Эндокринная патология надпочечников у новорожденных детей

Надпочечники – парный орган, располагающийся внебрюшинно у верхних полюсов почек. Каждый надпочечник включает две эндокринные железы: кор­ковое вещество и мозговое вещество, которые практически не зависят друг от друга. Нередко (до 20%) обнаруживается наличие дополнительной эктопированной ткани коры надпочечников (в почках, печени, селезенке, ретроперитонеальном пространстве, вдоль аорты, в гонадах, семенном канатике, широкой связке матки).

ОСТРАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КОРЫНАДПОЧЕЧНИКОВ (синдром Уотерхауса-Фридериксена) в неонатальном периоде обычно связана с кровоизлиянием в надпочечни­ки в результате родовой травмы, асфиксии, при геморрагической болезни но­ворожденных; с тяжелыми повреждениями мозга. Иногда развивается при ос­трых инфекционных заболеваниях – сепсисе, чаще менингококковой или стрептококковой этиологии, пневмонии, вирусной инфекции, гриппе. Причиной острой надпочечниковой недостаточности могут быть наследствен­ные дефекты биосинтеза глюкокортикоидов (передаются по аутосомно-рецес-сивному типу) или врожденная гипоплазия коры надпочечников (заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу или сцепленное с Х-хромосомой).

Клиническая картина. Начальные симптомы острой надпочечниковой недостаточности – адинамия, мышечная гипотония, угнетение рефлексов, блед­ность, анорексия, снижение артериального давления, тахикардия (редко – брадикардия), олигурия. Без лечения быстро прогрессирует гипотония, развива­ются признаки нарушения микроциркуляции в виде акроцианоза, «мраморности» кожных покровов. Тоны сердца глухие, пульс нитевидный. Появляются рвота, частый жидкий стул, приводящие к эксикозу, анурия, кома.

Течение острой надпочечниковой недостаточности тяжелое, часто молние­носное, смерть возможна в течение первых часов заболевания.

Острый гипокортицизм на фоне инфекционного заболевания сопровожда­ется повышением температуры, резким цианозом, одышкой, судорогами, ино­гда петехиальной сыпью на коже.

Диагноз. При лабораторном исследовании, как правило, выявляют гиперкалиемию, гипогликемию, резкий лейкоцитоз со сдвигом влево, эозинофилию. В крови снижено содержание кортизола, 17-ОКС и повышен уровень АКТГ, понижена экскреция 17-ОКС с мочой. Однако времени на исследование содержания глюкокортикоидов в крови и их метаболитов в моче обычно нет. Диагностика острой надпочечниковой недостаточности основана на анализе клинических и анамнестических данных.

Дифференциальный диагноз проводят с тяжелыми инфекциями, интоксика­циями, коматозными состояниями различного генеза, перитонитом.

ВРОЖДЕННАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ КОРЫНАДПОЧЕНИКОВ (ВГКН) (адреногениталь­ный синдром) – группа наследственных заболеваний, обусловленных фермен­тативными нарушениями адреналового стероидогенеза.

В основе заболевания лежит наследственный дефект ферментов, участвую­щих в стероидогенезе. Тип наследования всех ферментативных дефектов стероидогенеза – аутосомно-рецессивный. Чаще всего (90-95% всех случаев) встречается недоста­точность 21-гидроксилазы. Ген, ко­дирующий синтез этого фермента (CYP21B), локализован на коротком плече 6-й хромосомы. Другие наследственные дефекты ферментов диагностируют гораздо реже: недостаточность 11-гидроксилазы – 5%, недостаточность остальных ферментов – менее 1% всех случаев ВГКН.

Патогенез. Снижение активности 21-гидроксилазы сопровождается нарушением синтеза кортизола и альдостерона с накоплением промежуточных продуктов стероидогенеза, прежде всего 17-гидроксипрогестерона и прогестерона. Недостаточность кортизола приводит к развитию явной или скрытой, компенсированной надпочечниковой недостаточности и повышению секреции АКТГ с ГИПЕРПЛАЗИЕЙ сетчатой зоны коры надпочечников и ГИПЕРПРОДУКЦИЕЙ АНДРОГЕНОВ, синтез которых не зависит от 21-гидроксилазы. Дефицит альдостерона сопровождается активацией ренин-ангиотензиновой системы с явным компенсированным синдромом потери соли.

Клиническая картина. Вследствие неодинаковой степени снижения активности 21- гидроксилазы клинические проявления отличаются полиморфизмом. У новорожденных выделяют три клинические формы ВГКН: сольтеряющую, простую (вирильную), стертую (поздно проявляющуюся, неклассическую).

1) Простая форма ВГКН у новорожденных характеризуется внутриутробно начавшейся гиперандрогенией – вирилизацией наружных гениталий у девочек (гипертрофия клитора, мошонкообразные большие половые губы, урогенитальный синус), макрогенитосомией – у мальчиков. Дети чаще рождаются от переношенной беременности со средней или умеренно повышенной массой тела, хорошо развитыми мышцами, плотными костями черепа и малыми раз­мерами родничка. Вследствие хронического избытка АКТГ у части детей отме­чается гиперпигментация. В дальнейшем наблюдается ускорение физического развития и темпов окостенения скелета, а после 1-2 лет появляются признаки ложного преждевременного полового развития по изосексуальному типу у мальчиков и гетеросексуальному – у девочек. При стрессовых ситуациях, за­болеваниях возможно развитие острой надпочечниковой недостаточности, вероятность которой увеличивается при осложненных родах, гипоксии, а также в подростковом возрасте.

2) Сольтеряющая форма ВГКН встречается у 2/3 больных с дефицитом 21-гидроксилазы. При рождении клиника не отличается от проявлений простой фор­мы ВГКН, но уже с 1-4-й недели жизни развиваются симптомы острой недо­статочности надпочечников: прогрессирующая потеря массы тела, срыгивания, рвота «фонтаном», диарея, «мраморность» кожных покровов, снижение артериального давления, тахикардия (редко брадикардия), глухость тонов сердца, цианоз. При отсутствии адекватной терапии больные погибают в пер­вые 1-3 месяца жизни.

Диагноз заболевания верифицируют при выявлении повышенного уровня 17-гидроксипрогестерона в крови – выше 15 нмоль/л.

Кроме того, характерно повышение уровня АКТГ (выше 15,0 нмоль/л) и активности ренина плазмы (более 10 нмоль/л/час), экскреции 17-КС с мочой (более 1 мг/сутки). У некоторых больных снижены содержание кортизола в крови (ниже 100 нмоль/л) и экскре­ция 17-ОКС с мочой (менее 0,2 мг/сутки). Разработаны методы ДНК-диагностики ВГКН вследствие недостаточности 21-гидроксилазы.

При сольтеряющей форме ВГКН, когда невозможно провести гормональ­ное обследование из-за тяжести состояния ребенка, важное значение в диагно­стике приобретает характер и степень электролитных нарушений (гиперкалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия), данные ЭКГ (гиперкалийгистия), пока­затели КОС (метаболический ацидоз), гематокрита (повышен), уровня глюко­зы крови (снижена). Желательно до начала терапии взять кровь для определе­ния уровня гормонов.

Дифференциальный диагноз простой формы ВГКН проводят с другими вари­антами истинного и ложного преждевременного полового развития. Сольтеря­ющая форма ВГКН у девочек в случае типичной клиники при положительном половом хроматине не требует дифференциальной диагностики, но у мальчи­ков следует исключить кишечную инфекцию, пилоростеноз, сепсис.

Лечение. Наиболее приемлемым средством заместительной гормонотерапии в настоящее время считается преднизолон, который в течение длительного срока сохраняет достаточную концентрацию и обладает некоторым минералкортикоидным действием. Его прием подавляет усиленную секрецию АКТГ гипофизом, вследствие чего стимуляция коры НП уменьшается, андрогенов образуется меньше. Больному подбирается минимальная поддерживающая доза (от 1,5 до 3 мг для детей младше 3 лет), обычно не оказывающая побочных эффектов.

Лечение начинают с введения высоких доз препарата (не менее 2-хкратных физиологических), после которых определяется уровень 17-КС суточной мочи. Далее дозу снижают каждую неделю на 2,5-5 мг и в конце каждой недели исследуют мочу на 17-КС. Адекватной считается доза, при которой 17-КС в суточной моче остаются в пределах нормы по костному возрасту ребенка.

Соответственно суточной экскреции гормонов коры НП, преднизолон рекомендуется принимать рано утром, в 6.00-7.00 (2/3-1/2 дозы) и поздно вечером (23.00-24.00). При адекватном лечении у детей уменьшается мышечная гипертрофия, перераспределяется подкожно-жировая клетчатка, половое оволосенение не прогрессирует.

При присоединении интеркуррентных заболеваний дозу глюкокортикоидов увеличивают в 1,5-2 раза. При развитии острого криза недостаточности коры НП показано внутривенное капельное введение жидкости (физраствор и 5% глюкоза до 100-200 мл/кг массы в сутки) в 4 приема, ДОКСА 2-3 мг/кг внутримышечно. В последующие дни доза ГК быстро снижается и больной переводится на обычный пероральный прием преднизолона.

ГК больные должны получать постоянно, так как отмена препарата ведет к декомпенсации заболевания.

При сольтеряющей форме лечение слагается из применения преднизолона (также как при вирильной форме), дополнительного назначения к питанию поваренной соли (3-5 г ежедневно) и компенсации минералкортикоидами:

Масляный раствор 0,5 % дезоксикортикостерона ацетатата (ДОКСА) отчетливо воздействует на минеральный обмен, восстанавливает нарушенное солевое равновесие (снижает содержание калия и повышает натрий), увеличивает объем плазмы. Назначается внутримышечно 2-10 мг/сутки (ампула 0,5% раствора = 1 мл = 5 мг) ежедневно с последующим снижением дозы до оптимальной и переходом на пероральный прием через 1-2 дня (таблетки для сублингвального применения по 5 мг).

Кортинеф – таблетированный препарат (в 1 таблетке 0,1 мг), в 5-10 раз более активный, чем ДОКСА. В максимальной дозе, также как и ДОКСА, назначается 1-2 недели (обычно 1 таблетка) с последующим постепенным снижением дозы до оптимальной.

При назначении МК обязателен контроль веса, АД, калием, натрием, ЭКГ.

Профилактика. Если известно, что оба супруга являются гетерозиготными носителями дефектного гена или один из супругов страдает ВГКН вследствие недостаточности 21-гидроксилазы либо является гетерозиготным носителем дефектного гена, возможно проведение пренатальной диагностики заболевания путем ДНК-анализа клеток ворсин хориона (на 9-10-й неделе беременности).

ВГКН ВСЛЕДСТВИЕ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 11-ГИДРОКСИЛАЗЫ(гипертензионная форма) – второй по частоте ферментативный дефект стероидогенеза. Генетический локус фермента CYP11В1 локализован на 8q. Недостаточность 11-гидроксилазы характеризуется дефицитом кортизола, повышением продукции АКТГ и андрогенов, но промежуточные продукты синтеза альдостерона (11-дезоксикортикостерон) обладают минералокортикоидной активностью, что при­водит к задержке натрия и артериальной гипертензии.

Клиническая картина. Ведущие симптомы – внутриутробно начавшаяся гиперандрогения (вирилизация наружных гениталий у девочек и макрогенитосомия у мальчиков), хроническая, реже острая недостаточность коры надпочечников. Артериальная гипертензия, резистентная к лечению гипотензивны­ми препаратами, обычно развивается у больных старше 1 года.

Диагноз. Для недостаточности 11-гидроксилазы типичным является повы­шение уровня 11-дезоксикортизола выше 35 нмоль/л.

Повышена экскреция 17-КС с мочой, но электролитные нарушения на первом году жизни выявляют редко, в дальнейшем характерны гипокалиемия, гипернатриемия, гиперкалийгистия на ЭКГ.

ВРОЖДЕННАЯ ГИПОПЛАЗИЯ КОРЫНАДПОЧЕНИКОВ –наследственное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, описана редко встречающаяся форма, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу.

В основе патогенеза врожденной гипоплазии коры надпочечников лежит нарушение синтеза всех групп кортикостероидов – глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов.

Клиническая картина. Манифестация заболевания зависит от степени сни­жения функции коры надпочечников. Иногда симптомы надпочечниковой не­достаточности появляются в первые часы и дни жизни. Ребенок (чаще маль­чик) рождается с нормальной массой тела. У большинства больных уже при рождении имеется пигментация сосков, белой линии живота, области наружных гениталий; с возрастом она усиливается и становится более распространенной. Характерно прогрессирующее снижение массы тела, снижение аппе­тита, вздутие живота, срыгивания, рвота, диарея, адинамия, полиурия. На фо­не прогрессирующего эксикоза снижается артериальное давление, появляется тахикардия (редко – брадикардия), частый слабый пульс, глухость тонов сердца, цианоз, гипостазы на коже, анурия, потеря сознания, судороги, гипотермия, холодный пот, нарушения дыхания. Указанные симптомы прогрессируют несколько суток, приводя к летальному исходу при отсутствии заместительной терапии.

При более легкой форме клинические симптомы появляются в возрасте 1 года: отмечается задержка роста, снижение прибавок массы тела, гиперпигментация, гиподинамия. Периодически, особенно после прививок, интеркуррентных заболеваний и стрессовых ситуаций, прорезывания зубов, появляются боли в животе, рвота, анорексия, жидкий стул, адинамия, снижение артериального давления, обмороки, эпизоды гипогликемии. Типична тяга к соленой пище уже в раннем возрасте (дети предпочитают пить солевые растворы). Любая стрессовая ситуация может вызвать у больных криз острой надпочечниковой недостаточности. В одной семье могут быть больные с легки­ми и тяжелыми формами врожденной гипоплазии коры, надпочечников

Диагноз основывается на анализе анамнестических, клинических и генеало­гических данных. При гормональном обследовании выявляют повышение уровня АКТГ и активности ренина плазмы, снижение содержания кортизола, альдостерона, андрогенов надпочечников в крови. Сни­жена также экскреция 17-ОКС и 17-КС с мочой. При остром кризе надпочеч­никовой недостаточности, как правило, выявляют гиперкалиемию, гипонатриемию, гипохлоремию, гиперкалийгистию на ЭКГ, метаболический ацидоз, гипогликемию, повышение гематокритного показателя.

Дифференциальный диагноз проводят с другими формами недостаточности коры надпочечников, у мальчиков – с адреногенитальным синдромом. У детей раннего возраста требуется дифференциальный диагноз с кишечными инфек­циями, пилоростенозом, сепсисом.

Лечение не зависит от ее причины и включает заместительную гормональную и инфузионную терапию. Инфузионная терапия начинается с внутривенного капельного введения изо­тонического раствора натрия хлорида и 10% раствора глюкозы в соотношении 1:1; при нормальном уровне натрия сыворотки или его нормализации в про­цессе лечения ограничиваются только 10% раствором глюкозы. При низком артериальном давлении и выраженных расстройствах микроциркуляции пока­зано введение плазмы или 10% раствора альбумина (7-10 мл/кг массы тела). Объем вводимой жидкости рассчитывают, исходя из физиологической потреб­ности. По возможности часть суточного объема жид­кости вводят внутрь. Для коррекции ацидоза используют 2% раствор натрия гидрокарбоната только под контролем показателей КОС и натрия в крови.

При тотальной надпочечниковой недостаточности в лечении используют препараты естественных глюкокортикоидов, обладающих слабой минералокортикоидной активностью (гидрокортизона гемисукцинат, solu-cortef) в су­точной дозе 10-15 мг/кг массы тела. В течение первых 1-3 суток лечения целе­сообразно внутривенное микроструйное введение препаратов с равномерным распределением дозы в течение суток. При более легком течении ОНН можно ограничиться только внутримышечным введением препарата каждые 2-4 часа. Можно использовать преднизолон в суточной дозе 2,5-7 мг/кг и аналогичным режимом введения, обязательно в сочетании с препаратами 9-фторкортизона с момента, когда становится возможным их энтеральный прием.