Министерство здравоохранения Российской Федерации Федеральное госудаственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова»
Кафедра факультетской педиатрии № 2 педиатрического факультета
Заведующий кафедрой: профессор, д.м.н., Продеус Андрей Петрович
Заведующая учебной частью: доцент, к.м.н., Вигуржинская Елена Владиславовна
РЕФЕРАТ
КОАГУЛОПАТИИ
Работу выполнили: студентки 2.4.11.а группы
Гаврилова А.
Гришакина С.
Гребенщикова М.
Москва
Коагулопатии – это группа заболеваний связанных с нарушением свертывающей системы крови.При этом поражены могут быть разные звенья данной системы: тромбоциты, фибрин, сывороточные факторы свертывания.
1. Врожденная патология, она обусловлена уменьшением количественного или качественного состава компонентов гомеостаза. Так называется система, отвечающая за процесс свертывания крови. Существует несколько форм этой патологии. Каждая из них вызывается недостатком какого-то одного компонента, что и отражает их классификация. Наиболее часто встречаются гемофилии: А, В и С. Есть и другие формы данной патологии, но они достаточно редко регистрируются. Примером может быть афибриногенемия, которая характерна как для мужчин, так и для женщин.
2. Приобретенные патологические процессы являются осложнением какого-либо заболевания. Это могут быть опухолевые процессы, некоторые инфекционные болезни или патологии печени. Болезнь может вызвать и неконтролируемый врачом прием медикаментозных препаратов. Также приобретенная коагулопатия может стать последствием массивной кровопотери. Причиной в данном случае становится недостаток белковых фракций и элементов крови больного.
Врожденные формы патологии
Практически все формы врожденной коагулопатии обусловлены отсутствием или недостатком только одного фактора. Все они носят общее название – гемофилия. Эти патологические процессы имеют наследственный характер, чаще всего связанный с полом больного человека. Все они обусловлены недостатком тромбопластина. В зависимости от того, какой фактор этого процесса страдает, выделяют следующие виды:
· гемофилия А обусловлена недостатком антигемофильного глобулина;
· группа В – несбалансированностью фактора Кристмаса;
· группа С развивается при недостатке предшественника тромбопластина, который носит название «фактор № 9».
Клиническая картина данных патологий не имеет существенных различий. Гемофилией А и В болеют только мужчины, а передается болезнь женщинами, то есть она связана с Х-хромосомой. Коагулопатия С-группы с Х-хромосомным наследованием не связана, поэтому данным заболеванием могут болеть как мужчины, так и женщины.
Симптомы болезни достаточно характерны. Это длительные кровотечения, которые появляются даже при незначительной травме или ушибе. Они имеют вид отеков, образующихся в результате выпотевания крови в окружающие ткани, петехии в данном случае не формируются. Это является характерным признаком при дифференциальной диагностике. Нередко диагностируются практически спонтанные кровоизлияния в область суставов. Чаще всего им подвержены коленные суставы. Кроме того нередки клинические проявления гематурии и кровоточивости слизистых оболочек. Другие виды врожденной коагулопатии встречаются очень редко.
Приобретенные формы заболевания
Существует достаточно большое количество состояний, которые проявляются, как коагулопатическое кровотечение. Они не зависят от пола и возраста пациентов и чаще всего не связаны с генетической предрасположенностью. Рассмотрим некоторые из них.
Иногда данное состояние может быть связано с недостаточным количеством вырабатываемого протромбина. Он образуется в просвете кишечника в присутствии витамина группы К, желудочного сока и желчи. При кишечных инфекциях, поражении печени или авитаминозах, обусловленных недостатком необходимого витамина, происходит уменьшение продуцирования протромбина или нарушается процесс его всасывания.
Довольно часто может встречаться коагулопатия потребления. Она связана с накоплением в кровеносном русле фибрина, что становится причиной уменьшения фибриногена. Все это приводит к участкам скопления тромбоцитов с развитием, так называемого симптома тромбоцитопении. Что в итоге оканчивается явлениями повышенной кровоточивости тканей. Причиной могут быть септические состояния, массивные травмы или патологическое родоразрешение.
Причиной развития коагулопатий может стать и прием некоторых лекарственных препаратов. Чаще всего данное состояние развивается при приеме некоторых прямых (например, “Гепарин”) или непрямых (“Синкумар”, “Пелентан”) антикоагулянтов. Необходимо отметить, что кровотечения могут возникнуть не только на фоне передозировки, но также и при применении обычных терапевтических доз данных лекарственных средств. Об этом нужно помнить в период беременности. Клинически данное состояние проявляется в виде нарастающего кровотечения.
Гемофилия – генетически обусловленное заболевание, сцепленное с полом. Подавляющее большинство больных гемофилией – мужчины. У некоторых женщин – носителей мутации гена фактора VIII (ф.VIII) или фактора IX (ф.IX) могут быть геморрагические проявления. Распространенность гемофилии в большинстве стран составляет 10-14 больных на 100000 мужчин. При этом соотношение гемофилии А (ГА) и гемофилии В (ГВ) составляет в среднем 4: 1. Известны единичные случаи гемофилии у женщин при наследовании гена от отца (больной гемофилией) и от матери (носитель гена), либо у женщины с мутацией гена на одной хромосоме, когда ген на другой не активен
Основные компоненты патологического процесса при гемофилии:
• кровоизлияния, повреждающие органы и ткани • кровотечения, приводящие к физиологически значимой кровопотере • рецидивирующие кровоизлияния в суставы, приводящие к формированию хронического воспалительного процесса, разрушению суставных поверхностей и нарушению функции суставов
Патогенез – дефицит факторов свертывающей системы крови приводит к увеличению времени свертывания и появлению геморрагического синдрома.
Классификация гемофилии по типам:
• снижение активности ф.VIII – гемофилия А
• снижение активности ф.IX – гемофилия В
• сочетанное снижение активности ф.VIII и ф.IX – сочетанная гемофилия
Классификация гемофилии по тяжести (одинаковая для гемофилии А и В).
Классификация основана на определении активности VIII или IX факторов свертывания крови в плазме пациента:
- тяжелая форма: активность факторов VIII или IX менее 1%,
- среднетяжелая форма – с активностью фактора VIII или IX 1 – 5%, 4
- легкая – более 5 и менее 50%.
Клиническая картина. Проявления ГА и ГВ идентичны
Тяжёлая форма. Для больных тяжелой формой гемофилии характерно появление геморрагического синдрома на первом году жизни. Относительно редко тенденция к кровотечениям может стать очевидной уже в неонатальном периоде (кефалогематомы, гематомы мягких тканей, возникающие после инъекций или вследствие тяжелых родов, кровотечение из пупочного канатика, послеоперационные кровотечения). Как правило, кожный гемосиндром возникает в возрасте до 6 месяцев (после массажа или гимнастики). Во втором полугодии жизни ведущими симптомами становятся межмышечные гематомы, тяжелые посттравматические кровотечения из слизистых полости рта и кровоизлияния в суставы. Поражаются в основном крупные суставы: коленные, голеностопные и локтевые. Кроме этого, у детей с тяжелой гемофилией бывают кровоизлияния в подвздошно-поясничную мышцу, гематурия, желудочно-кишечные кровотечения (особенно при наличии эрозий, язв, полипов, воспалительного процесса) и кровоизлияния в центральную нервную систему, кровотечения и кровоизлияния при проведении инвазивных манипуляций. Среднетяжелая форма гемофилии имеет сходные проявления. Первые признаки, как правило развиваются после года. Для детей с активностью факторов более 2% мало характерны кровоизлияния в суставы, забрюшинные гематомы, гематурия. Наиболее характерны посттравматические гематомы и длительные кровотечения, особенно при травмах слизистых оболочек. Легкая гемофилия может никак не проявляться на протяжении всей жизни человека. Патологические кровотечения и кровоизлияния у пациентов с легкой формой гемофилии возникают вследствие значительных травм или операций. Поражение опорно-двигательного аппарата у детей с легкой гемофилией встречается чрезвычайно редко.
Диагностика.
Данные семейного анамнеза примерно у 2/3 больных содержат указания на геморрагические проявления у близких родственников по женской линии (у мужчин, реже у женщин).
Данные личного анамнеза могут содержать информацию о геморрагических проявлениях у пациента. При сборе личного анамнеза необходимо обращать внимание на: геморрагические проявления в неонатальном периоде в виде кефалогематом, внутричерепных кровоизлияний, кровоточивости и длительном заживлении пупочной ранки. У грудных детей – «синяки» не связанные со значимой травмой, гематомы мягких тканей. Важно обращать внимание на несоответствие выраженности геморрагических проявлений тяжести предшествовавшей травмы, на рецидивы кровотечений после первичной остановки, не связанные с повторной травмой, массивные и (или) множественные гематомы, системность геморрагических проявлений (проявления различной локализации), «спонтанные геморрагические проявления», возникающие из-за длительного латентного периода и несоответствия тяжести проявления тяжести травмы.
Физикальное обследование. Информативно при тяжёлой и среднетяжелой форме гемофилии.Выявляется кожный геморрагический синдром различной выраженности в виде множественных экхимозов и гематом. Возможны признаки поражения суставов в виде деформации, отека и повышения температуры кожи, позднее – признаки нарушения подвижности, гипотрофии мышц конечности на стороне поражённого сустава, нарушении походки. Возможны признаки анемии, в связи с эпизодами длительных кровотечений. Лабораторная диагностика.
Коагулологическое обследование проводится этапно:
Первый этап. Коагулологический скрининг при подозрении на геморрагические состояния: a. активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время (АЧТВ, АПТВ) b. протромбиновое время (ПВ) 6 c. тромбиновое время (ТВ) d. количество фибриногена (по Клаусу) e. время кровотечения стандартизованным методом (например, по Айви) или инструментальная оценка функции тромбоцитов
Второй этап. Выполняется при изолированном удлинении АЧТВ, либо при отсутствии изменения в скрининге и наличии клинических признаков лёгкой формы гемофилии. a. тест коррекциии (коррекция АЧТВ при смешивании плазмы пациента с нормальной плазмой) b. активность ф.VIII c. активность ф.IX d. ристоцетинкофакторная активность (активность фактора Виллебранда) e. активность ф.XI f. активность ф.XII
Третий этап. Выполняется при выявленном снижении активности ф.VIII или ф.IX. a. определение специфического ингибитора к сниженному (сниженным) фактору (ам). b. определение неспецифического ингибитора (волчаночного антикоагулянта) выполняется при снижении активности нескольких факторов свёртывания крови, удлинении липид- зависимых тестов (АЧТВ с чувствительными реактивами) Диагноз и тяжесть гемофилии устанавливаются после выявления снижения активности факторов VIII или IX, и при отсутствии данных за приобретенное геморрагическое состояние, связанное с появлением ингибитора.
Организация лечения
Комплексный подход к лечению пациентов с гемофилией улучшает физическое и психологическое здоровье, качество жизни, снижает частоту развития осложнений и смертность
Наблюдение и лечение пациентов с гемофилией должно проводится группой специалистов различного профиля, в том числе гематолога, педиатра, ортопеда, стоматолога, физиотерапевта, врача ЛФК, психолога, имеющих опыт работы с больными гемофилией
Частота осмотра пациентов гематологом, ортопедом и стоматологом должна быть не менее 2 раз в год. Остальными специалистами – не менее 1 раза в год.
Основная задача команды специалистов – сохранение физического и психического здоровья больных гемофилией.
Заместительная терапия.
Общие вопросы заместительной терапии. Выбор препарата для специфической терапии. Для лечения больных гемофилией необходимо использовать только очищенные, вирусинактивированные препараты.
Использование неочищенных препаратов (свежезамороженной плазмы или криопреципитата) возможно в исключительных случаях и не должно являться постоянной практикой.
В основе лечения больных неосложненной формой гемофилии лежит специфическая заместительная терапия концентратами факторов свертывания крови VIII (при гемофилии А) или IX (при гемофилии В).
Пациенты с ингибиторной формой гемофилии А и низкореагирующим ингибитором должны получать высокодозную терапию концентратом фактора VIII, а при ее неэффективности – терапию препаратами шунтирующего действия. (Уровень доказательности 4). Пациенты с ингибиторной формой гемофилии А и высокореагирующим ингибитором, не зависимо от титра ингибитора на момент лечения должны получать терапию препаратами шунтирующего действия. В порядке исключения возможно краткосрочное применение концентратов фактора VIII в высоких дозах, при кровотечениях, угрожающих жизни и не контролируемых шунтирующими препаратами.
Пациенты с ингибиторной формой гемофилии В должны получать лечение препаратами шунтирующего действия, не содержащими фактора IX. Применение фактора IX у них может привести к анафилактическим реакциям.
Индивидуальный подбор препаратов. В настоящее время нет оснований для предпочтения той или иной группы концентратов факторов свертывания крови: плазменных, содержащих или не содержащих фактор Виллебранда, рекомбинантных. Однако, в первые эпизоды введения (первые 50 дней введения) необходимо применять только те препараты, которые проходили исследование в группе предварительно не леченных пациентов и показали низкую иммуногенность.
Поскольку частая смена наименований препаратов факторов VIII и IX приводит к повышению риска развития ингибитора, желательно создать условия для применения пациентом одного наименования в течении длительного времени (на протяжении многих лет). При этом предпочтение отдается тому препарату, который лучше всего переносится пациентом, имеет лучшие фармакокинетические показатели и наиболее удобен в использовании исходя из конкретных условий.
Способы введения препаратов свертывания крови. Концентраты факторов свертывания крови вводятся внутривенно. Чаще всего используется болюснаяинфузия со скоростью, рекомендованной производителем. Поскольку разведенный препарат может долго сохранять активность в растворе, возможно применение непрерывной болюснойинфузии. Последнее позволяет снизить расход и избежать значимых колебаний активности в крови. Применение непрерывной инфузии показано пациентам, перенесшим большие операции или проходящим лечение по поводу тяжелых травм, соблюдающим постельный режим.
Дозы и кратность введения при неосложненной гемофилии. Во всех случаях необходимо сразу использовать достаточную дозу и кратность введения препаратов. Использование неадекватно низкой дозы и кратности приводит к снижению эффективности, ухудшению состояния и увеличению расхода препаратов. Неадекватно высокая доза может привести к развитию тромбозов и всегда неоправданно повышает расход.
Препараты факторов свертывания крови расфасованы дискретными дозами. Учитывая их высокую стоимость после получения расчетной дозы необходимо вводить дозу, приближенную к результату расчета, КРАТНУЮ СОДЕРЖАНИЮ ПРЕПАРАТА В 1 ФЛАКОНЕ. Исключением может быть заместительная терапия у новорожденных и детей первых месяцев жизни.
Расчет дозы концентратов факторов VIII или IX проводиться исходя из целевого значения активности дефицитного фактора при тех или иных состояниях и периода полувыведения препарата. Имеющиеся индивидуальные колебания фармакокинетических параметров у каждого пациента требуют индивидуальной оценки фармакокинетической кривой. В случае, если у пациента такой анализ проведен, расчет дозы и кратности введения должен проводиться с учетом имеющихся данных. Необходимо учитывать, что у пациентов с продолжающейся кровопотерей, с тяжелой травмой или перенесших большое оперативное вмешательство период полувыведения препарата, как правило укорачивается.
При отсутствии данных об индивидуальных особенностях фармакокинетики, возможно использование усредненных значений, приведенных ниже.
Период полувыведения фактора VIII составляет около 8 - 12 часов. Период полувыведения фактора IX составляет около 24 часов. При введении 1 МЕ/кг массы тела пациента активность фактора VIII повышается, в среднем на 2% (у детей старше года) (восстановление активности ф VIII - тест восстановления = 2), фактора IX – в среднем на 1% (тест восстановления = 1). У детей первого года жизни степень повышения активности ф. VIII может быть меньше – 1%. Расчет дозы концентрата фактора VIII у детей старшего возраста: Доза (МЕ) = масса тела х (требуемая активность – базальная активность) х 0,5. Расчет дозы концентрата фактора VIII у детей первого года жизни: Доза (МЕ) = масса тела х (требуемая активность – базальная активность). Расчет дозы концентрата фактора IX: Доза (МЕ) = масса тела х (требуемая активность – базальная активность).
Гемофилия C — редкое, аутосомно — наследуемое, заболевание, вызванное дефицитом фактора свёртывания XI
Характеризуется слабым нарушением внутреннего механизма начального этапа свёртывания крови, отсутствием или незначительной выраженностью геморрагии.
Патогенез: нарушение в первой фазе свертывания и дефицит 11 фактора
Клиника. Данный вид гемофилии описывается лишь в 5 % случаев. Эта форма встречается как у мужчин, так и у женщин с одинаковой частотой. Чаще всего болезнь протекает бессимптомно и выявляется случайно при анализе свёртываемости крови. Спонтанные кровотечения отсутствуют или незначительны. Травмы и операции иногда осложняются кровотечениями, но это случается не всегда, даже у одного и того же человека.
Диагностика. Выявлении нарушения начального этапа свёртывания крови (в аутокоагулограмме, АЧТВ) при нормальном протромбиновом и тромбиновом времени.
Лечение. В большинстве случаев лечения не требуется. При операциях и родах, осложнённых кровотечениями, необходимы струйные трансфузии свежезамороженной плазмы.
Болезнь Виллебранда-Диана — наследственное заболевание крови, характеризующееся возникновением эпизодических спонтанных кровотечений, которые схожи с кровотечениями при гемофилии. Причина кровотечений — нарушение свертываемости крови из-за недостаточной активности фактора Виллебранда, который участвует в адгезии тромбоцитов на коллагене и защищает VIII фактор от протеолиза. При дефиците Фактора Виллебранда VIII фактор подвергается протеолизу, и его содержание в плазме снижается. Кроме того при болезни Виллебранда снижается содержание серотонина и развивается патологическая дилятация сосудов и повышение их проницаемости. При болезни Виллебранда наблюдаются самые длинные кровотечения, т.к. у больных нарушены все три звена гемостаза.
Заболевание наследуется по принципу аутосомного доминирования. Возможно наследование и по аутосомнорецессивномутипу(2 и 3 тип болезни)Распространенность болезни Виллебранда составляет 1 на 800—1000.
Клиника Наиболее характерным и специфическим симптомом при болезни Виллебранда являются кровотечения из слизистых полости рта, носа, внутренних органов. Симптомы кровоточивости варьируют от умеренно выраженных до крайне тяжелых, протекают преимущественно по микроциркуляторному типу. У пациентов с резким дефицитом фактора VIII наблюдаются обильные и продолжительные кровотечения (носовые, десневые, маточные), также кровоизлияния в мышцы и суставы. Кроме того, могут возникать длительные кровотечения при травмах, удалении зубов, операциях.
В детском возрасте часто бывают кровотечения из слизистых оболочек полости рта, носовые кровотечения, синяки на коже. Более тяжелое течение геморрагического диатеза отмечается во время или вскоре после перенесенных инфекционных заболеваний. Наиболее вероятным пусковым механизмом кровотечения на фоне инфекции является нарушение проницаемости сосудов. Вследствие этого появляются самопроизвольные кровотечения диапедезного типа.
Гематомы — кровоизлияния в подкожную клетчатку и мышечные ткани наблюдаются преимущественно после травм у больных с тяжелыми формами заболевания.
При болезни Виллебранда геморрагический синдром проявляется не всегда, периоды обострения чередуются с периодами полного или почти полного отсутствия геморрагий. У некоторых пациентов болезнь Виллебранда может сочетаться с признаками мезенхимальной дисплазии: повышенной растяжимостью кожи, слабостью связок с повышенной подвижностью суставов, пролабированием створок клапанов сердца.
Аутосомный тип наследования обусловливает одинаковую частоту возникновения болезни Виллебранда у пациентов обоих полов. У женщин вследствие особенностей физиологического строения организма, связанных с репродуктивной функцией, наблюдается более частое проявление геморрагических симптомов. Около 65 % женщин с болезнью Виллебранда страдают меноррагиями. Рецидивирующие маточные кровотечения, продолжающиеся более 10 дней, сопровождаются постгеморрагической анемией.
Желудочно-кишечные кровотечения у пациентов с болезнью Виллебранда не являются преобладающей формой кровоточивости. Они могут быть вызваны приемом препаратов, влияющих на агрегацию тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные средства). Кроме того, источниками кровотечений являются латентные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, также эрозивные гастриты, геморроидальные узлы.
У пациентов с болезнью Виллебранда могут быть длительные кровотечения при операциях, у женщин — во время родов. Роды у женщин с болезнью Виллебранда связаны с риском возникновения значительной кровопотери. У большинства пациентов со среднетяжелой и легкими формами заболевания во время беременности уровень фактора VIII повышается в 2-3 раза и достигает нормальных значений, однако в послеродовом периоде возвращается к исходному уровню.
Гемартроз — наиболее редкое проявление болезни Виллебранда, характерное для заболевания 3-го типа. Острый гемартроз сопровождается болевым синдромом, обусловленным повышением внутрисуставного давления. Сустав увеличен в объеме, кожа над ним гиперемирована и горячая на ощупь. Если гемартроз возник после травмы, нужно исключить дополнительные повреждения (внутрисуставной перелом, отрыв мыщелка, ущемление тканей). Рецидивирующие гемартрозы вызывают хронический синовит. На стадии синовита синовиальная оболочка гипертрофируется и становится основным источником кровоизлияния в сустав. При остром синовите гемартрозы могут рецидивировать, несмотря на трансфузии фактора свертывания VIII, что обусловлено воспалительным процессом в синовиальной оболочке. При хроническом синовите болевой синдром может отсутствовать, поскольку разрушена капсула сустава.
В отличие от гемофилии при болезни Виллебранда дальнейшего прогрессирования патологического процесса и развития деформирующего остеоартроза, как правило, не наблюдается.
Кровоизлияния в головной и спинной мозг и их оболочки при болезни Виллебранда возникают в связи с травмой. В отдельных случаях причиной таких кровоизлияний может быть гипертонический криз или прием препаратов, значительно нарушающих гемостатическую функцию тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота, бутадион и др.).
Учитывая аутосомно-доминантный тип наследования, генетический риск для потомства составляет 50 % независимо от пола плода[1].
Лечение зависит от типа заболевания. Выделяют два основных способа. При первом используются препараты плазмы с высоким содержанием фактора Виллебранда или препараты фактора VIII. В легких случаях может быть достаточно одного введения, при тяжелых травмах и операциях препараты вводят дважды в сутки 2-3 дня. Второй подход к лечению применим для легких форм. Пациентам назначается десмопрессин. Существует опасность привыкания при использовании десмопрессина более 2-х суток.