Проблема адекватной антибиотикотерапии

Инфекции кожи и мягких тканей

ЭТИОЛОГИЯ (табл. 47-1)

Патогенез

Рожа проявляется стрептококковым лимфангиитом дермы. Целлюлит вовлекает в процесс подкожную клетчатку; заражение происходит через незначительные повреждения кожи (S. pyogenes); раны, язвы или абсцессы (S. aureus); укусы (Pasteurella, Eikinella, анаэробы); синуситы (H. influenzae); воду (Aeromonas, V. vulnificus). Некротизирующий фасциит может распространяться до кожных структур, вызывая тромбоз и изменение цвета кожи. Миозит может развиться спонтанно (S. aureus, S.pyogenes) или после проникающего ранения (Clostridium).

Клинические проявления

При рожистой инфекции возникают локальные, очень болезненные, четко ограниченные очаги отека ярко-красного цвета на лице и конечностях. Целлюлит характеризуется локальной болью, эритемой, отеком и жаром. Лихорадка вызвана инфекцией S. pyogenes; периорбитальные ткани вовлекаются при наличии Н. influenzae. Импетиго начинается с острого высыпания небольших поверхностных пузырей на гиперемированном основании; пузыри вскрываются и их содержимое, засыхая, образует желтые корки. Поверхностная дерматофития (микроспория) проявляется образованием чешуйчатого шелушения кожи на гиперемированном фоне. Паронихия (околоногтевая инфекция), вызванная S. aureus и Candida, сопровождается болью и отеком тканей, окружающих ноготь. Некротизирующий фасциит быстро прогрессирует от боли и лихорадки к индурации, образованию булл, общей интоксикации и шоку. Стрептококковый Некротизирующий миозит вызывает общий токсический шокоподобный синдром.

Диагностика

Диагноз микроспории ставят, смешивая с раствором калия гидроксида материал, полученный при соскобе из очага воспаления. Окраска по Романовскому—Гимзе (препарат Tzanck) материала, полученного при соскобе везикул, позволяет обнаружить при герпетической инфекции характерные гигантские клетки. Необходим посев крови у всех больных с симптоматикой инфекции мягких тканей. Микробиологическая диагностика целлюлита неубедительна. При некротизирующем фасциите и миозите полезна биопсия с окрашиванием по Граму и культуральным исследованием материала.

Таблица 47-1 Инфекции кожи и мягких тканей

Характер поражения тканей

Агент и (или) клинический синдром

Главы в РВБХ-13

Везикулы

Натуральная оспа
Ветряная оспа
Herpes zoster (опоясывающий лишай)
Herpes simplex, типы I и II
Коксаки А- 16 (поражение рук, стоп, рта)
Овечья оспа

147
144
144
143
154
147

Буллы

Стафилококковый ожогоподобный кожный синдром
Некротизирующий фасциит
Газовая гангрена
Halophilic vibrio

108
128
120

Корки

Импетиго
Поверхностная дерматофития
Системная диморфная грибковая инфекция
Кожный лейшманиоз
Кандидоз кожи и слизистых оболочек
Туберкулез кожи
Нокардиоз

103
169
162
175
166
130
126

Фолликулит

Staphylococcus aureus,
Ps. aeruginosa (фолликулит горячей ванны) Шистосомоз (зуд пловцов)
Acne vulgaris

102
116
183
51

Язвы со струпом или без него

Сибирская язва
Дифтерия кожи
Язвенно-железистая туляремия
Бубонная чума
Mycobacterium ulcerans
Mycobacterium leprae
Mycobacterium tuberculosis

104
104
122
123
132
131
130

Рожа Str. pyogenes 103 Некротизирующий фасциит Str. pyogenes
Смешанная аэробная и анаэробная инфекция 103
128

Миозит

Гнойный миозит
Стрептококковый некротизирующий миозит
Газовая гангрена
Неклостридиальный (крепитирующий) миозит Синергический неклостридиальный анаэробный мионекроз

102
103
108
128

Проблема адекватной антибиотикотерапии

С. А. ШЛЯПНИКОВ, Н. НАСЕР
Кафедра хирургических инфекций Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, Дорожная клиническая больница Октябрьской железной дороги, Санкт-Петербург

Surgical Infection of Soft Tissue, a Problem of Adequate Antibiotic Therapy
S. A. SHLYAPNIKOV, N. NASER
Chair of Surgical Infections, I.I.Mechnikov St. Petersburg State Medical Academy. Clinical Hospital of the Oktyabrskaya Zheleznaya Doroga, St.Petersburg

Инфекции кожи и мягких тканей обычно являются следствием механических повреждений или хирургических манипуляций и операций и вызываются широким спектром бактериальных микроорганизмов.

Значимость проблемы хирургических инфекций мягких тканей обусловлена тем, что в структуре первичной обращаемости к общему хирургу их частота достигает 70%. С другой стороны, в структуре нозокомиальных инфекций частота хирургических инфекций мягких тканей (послеоперационные, постинъекционные и т. д.) составляет 25% [1-3].

Эти обстоятельства обусловливают необходимость изучения проблемы хирургических инфекций с позиций различных специальностей (хирургия, клиническая микробиология, химиотерапия, эпидемиология и т. д.). В то же время многие практические хирурги, клинические фармакологи, бактериологи до настоящего времени не уделяют достойного внимания этой категории хирургических инфекций [4]. Это выражается в том, что к ним относятся как к сравнительно легким инфекциям, хотя летальность при таких заболеваниях, как некротический фасциит, синергичный некротизирующий фасциит и т. д. достигает 50% [5—7].

Большинство инфекций кожи и мягких тканей являются самоограничивающимися и легко поддаются терапии, иногда заключающейся только в хирургическом пособии и местном лечении, часто без использования антибактериальных препаратов. Другие варианты течения инфекций мягких тканей являются жизненно опасными и требуют максимально быстрой диагностики, экстренного оперативного вмешательства и выбора рациональной антибактериальной терапии для предотвращения развития и усугубления полиорганной недостаточности и сохранения жизни. Дефекты в диагностике и лечении тяжелых инфекций мягких тканей, приведшие к обширным потерям мягкотканных образований, в дальнейшем существенно влияют на качество жизни и требуют сложных реконструктивных пластических операций.

Рост распространенности антибиотикорезистентных штаммов грамотрицательной и грамположительной флоры вызывает определенные трудности в лечении и негативно влияет на клинические результаты, в том числе и при данных видах инфекций. В выборе адекватного лечения важную роль играет знание анатомии мягких тканей, уровень локализации инфекции, что в совокупности с анализом конкретной клинической ситуации, учетом факторов риска и знанием эпидемиологической обстановки позволяет, с достаточно высокой долей вероятности, определить потенциального возбудителя и назначить адекватную стартовую антибактериальную терапию.

Существенную помощь в выборе тактики лечения оказывает классификация инфекций мягких тканей по уровню поражения [8]. В подавляющем большинстве случаев имеется четкая связь уровня инфекционного поражения с определенным микроорганизмом. К примеру: основным возбудителем целлюлита является Streptococcus pyogenes; фасциита — S,pyogenes и S,aureus\ миозита — S,aureus\ мионекроза — B/ragilis, Clostridium spp. [9, 10]. Знание такой уровнево-микробиологической взаимосвязи помогает в выборе рационального стартового лечения, в дальнейшем корригируемого при анализе каждой конкретной клинической ситуации и получении результатов культуральных исследований [II].

Несмотря на достижения последних лет в области микробиологии, иммунологии, интенсивную работу по разработке и внедрению новых антибактериальных препаратов, совершенствование хирургических методик, проблема профилактики и лечения инфекций мягких тканей и по сей день не теряет своей актуальности. К примеру, изучение такой патологии, как рожистое воспаление,

являющейся в реальности инфекцией только первого уровня — собственно кожи, показывает крайнюю неудовлетворенность результатами лечения. Широкомасштабное применение антибиотиков при данной патологии не способствовало резкому снижению заболеваемости, которая остается стабильной на протяжении последних тридцати лет и по-прежнему характеризуется склонностью к развитию частых и упорных рецидивов, а с развитием таких тяжелых осложнений, как лимфедема — к инвалидизации. Рецидивы рожистого воспаления отмечаются у 16—35 % пролеченных больных [12], при этом широкое использование бициллинопрофилактики не приводит к снижению частоты рецидивов.

Широкомасштабные микробиологические исследования, проводимые на протяжении последних лет, показали значительный рост устойчивости возбудителей заболеваний к антибактериальным препаратам. В то же самое время, чувствительность бета-гемолитического стрептококка группы А, признаваемого до настоящего времени основным этиологическим фактором рожистого воспаления, к беталактамным антибиотикам, включая природные пенициллины, остается абсолютной [13]. Анализ результатов лечения пациентов с неосложненными формами рожистого воспаления (эритематозная, эритематозно-буллезная) свидетельствует в подавляющем большинстве случаев о достаточной эффективности природных пенициллинов, использование которых ведет к быстрому купированию общей и местной симптоматики [10].

Проведенные бактериологические исследования в случае так называемых осложненных форм рожистого воспаления показали преобладание микробных ассоциаций, в которых S,pyogenes уже не играет ведущей роли, что уже в плане стартовой терапии требует исходного назначения антибактериальных препаратов более широкого спектра действия, включающих также и противоанаэробную активность (ингибиторзащищенные пенициллины и цефалоспорины, карбепенемы, аминогликозиды III поколения, цефалоспорины III и IV поколений, последние две группы препаратов целесообразно комбинировать с метронидазолом).

К инфекциям второго уровня относятся карбункул, гидраденит, целлюлит, абсцесс. Из перечисленных патологий особенно много проблем и неясностей возникает при диагностике и лечении целлюлита. В клинике чаще всего встречается целлюлит, обусловленный S.pyogenes и S^aureus, но в редких случаях развитие целлюлита может быть связано и с другими более вирулентными микроорганизмами, как грамположительными, так и грамотрицательными. Инфекция может иметь моно- и полимикробный характер, быть аэробной, анаэробной или смешанной. Подобный спектр возбудителей и определяет характер начальной антибактериальной терапии, заключающийся в назначении пенициллиназоустойчивых пенициллинов или цефалоспоринов I поколения. При аллергии на пенициллин или при высоком риске инфекции, вызванной MRSA, препаратами выбора являются ванкомицин, линезолид.

Серьезной клинической проблемой инфекций второго уровня является некротический целлюлит. Непосредственно анаэробные микроорганизмы являются причиной развития данной патологии лишь у 10% пациентов и обычно входят в состав поликультуры. Основным же возбудителем инфекций данного уровня остается стрептококк. Развитие заболевания связано с травматизацией и нарушением целостности кожного покрова, ранами, а также может являться результатом инфекции после хирургического вмешательства, особенно в абдоминальной хирургии при операциях, сопровождающихся вскрытием просвета кишечного тракта. Основными анаэробными микроорганизмами, ответственными за развитие некротического целлюлита, являются Clostridium, Bacteroides и Peptostreptococcus, Диагностике помогает возможное обнаружение газа (при инфекции газообразующими патогенами) или некрозов в зоне целлюлита, а также данные микробиологического исследования. Существенную роль в диагностике клостридиальной инфекции оказывает выполнение мазка-отпечатка с окраской по Граму, результаты которого могут быть получены в течение одного часа. Обнаружение в мазке грамположительных палочек с закругленными концами с высокой вероятностью указывает на наличие клостридий в ране.

Клостридии высокочувствительны к пенициллину. Однако, прежде чем начинать его использование в конкретной клинической ситуации, необходимо иметь в виду, что инфекции кожи и подкожной клетчатки редко протекают как моноинфекция. Значительно чаще они выступают в виде «микстов», поэтому; в случае госпитальной полимикробной инфекции, включающей грамотрицательную флору и S. Aureus, схемами выбора являются: защищенные цефалоспорины (цефоперазон/сульбактам); клиндамицин с аминогликозидом; цефалоспорины IV поколения в сочетании с метронидазолом; карбапенемы.

Таблица 1. Микрофлора при некротическом фасциите

Таблица 2. Частота выделения анаэробов у больных с диабетической стопой (период 1983—1998)*

* Данные Surgical Microbiology Research Laboratory, Department of Surgery, Medical College of Wisconsin. Culture data reflect the period from 1983 to 1998.

Инфекции третьего уровня — инфекции фасций. В настоящее время все процессы, связанные с бактериальными инфекциями, протекающими в фасциальных выстилках, объединяют общим генерическим термином «некротизирующий фасциит». Некротизирующий фасциит может вызываться полимикробной флорой (табл. 1,3), но отдельно выделяется стрептококковый некротизирующий фасциит ввиду выраженных особенностей клинической картины. Основными факторами риска являются пожилой возраст, заболевания периферических сосудов, диабет. В качестве непосредственных причин могут служить повреждение кожных покровов, травма или хирургическое вмешательство, что характерно для всех глубоких поражений.

Особо тяжелая ситуация возникает в случае инфекции высоковирулентными штаммами b-гемолитических стрептококков группы А, экзотоксин которых вызывает синдром токсического шока; хотя и в остальных случаях стрептококковые некротизирующие фасцииты протекают крайне тяжело и характеризуются быстро прогрессирующим некрозом кожного покрова. Они могут быть как внебольничной этиологии, так и являться осложнениями послеоперационного периода.

Таблица 3. Основные возбудители (ассоциации) некротического фасциита

Примечание. Если из одного рода или одной группы выделяется более одной разновидности микроорганизмов, то учитывается только один раз. S - Staphylococcus, Е - Enterobacteriaceae [11].

Конечно же, основными факторами, снижающими риск летального исхода при столь тяжелой патологии, являются раннее хирургическое вмешательство и своевременное начало рациональной антибиотикотерапии. Несмотря на высокую чувствительность стрептококка к пенициллину G, в плане антибактериальной терапии рекомендуется использовать цефтриаксон. В схемы терапии некротических фасциитов стрептококковой и микст-этиологии рекомендуется включать клиндамицин, который обладает способностью подавлять образование токсина у стрептококков. При клостридиальной и стрептококковой этиологии инфекции рекомендуется следующая стартовая терапия: пенициллин + клиндамицин [10]. При внебольничных смешанных инфекциях препаратами выбора являются защищенные пенициллины широкого спектра действия, клиндамицин с аминогликозидом. При нозокомиальных инфекциях предпочтение отдается цефалоспоринам IV поколения в сочетании с метронидазолом; карбапенемам.

Одной из наиболее тяжелых форм хирургических инфекций мягких тканей является диабетическая стопа. Некротические фасцииты, составляющие более половины всех случаев диабетической стопы, вызываются полимикробной флорой, в состав которой непременно входит анаэробные бактерии (табл. 1, 2, 3). С учетом того, что больные с диабетической стопой составляют значительную часть в структуре хирургических инфекций мягких тканей, а также того факта, что в большинстве своем на амбулаторном этапе они получают массивную антибактериальную терапию, как правило, ничего общего не имеющую с рациональной, то можно говорить о том, что цефалоспорин IV поколения с метронидазолом и карбапенемы являются препаратами выбора для лечения этой категории больных.

Поражения мышц и глубоких фасциальных структур рассматриваются как инфекции четвертого уровня. Основными возбудителями мионекроза являются B/ragilis, Clostridium spp, которые редко выступают в виде монокультуры, а чаще всего в виде ассоциаций. Неклостридиальные миозиты вызываются смешанной аэробной и анаэробной флорой. Изолированно данную патологию могут вызывать S,aureus, инвазивные штаммы S,pyogenes и обычно газообразование при данной инфекции не определяется. Миозит, или пиомиозит, чаще встречается в тропических регионах и возникает у пациентов с диабетом или иммунодефицитом на фоне ВИЧ инфекции. Ультразвуковое исследование и компьютерная томография помогают в обнаружении внутримышечных абсцессов.

Хирургическое лечение дополняется использованием пенициллиназоустойчивых пенициллинов, цефалоспоринов I поколения или (крайне редко, при специальных показаниях!) ванкомицина (при верифицированной природе возбудителя). Часто смешанный характер инфекции, исходная иммунная скомпрометированность пациентов с данной патологией, характеризующейся высокой летальностью, заставляют в качестве стартовой терапии рекомендовать антибактериальные препараты широкого и ультраширокого спектра действия, которые принято относить к группе антибиотиков резерва — цефалоспорины IV поколения и карбапенемы.

Некротический миозит, клостридиальный мионекроз, или газовая гангрена — одна из наиболее тяжелых инфекций, протекающая с выраженной токсемией и быстро распространяющимся некрозом мышечных структур [7, 14, 15]. Вызываются они в подавляющем большинстве случаев Clostridium perfringens (инфекция Clostridium septicum чаще связана с текущей патологией колоректальной области — рак, полипы или дивертикулит). Половина случаев развития газовой гангрены связаны с травмой, треть случаев — последствия абдоминальных хирургических вмешательств, реже развитие столь серьезной патологии происходит спонтанно. Важным методом диагностики инфекции клостридиальной природы является выполнение мазка-отпечатка во время операции, который уже в самое ближайшее время даст ответ о присутствии в ране грамположительных палочек, подтверждая диагноз анаэробной клостридиальной инфекции. И как при лечении любой тяжелой инфекции мягких тканей проведение рациональной антибактериальной терапии является одним из основных мероприятий, обеспечивающих успех проводимого лечения. При клостридиальной моноинфекции, несмотря на высокую чувствительность клостридий к пеницилллину, терапию следует дополнять клиндамицином для обеспечения синергизма действия и торможения продукции токсина. С учетом того, что в более чем в 50% случаев имеет место смешанная инфекция с участием грамотрицательной флоры, антибактериальную терапию следует проводить с использованием цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) при внебольничном характере процесса, в то время как при нозокомиальном — цефалоспоринами IV поколения (цефепим) или карбапенемами. Эти же препараты должны быть использованы при наличии у больного клиники тяжелого сепсиса и/или септического шока, как обладающие минимальной эндотоксинвысвобождающей активностью, что в значительной степени снижает риск прогрессирования септического процесса.

Важным фактором, осложняющим антибактериальную терапию тяжелых смешанных инфекций мягких тканей, особенно госпитальных форм, остается неблагоприятная динамика антибиотикорезистентности основных возбудителей. Нерациональная антибактериальная терапия, широкомасштабное и бесконтрольное применение антибактериальных препаратов группы резерва, отсутствие в недавнем прошлом в широкой клинической практике четких критериев к назначению и строгих стандартов по применению антибактериальных препаратов привели к резкому росту антибиотикорезистентности микроорганизмов.

К механизмам устойчивости, создающим наибольшие проблемы в терапии, относится продукция бета-лактамаз расширенного спектра микроорганизмами рода Klebsiella и E,colL Микроорганизмы, продуцирующие эти ферменты, проявляют устойчивость к цефалоспоринам от I до III поколения. Устойчивость к цефалоспоринам III поколения могут проявлять и микроорганизмы группы Enterobacter, Citrobacter, Serratia, однако их устойчивость связана с продукцией хромосомных бета-лактамаз класса С. Существенное практическое значение имеет также устойчивость представителей семейства Enterobacteriaceae к аминогликозидам и фторхинолонам.

Значительные трудности возникают при лечении инфекций, связанных с устойчивыми штаммами P. Aeruginosa, которые могут проявлять устойчивость к антипсевдомонадным цефалоспоринам (цефтазидиму), фторхинолонам и карбапенемам. Учитывая многообразие механизмов устойчивости возбудителей, для эффективной терапии необходимы данные о распространении резистентности в конкретных учреждениях и отделениях. Проведенное недавно широкомасштабное исследование, посвященное изучению динамики распространения антибиотикорезистентности среди возбудителей госпитальных инфекций, в том числе инфекций мягких тканей, привело к следующему выводу: ведущей тенденцией является снижение их чувствительности к цефалоспоринам III поколения, пиперациллину/тазобактаму, аминогликозидам и ципрофлоксацину.

Таким образом, анализируя вышепредставленные данные, в эмпирической терапии тяжелых инфекций мягких тканей смешанной этиологии или преимущественно грамотрицательной природы нозокомиального происхождения рекомендуется использовать цефалоспорины IV поколения и карбапенемы, сохраняющие наибольшую активность в отношении основных возбудителей.

В заключение необходимо отметить, что в успешном лечении тяжелых инфекций мягких тканей основную роль играет своевременная диагностика, адекватное оперативное пособие, рациональная антибактериальная терапия, полноценная интенсивная терапия, включающая нутриционную и иммунную коррекцию, для чего крайне необходимо правильное понимание анатомопатофизиологических и микробиологических особенностей течения инфекций мягких тканей.

ЛИТЕРАТУРА
1. Everett J. E., Wahoff D. С., Statz С. L. et al. Characterization and impact of wound infection after pancreas transplantation. Arch Surg 1994; 129: 1310-1317.
2. Green J., Wen^el R. P. Postoperative wound infection. Ann Surg 1977; 185: 264-268.
3. Holey R. W. The scientific basis for using surveillance and risk factor data to reduce nosocomial infection rates. J Hosp Infect 1995; 30: Suppl: 3-14.
4. Шляпников С. А. Хирургические инфекции мягких тканей — старая проблема в новом свете. Инфекц хирур 2003; 1: 1: 14—22.
5. Бубнова Н. А., Шляпников С. А. Инфекции кожи и подкожной клетчатки. Хирургические инфекции. Рук / Под ред Ерюхина И. А., Гельфанда Б. Р., Шляпникова С. А., СПб.: 2003; 379-409.
6. Королев М. П., Спесивцев Ю. А., Толстое О. А. и др. Тактика лечения различных форм рожистого воспаления. Тез докл науч-практ ежегод конф Ассоц хир СПб 2000; 7—9.
7. Nichols R. L., Florman S. Clinical presentations of soft-tissue infections and surgical site infections. Clin Infect Dis 2001; 33: Suppi 2: 84—93.
8. Ahrenholz D. Н. Necrotizing fasciitis and other infections. Intensive Care Medicine / 2nd ed. Rippe J. М., Irwin R. S., Alpert J. S., Fink М. P. eds. Boston, 1991; 1334
9. Навасардян А. С. Оптимизация комплексного лечения больных с рожистым воспалением на госпитальном этапе: Автореф. дис....канд. мед. наук Самара, 2000: 24.
10. Stone D. R., Gorbach S. L. Severe skin and soft-tissue infections, infectious diseases in critical care medicine / Burke A. eds New York 1998.
11. Giuliano A., Lewis F. Jr., Hadley K., Blaisdel F. W. Bacteriology of necrotizing fasciitis. Am J Surg 1977; 134: 52.
12. Амбалов Ю. М., Левина Л. Д., Коваленко А. П. Использование клинических, иммуногенетических и иммунологических показателей для прогноза развития рецидивирующей формы рожистого воспаления. Врачеб дело 1992; 9:60—65.
13. Антибактериальная терапия. Практ рук/ Под ред Страчунского Л. С., Белоусова Ю. Б., Козлова С. Н.. 2002; 250.
14. Edmiston С. E., Krepel С. J., Seabrook G. R., Jochimsen W. G. Anaerobic infections in the surgical patients: microbial etiology and therapy. Clin Infect Dis 2002; 35: Suppi 1: 112-118.
15. Weiss С. A., Statz С. L., Dahms R. A. et al. Six years of surgical wound infection surveillance at a tertiary care center / Arch Surg 1999; 134: 1041-1048.