Обследовано 66 пациентов с артериальной гипертензией I степени (АГ I ст.). На основе данных суточного мониторинга АД (СМАД) больные были разделены на лиц с лабильным (ЛАГ) и стабильным (САГ) гипертензионным синдромом (ГС). В течение 4 недель проводили пероральную монотерапию моксонидином (препарат физиотенз - ФИЗ) в суточной дозе 0,2 мг. Клиническую эффективность препарата оценивали путем изучения влияния ФИЗ на суточный профиль АД, параметры 24-часовой ритмокардиограммы (РКГ), оцениваемые методом спектрального анализа.
Результаты влияния ФИЗ на параметры СМАД, РКГ суммированы следующим образом: независимо от исходной степени стабильности ГС у больных АГ ФИЗ существенно снижал абсолютные цифры систолического и диастолического АД, нагрузку АД как в дневное, так и ночное время. Степень ночного снижения АД отчетливо возрастала, а суточная вариабельность АД заметно снижалась лишь у пациентов с САГ I ст. На фоне терапии ФИЗ заметно уменьшился вклад симпатообусловленных параметров суточной РКГ в каждой из групп больных АГ, но особенно выраженно- у лиц с САГ I ст.
Проблема повышенного артериального давления (АД) у лиц молодого возраста привлекает внимание кардиологов экономически развитых стран. Подавляющее большинство случаев эссенциальной АГ у молодых пациентов представлено мягкими формами. Сегодня общепризнанной является концепция раннего начала медикаментозной терапии АГ, особенно при наличии факторов риска заболевания, поражения органов-мишеней и так называемых ассоциированных заболеваний [1, 2]. В настоящее время практический врач располагает достаточным арсеналом гипотензивных препаратов, позволяющих добиться нормализации АД у большинства пациентов с АГ. Применительно к лицам молодого возраста особую значимость приобретает подбор оптимальной монотерапии АГ с учетом особенностей состояния гемодинамики, нейрогуморальной регуляторной системы, характера гипертензионного синдрома (ГС). В последнее десятилетие список гипотензивных препаратов пополнился новым классом соединений - агонистами имидазолиновых рецепторов, механизм действия которых заключается в угнетении симпатической активности и снижении АД за счет воздействия на центральные имидазолиновые рецепторы, расположенные в вентролатеральных отделах продолговатого мозга. Главным представителем данного класса лекарств является моксонидин. Цель настоящего исследования - оценить клиническую эффективность моксонидина (препарат физиотенз фирмы "Solvay Pharma", Германия) при АГ в зависимости от степени стабильности повышения АД в течение суток.
Обследовано 66 мужчин (средний возраст-26,8±2,35 лет), страдающих АГ I степени (АГ I ст.). Диагноз АГ I ст. устанавливали в соответствии с критериями ВОЗ [2]. Предварительно больным с АГ при соблюдении общегоспитального режима проводили суточный мониторинг АД (СМАД). В дневное время суток (6.15-23.00) регистрацию АД осуществляли каждые 15, а ночью (23.30-6.00)- каждые 30 мин. На основе данных СМАД определяли характер ГС. При отнесении больных в группу со стабильной (САГ, n=28) или лабильной (ЛАГ, n=38) АГ I ст. ориентировались на критерии, предложенные WB.White и соавт. (1989) [3]. ГС считали стойким при условии, если среднесуточный индекс времени (ИВ - процент измерений, превышающих 140/90 мм рт. ст. днем и 120/80 мм рт. ст. ночью) составлял не менее 50%. При ИВ АД менее 50% ГС расценивали как лабильный.
Физиотенз (ФИЗ) назначали пациентам с АГ в течение 4 нед в суточной дозе 0,2 мг на один прием. Клиническую эффективность оценивали путем изучения влияния ФИЗ на суточный профиль АД, параметры 24-часовой ритмокардиограммы (РКГ), оцениваемые методом спектрального анализа. СМАД и запись РКГ проводили дважды: за 1-2 дня до начала приема препарата и на фоне последнего дня медикаментозной терапии. Циркадный профиль АД у обследованных лиц изучали при помощи системы "Кардиотехника-4000 АД" (фирма "ИНКАРТ", Россия). Наряду со среднесуточными, дневными, ночными величинами систолического и диастолического АД (САД и ДАД, мм рт. ст.), определяли ИВ САД, ИВ ДАД, вариабельность АД (В САД и В ДАД) и суточный индекс (СИ САД и СИ ДАД), оцениваемый по степени ночного снижения АД (СтНС АД).
С целью изучения функционального состояния вегетативной нервной системы (ВНС) использовали метод спектрального анализа кардиоинтервалов РКГ, регистрируемой наряду с АД в течение суток. Считается твердо установленным, что колебаниям сердечного ритма свойственен периодический волновой характер. Метод спектрального анализа РКГ (САРКГ) весьма информативен в отношении изучения волн структуры ритма сердца, позволяя количественно оценить симпатические и парасимпатические влияния на миокард [4, 5].
В соответствии с преобразованием Фурье, периодика ритма сердца представлена медленными волнами (МВ) I и II порядка и быстрыми волнами Майера. МВ I порядка представляют собой сверхмедленные колебания с периодом 30-80 с, соответствуя особонизкочастотному (VLF, 0,01-0,04 Гц) диапазону спектра ритма и отражая, главным образом, выраженность симпатического тонуса. МВ II порядка, период которых составляет 10-30 с, соответствует низкочастотному диапазону (LF, 0,04-0,15 Гц), характеризуя влияние обоих звеньев ВНС на активность синусового узла. Эфферентная вагусная активность создает основной вклад в высокочастотную (НF, 0,15-0,4 Гц) область спектра сердечного ритма, представленную быстрыми (дыхательными) волнами (БВ) с периодом колебаний 2-10 с. Общая мощность спектральной кривой (Total power, TP) определяется дисперсией (мсВ) интервалов R-R. Мощность LF- и HF-диапазонов измеряли как в абсолютных величинах (мс2), так и в нормализованных единицах (L.Fnorm, H.Fnorm; %), представляющих собой соотношение абсолютной мощности каждой спектральной компоненты к общей мощности за вычетом МВ II-составляющей ритма [6]: LFnorm=LF/(TP-VLF).100%; HFnorm=HF/(TP-VLF).100%. Кроме того, использовали комбинированный параметр VLF/HF (усл. ед.), количественно отражающий соотношение симпатических и парасимпатических воздействий на активность синусового узла. Оценку спектральной плотности РКГ и расчет перечисленных показателей осуществляли с помощью специально разработанных компьютерных программ на базе медицинской диагностической системы "Валента" (Россия, 1995). Числовые результаты обрабатывали на персональной ЭВМ методами вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента.
Терапия ФИЗ характеризовалась хорошей переносимостью и отсутствием каких-либо побочных эффектов у каждого из включенных в исследование пациентов.
Характер изменений показателей СМАД у обследованных лиц на фоне приема ФИЗ отражен в табл. 1. Как следует из табл. 1, ФИЗ достоверно снижал среднесуточные и дневные величины АД у пациентов в каждой изучаемой группе (среднесуточное САД: ЛАГ I ст.- на 16%, p<0,01; САГ I ст.- на 13%, p<0,05; среднесуточное ДАД: ЛАГ I ст.- на 17%, САГ I ст.- на 19%, p<0,05; дневное САД: ЛАГ I ст.- на 14%, САГ I ст.- на 13%, p<0,05; дневное ДАД: ЛАГ I ст.- на 15%, САГ I ст.- на 19%, p<0,05). Ночные величины САД за время приема препарата также значительно уменьшились при ЛАГ и САГ (ЛАГ I ст.- на 11%, САГ I ст.- на 12%, p<0,05). Ночные величины ДАД достоверно снижались лишь при САГ I ст. (на 14%, p<0,05), при этом, у пациентов с ЛАГ I ст. этот показатель уменьшился незначительно (p>0,05). Существенные изменения среднесуточных и дневных величин ИВ АД наблюдались в период терапии ФИЗ у обследованных лиц каждой группы (среднесуточный ИВ САД: ЛАГ I ст.- на 30%, p<0,01; САГ I ст.- на 29%, p<0,05; среднесуточный ИВ ДАД: ЛАГ I ст.- на 37%, САГ I ст.- на 30%, p<0,05; дневной ИВ САД: ЛАГ I ст.- на 22%, p<0,05; САГ I ст.- на 42%, p<0,001; дневной ИВ ДАД: ЛАГ I ст.- на 26%, p<0,05; САГ I ст.- на 33%, p<0,01). Ночные значения ИВ САД при ЛАГ существенно не изменялись. Ночной ИВ САД у больных с САГ I ст. на фоне терапии ФИЗ отчетливо снизился (на 30%, p<0,01). Ночной ИВ ДАД при ЛАГ I ст. под воздействием ФИЗ значимо не изменился, а у пациентов с САГ I ст. снизился на 23% (p<0,05). Динамика вариабельности АД, отмеченная на фоне терапии моксонидином, в определенной мере оказалась связанной со степенью стабильности ГС. Так, среднесуточная, дневная, ночная величины В САД.
Таблица 1. Динамика показателей СМАД у больных с АГ на фоне терапии физиотензом (моксонидином) (М±m)
|
Примечание. Различия между показателями СМАД у больных с АГ до и после медикаментозной терапии статистически значимы (*p<0,05; **p<0,01).
В ДАД у пациентов с ЛАГ существенных изменений не претерпели, в то время как у пациентов с САГ они заметно уменьшились (среднесуточная В САД- на 32%, p<0,05; среднесуточная В ДАД - на 37%, p<0,01; дневная В САД - на 26%, p<0,05; дневная В ДАД- на 34%, p<0,01; ночная В САД - на 33%, p<0,01; ночная В ДАД - на 33%, p<0,01). СтНС АД, оцениваемая по суточному индексу АД, на фоне приема ФИЗ претерпела определенные изменения. У пациентов с ЛАГ I ст. существенных сдвигов СИ САД и СИ ДАД не наблюдалось (p>0,05). У больных САГ I ст. СИ САД и СИ ДАД увеличились достоверно (на 60 и 35%, соответственно, p<0,05). Существенных изменений ЧСС на фоне терапии ФИЗ ни в одной из групп не выявлено (p>0,05).
Изменения показателей суточной вариабельности сердечного ритма при АГ на фоне приема ФИЗ отражены в табл. 2. Прием ФИЗ пациентами с ЛАГ и СМАГ в течение 4 нед не приводил к выраженным изменениям таких параметров суточной РКГ, как общая мощность спектра (TP), величина БВ спектра, выраженная в абсолютных и нормализованных единицах, а также комбинированный показатель VLF/HF (p>0,05). Существенное снижение величин МВ I и II порядка суточной РКГ, обусловленное назначением ФИЗ, наблюдалось в каждой группе (ЛАГ I ст.: VLF- на 26%, LF- на 22%, LFnorm- на 18%, p<0,05; САГ I ст.: VLF- на 28%, LF- на 22%, LFnorm- на 17%, p<0,05).
Таблица 2. Динамика показателей суточной РКГ у больных с АГ на фоне приема физиотенза (моксонидина) (М±m)
|
Примечание. Различия между показателями суточной РКГ до и на фоне медикаментозной терапии статистически значимы (*p<0,05; **p<0,01).
Полученные в данной работе сведения о влиянии ФИЗ на показатели суточного профиля АД в целом соответствуют результатам ряда клинических исследований, в которых была продемонстрирована достаточная гипотензивная эффективность моксонидина при АГ. По данным различных авторов [7-10], отличный или хороший гипотензивный эффект (достоверное снижение среднесуточных величин САД и ДАД) установлен у 60-80% больных с АГ при длительной монотерапии этим препаратом. Наряду с изменениями абсолютных цифр АД, в настоящем исследовании было установлено существенное ослабление среднесуточной и дневной нагрузки давлением, ассоциируемой с понятием "индекс времени", у больных с АГ I ст. независимо от исходной степени стабильности повышения АД. Наряду с выраженным в большей или в меньшей степени гипотензивным действием определенным достоинством данной группы лекарств (что также было подтверждено в нашем исследовании) является способность значимо не изменять суточную кривую цифр АД, соответствующую 24-часовому биологическому ритму [11]. Заслуживает внимания определенная селективность влияния ФИЗ на динамику ночных показателей АД у пациентов с лабильным и стабильным ГС. Так, уменьшение абсолютных ночных цифр АД, ИВ и СтНС АД было выявлено лишь у пациентов с САГ. Эти данные можно соотнести с данными других авторов [12], сообщающих о недостаточном снижении САД и ДАД в ночное время суток у части пациентов с АГ. Несмотря на имеющиеся в литературе сообщения о положительном влиянии моксонидина на суточную изменчивость цифр [6], все же важно подчеркнуть установленный факт обусловленного приемом ФИЗ уменьшения вариабельности АД у обследованных лиц с АГ и, особенно, у пациентов со стабильным ГС. Таким образом, назначение ФИЗ молодым пациентам с АГ вообще и с САГ I ст., в частности, оказывало модулирующее воздействие на показатели СМАД, с которыми ассоциируется раннее поражение органов-мишеней и неблагоприятный прогноз течения заболевания.
В наших предыдущих работах [1, 13], в которых также использовался принцип предварительного подразделения больных АГ в зависимости от степени стабильности повышения АД в течение суток, именно у лиц со стабильным ГС выявлены важные особенности внутрисердечной, системной гемодинамики и нейрогуморальной регуляции кровообращения, позволяющие рассматривать данную категорию пациентов с АГ как наиболее неблагополучную с точки зрения раннего поражения органов-мишеней и неблагоприятного прогноза дальнейшего течения заболевания.
Оценка суточной холтеровской записи позволяет проводить анализ вариабельности сердечного ритма в условиях естественной активности человека. Несмотря на то что функциональная активность ВНС при АГ является весьма частым объектом исследования методом спектрального анализа РКГ, данные о влиянии различных гипотензивных препаратов на показатели РКГ носят разрозненный и противоречивый характер. Применительно к агонистам имидазолиновых рецепторов сообщается об оптимальном корригирующем влиянии моксонидина (физиотенза) на повышенный тонус симпатического звена ВНС у больных АГ. На этих данных основана приоритетная роль данного класса лекарств в терапии повышенного АД у пациентов с так называемым метаболическим синдромом [14, 15]. Выявленное в настоящей работе благоприятное, а именно, ингибирующее, влияние ФИЗ на симпатообусловленные составляющие волновой структуры РКГ у пациентов как с ЛАГ I ст., так и САГ I ст. служит логичным продолжением вытекающих из комплексного исследования сведениий [13] о повышенной симпатико-адреналовой реактивности, провоцируемой различными нагрузочными тестами, у испытуемых каждой из изучавшихся групп.
Результаты влияния ФИЗ на параметры СМАД, РКГ можно суммировать следующим образом: независимо от исходной степени стабильности ГС у больных АГ ФИЗ существенно снижал абсолютные цифры САД, ДАД, суточную нагрузку давлением. СтНС АД отчетливо возрастала, а ночная нагрузка давлением и циркадная вариабельность АД заметно уменьшались лишь у пациентов с САГ. На фоне терапии ФИЗ значительно уменьшается вклад симпатообусловленных параметров суточной РКГ у больных с АГ как с лабильным, так и стабильным ГС.
Выводы
1. Монотерапия моксонидином (физиотензом) больных молодого возраста, страдающих артериальной гипертензией, способствует нормализации абсолютных цифр АД, а у пациентов со стабильным гипертензионным синдромом существенно снижает суточную вариабельность АД и увеличивает степень его ночного снижения.
2. На фоне приема физиотенза у пациентов с артериальной гипертензией молодого возраста как с лабильным, так и стабильным гипертензионным синдромом наблюдается снижение степени ритмокардиографических признаков симпатикотонии.