывающих сужение бронхов (сигаретный дым, резкие запахи, холодный воздух) при гиперреактивности.

Форма выпуска: атровент аэрозоль 1 доза - 0,02 мг - для профилактики по 1-2 дозы 3 раза в сутки; при лечении дополнительно 2-3 дозы препарата.

Атровент - капсулы для ингаляции (по 1 капсуле 3 раза в день).

Раствор для ингаляции 0,025% (в 1 мл содержится 0,25 мг) по 4-8 капель через распыляющее устройство 3-5 раз/сутки.

Тровентол (Россия) - начало действия через 20-30 минут max. через 40-60 минут.

Длительность от 3 до 6 часов. Эффекты препарата те же.

Назначается по 1-2 вдоха (1 доза - 0,08 мг) с интервалом 4-6 часов.

Побочные эффекты: сухость во рту, диплопия.

Противопоказания: глаукома; осторожно при аденоме предстательной железы.

Ингаляторы, содержащие лекарственное вещество в виде

сухой пудры

«Спинхалер» - капсулу с разовой дозой устанавливают в держатель и прокалывают металлическими иг­лами.

Основные недостатки: возможность попадания осколков желатиновой капсулы в дыхательные пути; не всё содержимое капсулы попадает в дыхательные пути.

«Дискхалер» - используются блистеры - диск из алюминиевой фольги, в углублениях содержится поро­шок разовой дозы. После установки в ингалятор, ячейка прокалывается иглой, а порошок при вдохе вводит­ся в дыхательные пути.

«Турбохалер» - содержит бункер с порошком, дозатор (подвижный диск с дозирующими отверстиями) и диспергатор. При вдохе через ингалятор воздушный поток проходит через дозирующие отверстия и увлека­ет за собой частицы порошка.

«Циклохалер» - включает сменную капсулу с порошком, дозатор, диспергатор.

«Влажные распылители» - небулайзеры - компрессоры, превращающие жидкий лекарственный препа­рат в туманное облачко и подающее его вместе с воздухом или кислородом. Для вдыхания служит маска или мундштук, при этом дыхание обычное, без усилий.

Распыление раствора происходит до частиц размером не более 5 мкм, что позволяет распыляемому пре­парату проникнуть внутрь даже в самые узкие и отдалённые бронхи.

Препараты теофиллина (ТФ) (метилксантины)

- используются для купирования острых приступов бронхоспазма.

Основной механизм действия - блокада фосфодиэстеразы ц-АМФ (подавляет повышенную активность высокомолекулярной фракции ФДЭ только в момент приступа; вне приступа срабатывают другие механиз­мы действия ТФ, не связанные с блокадой ФДЭ) - влияющей на состояние гладкой мускулатуры, блокадой

аделозиновых рецепторов, изменением уровня внутриклеточного кальция, влиянием на высвобождение ка-техоламинов и медиаторов воспаления. ТФ расслабляет крупные и мелкие бронхи. Вызывает стимуляцию дыхания.

При пероральном приёме быстро и полно всасывается. Абсолютная биодоступность ТФ дл большинства «обычных» таблетированных и жидких лекарственных форм составляет 90-100%. Плохо растворим в липи-дах, поэтому используется в виде водорастворимых солей.

Биодоступность пролонгированных форм и параметры связывания зависит от концентрации в крови. Хорошо проникает в грудное молоко.

Метаболизируется в печени на 90%, вместе с 10% неизменной формой выводятся с мочой.

У плода теофиллин Метаболизируется с образованием кофеина. У новорожденных отмечена низкая скорость ферментативного окисления ТФ, сопровождающаяся низкой скоростью его элиминации. К 4-м го­дам клиренс ТФ превышает таковой у взрослых (Т Уг 3,5 ч.)

У лиц пожилого возраста отмечено снижение связывания ТФ с белками крови, снижен реальный и ме­таболический клиренс. У взрослых Т Уг составляет 3-9 ч (около 8 ч.).

У курящих лиц клиренс ТФ выше почти в 2 раза, что указывает на необходимость коррекции дозы.

Сопутствующая патология изменяет фармакокинетику препарата:

СН, болезни печени (циррозы, гепатиты), гипотиреоз, ожирение, лихорадка замедляют процессы мета­болизма и выведения препарата.

Гипертиреоз - скорость элиминации выше ХПН - не вызывает значимого снижения клиренса.

Взаимодействие с другими препаратами:

фторхинолоны, циметидин, антагонисты Са уменьшают клиренс ТФ, а рифампицин наоборот повышает на 25-82%.

Приём пищи богатой жирами и белками ускоряют элиминацию ТФ.

Важной проблемой применения ТФ является поддержание концентрации препарата в крови на опреде­лённом уровне - 10-20 мкг/мл. При более высоких концентрациях возникает опасность развития побочных явлений, а при более низких концентрациях действие ненадёжное.

Вводимые в/в препараты являются препаратами выбора для купирования неотложных состояний. Вве­дение эуфиллина в дозе 5-7 мкг/кг в течение 20-30 минут создаёт плазменную концентрацию около 10 мг/мл.

При длительном лечении обструктивных заболеваний дыхательных путей терапия должна быть посто­янной. Этого удаётся достигнуть при использовании пролонгированных форм - терапевтическая концентра­ция поддерживается на постоянном уровне в течение 12 ч.

Т Уг увеличивается в 2-4 раза. Эти препараты принимаются 1 -2 раза в сутки.

Пролонгированные формы ТФ подразделяют на 2 поколения (по скорости абсорбции - от которой зави­сит интервал дозирования 12-24 ч.).

Пролонгация эффекта высвобождения достигается тем, что:

1) гранулы теофиллина заключаются в капсулу

2) полимерные массы покрывают таблетку

3) полимерные массы послойно располагаются в таблетке.

Препараты теофиллина

Эуфиллин (соединения теофиллина с 1,2-этилендиамином)

таблетки - по 0,15, применяется: по 1 таблетке х 3 раза

детям 7-10 мг/кг в 4 приёма

max. суточная 1,5 г.

2,4% раствор в ампулах по 10 мл.

применяется для в/в введения 5-10 мл на 10-20 мл 0,9% NaCl медленно, или капельно.

в/м 1 мл 24% раствора - при невозможности в/в инъекции.

Высшая суточная доза при парентеральном введении 0,5 г.

Пролонгированные формы

1поколение:

Тео-дур - таблетки 100, 200, 300 мг

2 раза в сутки

Систайр - таблетки 100, 300 мг

Теотард - таблетки 100 мг

Теогард - таблетки 250, 350 мг

Ретафиллин - капсулы 300 мг

Тео-дур спринки - таблетки 50, 75, 125, 200

мг

Сабидал - капсулы 90, 180, 270 мг

Теопек - таблетки 200, 300 мг

Теобилонг - таблетки 300 м г

Сло-филлин - желатиновые капсулы 60. 125,

250 мг

Эуфиллин SR- капсулы 200, 300 мг

Теобид - капсулы 130, 200 мг

II поколение:

Теодур 24 - капсулы 1200, 1500

Унифил - таблетки 200,400

Дилатрон АР - капсулы 2 раза в сутки

Эуфилонг - капсулы 250, 350, 500

2 раза в сутки 2 раза в сутки

2 раза в сутки 2 раза в сутки

2 раза в сутки 2 раза в сутки

2 раза в сутки

1 раз

2 раза в сутки 1 раз

2 раза в сутки 1 раз

2 раза в сутки 1 раз

Эффективность пролонгированных форм оценивается на 3 сутки от начала терапии.

Возможно применение пролонгированных препаратов на ночь в двойной дозе (I поколение). Оптималь­ным является приём 1/3 дозы утром или в обед и 2/3 суточной дозы вечером.

Контроль концентрации ТФ в первые часы и дни лечения и после достижения терапевтической концен­трации позволяет свести к минимуму побочные реакции:

Стимуляция ЦНС: - беспокойство, раздражительность, головная боль, тремор до судорог, эпилепти-формные припадки.

ЖКТ: тошнота, рвота, боли в животе, у детей диарея, лишена.

При токсических концентрациях:

выраженный диуретический эффект

гиперемия кожи

субфибральная Т °С

При в/в введении: осложнения со стороны ССС:

- нарушение сердечного ритма (тахикардия, э/систолия)

- гипо - и гипертонии. Противопоказания: индивидуальная непереносимость ОИМ

субаортальный стеноз

эпилепсия и др. судорожные состояния

беременность

нарушения ритма (экстрасистолия).

Муколитики и отхаркивающие средства:

Бронхиальный секрет состоит из двух слоев: верхнего (густого), лежащего над ресничками и являюще­гося вязкопластичным гелем толщиной 2 мкм, и нижнего (глубокого) жидкого слоя (золя) толщиной 2-4 мкм. Золь продуцируется в респираторной зоне.

Соотношение 2-х фаз геля и золя определяется активностью серозных и слизистых желёз. Гиперплазия слизеобразующих клеток, наблюдаемая при хроническом бронхите, бронхиальной астме, приводит к увели­чению гликопротеинов, увеличению фракции геля и соответственно повышению вязко-эластических свойств бронхиального содержимого.

С повышением вязкости скорость движения секрета замедляется или может вообще приостановиться. Вязкий стекловидный бронхиальный секрет может полностью перекрыть просвет бронхов, особенно мел­ких.

Существенно увеличивается одгезивность мокроты, что отражает нарушение целостности слизистой бронхов.

Установлено, что в вязком бронхиальной секрете снижается содержание секреторного Ig А, что снижает местную защиту.

Задачей проведения муколитической терапии является:

стимуляция выведения слизи, её разжижения, уменьшение её внутриклеточного образования, дегидра­тация.

Муколитики делятся на 2 группы:

1) протеолитические ферменты и

2) синтетические препараты

1) Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, химопсин) действуют, разрывая пептид­
ные связи гликопротеидов, уменьшая тем самым вязкость и эластичность мокроты.

Они эффективны при слизистой и гнойной мокроте, оказывают противовоспалительное действие. Применяется редко из-за возможности развития кровохарканья и аллергических реакций, особенно бронхоспазма.

2) Ацетилцистеин (АЦЦ, мукомист, мукосольвин, физимуцил, мистаброн)

- относится к секретолитическим средствам, обладает свойством разрывать дисульфидные связи белков

слизи, оказывает стимулирующее действие на мукозные клетки, секрет которых обладает способно­стью лизировать фибрин и кровяные лизатки.

Быстро всасывается при приёме внутрь. В печени Метаболизируется в активный метаболит-цистеин.

За счёт «первого прохождения» биодоступность составляет 10 %.

Т Уг составляет 1 ч.; max. концентрация в плазме через 1-3 ч.

Путь элиминации печёночный.

Показания:

Густая, вязкая, трудноотделяемая мокрота слизисто-гнойного характера (хронический обструктивный бронхит, бронхиолит, бронхопневмония, бронхопстатическая болезнь, бронхиальная астма, муковисцидоз).

Режим дозирования:

взрослые: по 200 мг х 3 р./сутки 5-10 дней при острых состояниях

по 2 р. в день до 6 мес. - при хронических заболеваниях.

Формы выпуска:

Таб. по 100 и 200 мг (таблетки шипучие)

Гранулят для приготовления растворов во флаконах и пакетиках по 200 и 600 мг

Раствор для ингаляций 5 мл в ампулах (1 мл - 200 мг) - Мукомист.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, изжога, аллергические реакции, лёгочные геморрагии. (Мистаброн ^ - разжижает трахеобронхиальное отделяемое и облегчает удаление мокроты.

Действие обусловлено способностью разрывать дисульфидные связи макромолекулярных соединений мокроты.

Легко всасывается и быстро выводится из организма в неизменном виде.

Показание: - в виде ингаляции:

- после оперативных вмешательств на грудной клетке, травмы грудной клетки

- муковисцидоз, бронхиальная астма, хронический бронхит, бронхоэктазы, ателептоз вследствие заку­порки бронхов слизью.

Капельные вливания:

- для предупреждения образования слизистой пробки во время анестезии.

- для дренирования при синусите или отите.

Противопоказание: - бронхиальная астма, протекающая без сгущения и задержки мокроты. - повышенная чувствительность к препарату

Побочные действия: кашель и бронхоспазм, боли за грудиной при использовании 20% раствора.

Лекарственные взаимодействия: аминогликозидные антибиотики понижают активность препарата.

Режим дозирования: ингаляции через аппарат 2-4 р./сутки до 24 дней - по 1-2 ампулы с разведением 1:1 дистиллированной водой.

Капельное вливание через интратрахеальную трубку по 1-2 мл разведённого 1:1.

Выпускаетс я в ампулах по 3 мл (в 1 мл 200 мг активного вещества).

Щр1жгексЙ1ГГидрохлорид1 (бисольвон)

Оказывает муколитическое (секретолитическое) и отхаркивающее действие, что связано с деполяриза­цией и разрушением мукопротеинов и мукополисахаридов, входящих в состав мокроты; обладает незначи­тельным противокашлевым действием.

Биодоступность составляет 80%. Метаболизируется в печени с образованием активных субстанций.

При приёме внутрь всасывается через 30 минут. Проникает через ГЭБ и плаценту.

Т Vi - 1 час. Может кумулироваться.

Выводится почками.

При печёночной тяжёлой патологии падает клиренс бромгексина, а при ХПН - клиренс его метаболи­тов.

Не рекомендуется беременным и кормящим матерям.

Показания: острые и хронические бронхолёгочные заболевания, муковисцидоз.

Форма выпуска: таблетки по 8 мг, 4 мг.

• микстура 60 мл во флаконах (5 мл - 4 мг)

• драже по 8 мг

• капли для приёма внутрь 20, 50 и 100 мл во флаконах (1 мл - 8 мг бромгексина + масла трав). Режим дозирования:

Взрослые - по 8-16 мг 2-3 р. в день

Дети 6-14 лет по 8 мг * 3 р. в день

Младше 6 лет.4 мг * 3 раза.

Побочные эффекты: тошнота, кожные реакции.

Необходима коррекция дозы при тяжёлой ХПН.

Амброксол гидрохлорид (лазольван)

Лазольван относится к активным метаболитам бромгексина. Описывается способность повышать синтез и секрецию сурфактанта. Обладает секретолитическими свойствами и усиливает моторику бронхов. Фармакокинетика:

Быстро и полностью всасывается.

Метаболизируется в печени. Продолжительность действия 6-12 часов.

Проникает через плаценту и в грудное молоко. Т ^ХА = 7-12 ч.

Метаболиты на 90% выводятся почками, в неизменном виде выводится 5% препарата.

Показания: острые и хронические бронхолёгочные заболевания, бронхоэктазы, бронхиальная астма, му-ковисцидоз.

Форма выпуска:

Таблетки по 30 мг; сироп 100 мл (5 мл - 15 и 30 мг)

Раствор для приёма внутрь и ингаляции 100 мл во флаконах (1 мл - 7,5 мг).

Режим дозирования:

Взрослые и дети старше 12 лет - по 30 мг 3 р. в день первые 3 дня, затем по 2 р. в день.

Дети 6-12 лет- по 15 мг 2-3 р. в сутки, а менее 6 лет по 15 мг однократно.

При ХПН снизить дозу или увеличить интервал между приёмами.

Побочные эффекты: тошнота, сухость во рту, аллергические реакции.

При совместном применении с антибиотиками препарат увеличивает пенетрацию в бронхиальный сек­рет амоксициллина, цефуроксима, эритромицина, доксициклина.

К отхаркивающим средствам рефлекторного действия относятся ижкокуана, термопсис, корень истода. При их использовании усиливается секреция слюнных желёз, перистальтика бронхиальной мускулатуры. Эффективным отхаркивающим средством является иодид калия.

Его принимают в виде 3% раствора по 1 ст. л. 5-6 раз в сутки, запивая большим количеством жидкости. Он увеличивает секрецию и разжижает секрет.