Мотивация темы
Острый лейкоз довольно редкое заболевание – лишь 3% от всех злокачественных опухолей человека, однако неспецифичность клинической картины с возможным вовлечением в патологический процесс многих органов и систем, тяжелое, прогрессирующее течение заболевания при отсутствии своевременной диагностики на ранних этапах неизбежно ведущее к смерти больного, диктует необходимость знания диагностики данной патологии врачами любой специальности.
Цель практического занятия
С учетом этиологии, патогенеза, клинических проявлений и морфологических изменений кроветворной системы научиться методам ранней диагностики острых лейкозов, постановке индивидуального клинического диагноза, проведению дифференциальной диагностики, прогнозированию клинического течения заболевания.
Студент должен знать
Функцию клеток крови.
Современную схему кроветворения.
Методику выполнения стернальной пункции, трепанобиопсии.
Нормальный клинический анализ крови.
Этиопатогенез острого лейкоза.
Современную классификацию острого лейкоза.
Критерии постановки диагноза острого лейкоза.
Особенность клинической картины различных форм острого лейкоза.
Студент должен уметь
Обследовать больного (сбор анамнеза, внешний осмотр, проведение перкуссии и аускультации внутренних органов).
Использовать данные физикального, инструментального, рентгенологического исследования, лабораторных данных для постановки диагноза.
Учитывая жалобы, анамнез, данные физикального осмотра выделять основные клинические синдромы острого лейкоза.
Используя показатели периферической крови, миелограммы, цитохимического исследования выставить форму острого лейкоза, стадию заболевания, оценить прогноз для конкретного пациента.
|
|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Острые лейкозы (ОЛ) – гетерогенная группа клональных опухолевых заболеваний кроветворной ткани, прежде всего характеризующаяся неконтролируемой пролиферацией, нарушением дифференцировки и накоплением в костном мозге и периферической крови незрелых гемопоэтических клеток. Эти злокачественные клетки постепенно замещают и ингибируют рост и созревание нормальных гемопоэтических предшественников и благодаря способности к миграции инфильтрируют различные органы и ткани. Остаточная способность к дифференцировке лежит в основе фенотипической классификации заболевания.
Впервые термин лейкемии был предложен Р.Вирховым в 1856 году для обозначения патологии характеризующейся гепатоспленомегалией и изменением цвета и консистенции крови. Термин острая лейкемия предложен В.Эбштейном в 1888 г. В 1900 г. впервые описан миелобласт, что послужило морфологической основой диагностики заболевания и последующей верификации основных его форм. С этого же времени началась морфологическая детализация различных форм острого лейкоза, которая продолжалась семь десятилетий. В 1976 году франко-американо-британская группа разработала ФАБ-классификацию ОЛ. В основе классификации лежали морфологические и цитохимические характеристики клеток костного мозга и периферической крови. В 1997 году рабочая группа экспертов ВОЗ разработала классификацию, которая выделила формы острых лейкозов, отличающиеся определенным прогнозом, но и она до сих пор не вмещает в себя все многообразие форм.
|
|
Если четверть века назад большинство больных ОЛ погибало в течение первых месяцев заболевания без достижения ремиссии, то в настоящее время от 10 до 80% больных (в зависимости от возраста, формы заболевания, группы риска) могут рассчитывать на длительную выживаемость и выздоровление.
ОЛ составляет 2-3% злокачественных опухолей человека. Заболеваемость ОЛ в среднем составляет 3-5 случаев на 100 тысяч населения. В 75% случаев заболевание диагностируется у взрослых, в 25%- у детей. Среднее соотношение миелоидных и лимфоидных ОЛ составляет 6:1. у взрослых старше 40 лет 80% составляют миелоидные, у детей 80-90% - лимфоидные формы ОЛ.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
ОЛ является следствием повреждения – мутации в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки.
Развитие лейкоза можно представить схематически как цепь событий, начинающихся с предшествующего лейкозу этапа повышенной мутабельности нормальных кроветворных клеток, латентного периода, в течение которого в одной из таких нормальных клеток появляется специфическая мутация и активируется определенный ген (или гены), ведущий к возникновению опухолевой клетки, к ее безграничной моноклональной пролиферации, означающей развитие доброкачественной стадии лейкоза в каком-то из кроветворных ростков. Затем уже в опухолевой клетке случаются повторные мутации, происходит отбор специфически мутировавших автономных субклонов, ведущий к прогрессии и становлению злокачественной опухоли (клоновая теория Бернета).
|
|
На настоящем этапе наших знаний патогенеза гемобластозов человека можно следующим образом сформулировать закономерности их опухолевой прогрессии.
Гемобластозы, как правило, проходят две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую – появление субклонов (злокачественную). Однако смена стадий происходит с неодинаковой частотой при разных формах гемобластозов и с неодинаковым интервалом.
Важнейшей особенностью гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения, в первую очередь нормального гомолога опухолевых клеток.
Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, бластными, определяющими развитие либо бластного лейкоза, либо гематосаркомы.
Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматическая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровождается качественными изменениями поведения опухоли и обычно ее бластной трансформацией.
Опухолевые клетки, прежде всего бласты, могут терять ферментную специфичность цитоплазматических включений и становиться морфологически и цитохимически неидентифицируемыми.
Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпевает скачкообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной и большей по площади.
Все внекостномозговые гемобластозы (нелейкемические) способны лейкемизироваться, т. е. метастазировать в костный мозг.
Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают появление нового, адаптированного к данной ткани субклона, метастазы ведут себя в разных органах независимо, нередко они имеют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям.
В условиях современной цитостатической терапии появление резистентности опухоли к ранее эффективному лечению означает качественно новый этап ее развития. В рецидиве опухоль иногда вновь оказывается чувствительной к прежней цитостатической терапии, если пролиферируют клетки опухолевого клона, доминирующего до рецидива.
Лейкоз может последовательно проходить разные этапы прогрессии, но иногда болезнь начинается с симптомов, свойственных конечному этапу: с угнетения нормальных ростков кроветворения, образования опухолевых конгломератов из бластных клеток в разных органах или с резистентности к обычным цитостатическим препаратам. В связи с этим в терапии всех лейкозов и вообще гемобластозов в определенном проценте случаев бывают неудачи уже на первых порах.
Хотя патогенез ОЛ во многом расшифрован, этиология заболевания окончательно не установлена. В качестве основных в настоящее время рассматривается несколько этиологических факторов.
Ионизирующая радиация. Роль малых доз в лейкогенезе не установлена. Однако показано увеличение риска развития ОЛ при взрыве атомной бомбы. В настоящее время установлено, что высокодозная лучевая терапия онкологических больных в 5-10% случаев вызывает вторичные опухолевые заболевания, в том числе ОЛ.
Химиотерапия. Химическими мутагенами, индуцирующими острый миелобластный лейкоз и эритромиелоз, оказались мелфалан, азатиоприн, лейкеран (хлорбутин), метотрексат, циклофосфан. Таким образом, анализ радиационных причин возникновения лейкозов показал, что существует отчетливая зависимость частоты хронического миелолейкоза, острого миелобластного. Существуют отдельные описания острых лейкозов у лиц, длительно применяющих бутадион. Большое число наблюдений острого миелобластного лейкоза в качестве второй болезни касается ревматоидного артрита, болезни Вегенера и других заболеваний, когда с иммунодепрессивной целью применялись цитостатические препараты.
Роль вирусов. В процессе экспериментального исследования на животных были выявлены вирусные онкогены – гены, способные заставлять клетку непрерывно пролиферировать после встраивания в ее геном. Доказанная возможность вмешательства в геном человека с помощью ретро- и аденовирусов, продемонстрированная с помощью методов генотерапии, также указывает на возможность непосредственного участия вирусов в онко- и лейкогенезе.
Роль наследственности. Имеется ряд сообщений о множественных случаях возникновения ОЛ в одной семье. Вероятность возникновения ОЛ у ближайших родственников выше, чем в общей популяции. Установлено, что нестабильность хромосомного аппарата, имеющая место при ряде врожденных заболеваний, сопровождается повышенным риском развития ОЛ. К таким заболеваниям можно отнести врожденный агранулоцитоз, целиакию, анемию Фанкони, синдром Вискота-Олдрича и другие.
Некоторые химические вещества. Бензол при длительном хроническом воздействии на организм может оказывать лейкемогенный эффект.
КЛАССИФИКАЦИЯ И ДИАГНОСТИКА
Учитывая неспецифичность клинических проявлений ОЛ, диагностика заболевания основана на поэтапном применении комплекса лабораторно-инструментальных исследований. Первый этап – установление факта наличия ОЛ с помощью цитологического исследования мазков крови и костного мозга. Второй этап – разделение ОЛ на две группы: острые нелимфобластные и острые лимфобластные лейкозы. С этой целью, кроме цитологического используются цитохимические и иммунологические исследования костного мозга.
| Форма лейкоза | Пероксидаза | Липиды | PAS- реакция | Неспецифическая эстераза | Хлорацетат эстераза | Кислая фосфатаза |
| Лимфобластная | - | - | + крупногрануллированная | - | - | в отдельных клетках |
| Миелобластная | + | + | + диффузная | слабо + | + | + |
| Монобластная | Слабо + или отрицат. | Слабо + или отрицат. | + мелкогрануллированная | + | - | + |
| Промиелоцитарная | + | + | + диффузная | + | + | + |
| Острый эритромиелоз | + | + | + диффузная | + | + | + |
| Недифференцированная | - | - | - | - | - | - |
Третий этап – подразделение ОЛ на формы, характеризующиеся определенным прогнозом и особенностями терапии. Для этого, наряду с вышеперечисленными методами используют цитогенетические (хромосомные нарушения диагностируются у 80% больных), молекулярно-генетические (выявление некоторых типов транслокаций, идентификация ключевых генов, метод верификации полного выздоровлении и контроля за течением резидуальной болезни), иммуногистохимические и др.
Различия между ОЛЛ и ОМЛ базируются на морфологических, цитохимических и иммунологических особенностях названных типов лейкозов. Точное определение типа лейкоза имеет первостепенное значение для терапии и прогноза.
FAB (French-American-British) классификация остается основой для верификации острых нелимфобластных лейкозов. ФАБ классификацию острых лимфобластных лейкозов в клинической практике в настоящее время практически не используют в связи с отсутствием её прогностической значимости.
Как ОЛЛ, так и ОМЛ в свою очередь подразделяются на несколько вариантов согласно FAB- классификации. Так, существуют три варианта ОЛЛ – L1, L2, L3 и семь вариантов ОМЛ:
М0 – недифференцированный ОМЛ;
М1 – миелобластный лейкоз без созревания клеток;
М2 – миелобластный лейкоз с неполным созреванием клеток;
М3 – промиелоцитарный лейкоз;
М4 – миеломоноцитарный лейкоз;
М5 – монобластный лейкоз;
М6 – эритролейкоз;
М7 – мегакариобластный лейкоз.
В соответствии с экспрессируемыми антигенами ОЛЛ делится на Т-клеточный и В-клеточный типы, включающие в себя в зависимости от степени зрелости несколько подтипов (пре-Т-клеточный, Т-клеточный, ранний пре-В-клеточный, пре-В-клеточный, В-клеточный). Четкая корреляция между морфологическими и иммунофенотипическими вариантами отсутствует, за исключением того, что морфология L3 характерна для В-клеточного лейкоза.
Что касается ОМЛ, иммунофенотипирование (т.е. определение экспрессируемых антигенов) не всегда помогает различить варианты М0 – М5. С этой целью дополнительно используют специальное цитохимическое окрашивание. Для постановки диагноза эритролейкоза (М6) и мегакариобластного лейкоза (М7) бывает достаточно иммунофенотипирования.
Классификация ВОЗ (1979 год)
Данная классификация построена на выделении подгрупп заболеваний в зависимости от их клонального происхождения и прогностической значимости.
Острые миелоидные лейкозы.
ОМЛ с характерными цитогенетическими транслокациями:
ОМЛ Сt (8;21)
Острый промиелоцитарный лейкоз
ОМЛ с патологической костномозговой эозинофилией
ОМЛ с 11q23 (MLL) дефектами
ОМЛ с мультилинейной дисплазией:
С предшествующим миелодиспластическим синдромом или миелодисплазией с миелопролиферацией.
Без предшествующего миелодиспластического синдрома, но с диспластическими изменениями 50% клеток в двух и более миелоидных линиях.
Вторичные ОМЛ и миелодиспластический синдром, связанные с проходимым ранее лечением:
Алкилирующими препаратами или облучением
Ингибиторами топоизомеразы II
Другими препаратами
ОМЛ никак более не категоризованные:
ОМЛ с минимальной дифференцировкой
ОМЛ без созревания
ОМЛ с созреванием
Острый миеломоноцитарный лейкоз
Острый монобластный/моноцитарный лейкоз
Острый эритроидный лейкоз
Острый мегакариобластный лейкоз
Острый панциелоз с миелофиброзом
Миелоидная саркома
Острые лимфобластные лейкозы.
ОЛЛ из предшественников В-клеток
ОЛЛ из предшественников Т-клеток
Острый лейкоз Беркита
Стадии острого лейкоза
ПЕРВАЯ АТАКА – период между первыми клиническими проявлениями заболевания, постановкой диагноза и достижением первой полной ремиссии. Эта стадия характеризуется увеличением числа бластных клеток в миелограмме ≥ 20%, наличием, как правило бластных клеток в периферической крови, клиническими проявлениями болезни, связанными с замещением патологическим клоном нормальных ростков кроветворения, инфильтрацией опухолевыми клетками внутренних органов и опухолевой интоксикацией. Картина периферической крови вариабельна. В дебюте заболевания в периферической крови может наблюдаться анемия, тромбоцитопения (редко тромбоцитоз), лейкопения или гиперлейкоцитоз, нейтропения, сдвиг лейкоцитарной формулы до промиелоцитов или бластов, лейкемический провал (наличие зрелых клеток и бластов, с отсутствием промежуточных форм).
КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ РЕМИССИЯ – бластных клеток в миелограмме ‹ 5% и отсутствуют внекостномозговые очаги поражения. Как правило, в начале ремиссии в организме больного остается большое количество резидуальных (остаточных) клеток (108-1010), которые не выявляются обычными морфологическими методами исследования, но могут быть идентифицированы с помощью молекулярно-генетических и иммунологических методов. В связи с этим можно выделить стадию минимальной остаточной болезни ОЛ. Постремиссионная терапия ОЛ по сути дела направлена на полную элиминацию остаточных лейкозных клеток, т.е. на лечение минимальной резидуальной болезни. При сохранении ремиссии в течение 5 лет говорят о гематологическом ВЫЗДОРОВЛЕНИИ от ОЛ.
РЕЦИДИВ диагностируется при количестве бластов в костном мозге более 20%, имеет место неоднократное обнаружение бластов в крови, выявление внекостномозговых лейкемических очагов. Если рецидив возникает после первой ремиссии, говорят о первом рецидиве и т.п. при неэффективности курсов химиотерапии, развитии полиорганной недостаточности и неуклонной прогрессии опухолевого роста говорят о ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ОЛ, подразумевая невозможность достижения ремиссии с помощью существующего на сегодняшний день арсенала методов лечения.
Клиническая симптоматика
Клиническая симптоматика ОЛ обычно неспецифична, вариабельна и связана с уменьшением продукции нормальных гемопоэтических клеток и поражением лейкозными клетками других органов. Основные клинические синдромы: это анемический, геморрагический, инфекционных осложнений, гиперпластический, опухолевой интоксикации.
Внекостномозговые поражения при острых лейкозах – в значительной мере связаны с формой опухолевого процесса: поражение лимфатических узлов с их значительным увеличением обычно имеется при остром лимфобластном лейкозе у детей, реже у взрослых, почти не встречается при других формах ОЛ. Однако эти особенности относительно специфичны для первой атаки, в рецидиве могут встречаться лейкозные разрастания в любых органах. Наиболее типичными внекостномозговыми очагами лейкемической инфильтрации являются лимфатические узлы, селезенка, печень, мозговые оболочки, кожа (чаще при миелобластном лейкозе в поздних стадиях), яички, легкие, почки, миокарда. Нейролейкемия (формы – псевдоопухолевая, менингеальная, поражение нервных стволов) чаще встречается при детском варианте острого лимфобластного лейкоза.