Инфекционное заболевание - процесс активной борьбы возбудителя и макроорганизма, который разрешается благоприятно двумя способами: уничтожением возбудителя медикаментом или усилением функций защитных механизмов. Надеяться на полную стерилизацию (эрадикацию) только средствами химиотерапии не реалистично. Даже в самых благоприятных условиях достигается уничтожение не всей популяции, а лишь ее большей части (до 99,9 %). Поэтому выздоровление обеспечивается совместным действием противомикробного средства и механизмов фагоцитарной и иммунной защиты.
Основной эффект химиотерапевтических средств -- уменьшение дозы инфекции (в результате цидного действия), снижение скорости увеличения числа микробов (в результате статического действия), снижение патогенного действия возбудителя на органы и ткани (подавления токсинообразования в результате нарушения синтетических процессов), повышение чувствительности к фагоцитозу и другим механизмам защиты.
Эффективное и безопасное лечение инфекционных заболеваний исключает назначение химиотерапевтических средств эмпирически, по методу «проб и ошибок» и должно основываться на рациональных принципах их назначения, выбора вещества и режима его введения, сочетанного применения выбранных средств.
1. Основания для назначения химиотерапевтических средств. В отличие от фармакотерапии ими не могут быть симптом или синдром болезни (лихорадка, диарея и т. п.) так как эти вещества не патогенетичны, а этиотропны. Основанием для использования химиотерапевтических средств является клинический диагноз инфекционного заболевания, протекающее со средней тяжестью (временная потеря работоспособности) или тяжело (угроза здоровью или жизни). Легко протекающие заболевания можно лечить без химиотерапевтических средств. Исключением является угроза или наличие эпидемии, когда соответствующие средства могут назначаться даже здоровым людям для профилактики заболевания или использоваться для борьбы с бактерионосительством. Возможно также применение химиотерапии для предупреждения послеоперационных осложнений.
2. Выбор средств. Если инфекционное заболевание является специфическим (моноэтиологическим), то клинический диагноз однозначно определяет вызвавший его этиологический фактор (например, туберкулез вызывается палочкой Коха), облегчает выбор, сужая его поле до нескольких веществ. Предпочтение отдается средствам с более узким спектром (профилактика дисбактериоза), индивидуально переносимым, менее токсичным и т. д.
При неспецифических (полиэтиологических) заболеваниях клинический диагноз не определяет однозначно этиологию болезни. Например, пневмония. Ждать результатов бактериологического исследования (3-7 дней) недопустимо, т.к. чем раньше начато лечение, тем лучше результат. Поэтому при заболеваниях неясной этиологии предпочтение отдается средствам широкого спектра действия. Средства узкого спектра можно использовать после получения результата бактериологического анализа (см. таблицу 7).
Различают эмпирическую химиотерапию (при отсутствии данных о природе возбудителя и его чувствительности к медикаментам) и рациональную (при наличии таких сведений). Эмпирическая терапия при отсутствии угрозы жизни и здоровью (заболевание средней тяжести) может проводиться по принципу эскалации: начать можно с малотоксичных веществ бактериостатического или бактерицидного действия, а при отсутствии должного эффекта перейти к более мощным. При тяжелом течении болезни используется принцип деэскалации, когда лечение начинают с наиболее мощных обязательно бактерицидных, предпочтительно новых средств, к которым еще не успела развиться устойчивость, с последующим переходом при возможности к менее мощным. Одним из вариантом деэскалации является ступенчатая терапия, когда начинают с инъекционного введения антибиотика с последующим переходом на пероральный прием того же или эквивалентного средства, что обеспечивает снижение стоимости лечения без снижения его эффективности.
При выборе химиотерапии следует учитывать способность препарата проникать в место локализации возбудителя и необходимость в тяжелых случаях вводить выбранные средства инъекционно (для гарантированного создания более высоких концентраций в крови и тканях).
3. Режим химиотерапии. Если в большинстве случаев, особенно при неотложной терапии, адекватность дозы фармакотерапевтического средства может быть оценена уже через 10-30 мин., то в химиотерапии такая оценка может быть осуществлена лишь через 48-72 часа. Поэтому выбор правильной дозы (разовой, суточной) -- чрезвычайно важный этап. Существуют рациональные принципы выбора режима химиотерапии (дозы, частоты введения).
Среди химиотерапевтических средств различают две групп веществ - с дозо-зависимой и с время-зависимой антимикробной активностью. Для первой группы (аминогликозиды и фторхинолоны), степень гибели бактерий коррелирует с концентрацией антибиотика в биологической среде, например, в сыворотке крови. Поэтому целью режима дозирования является достижение максимально переносимой концентрации препарата. Для средств с время-зависимым антимикробным действием (бета-лактамы и макролиды) наиболее важным условием является длительное поддержание концентрации на уровне в 3-4 раза выше минимально подавляющей. Повышение концентрации препарата сверх этого уровня не увеличивает эффективность лечения. Поэтому необходимо вводить вещества с частотой обеспечивающей сохранение требуемых концентраций в сыворотке крови и очаге инфекции концентрации препарата на указанном уровне хотя бы в течение 40-60 % временного интервала между дозами. Необходимые параметры введения берутся из справочной литературы.
Продолжительность химиотерапевтического лечения острых инфекций не менее 5-7 дней и зависит от скорости поступления веществ из крови в органы и ткани (время необходимое для этого пропорционально квадрату расстояния и в тканях с нарушенной микроциркуляцией может составлять часы и сутки). Как правило, средства должны вводиться до 2-3 дня нормальной температуры.
4. Комбинированная химиотерапия. Химиотерапевтические средства нередко применяют сочетано. Целью совместного назначения может быть потенцирование эффекта, расширение спектра действия, предупреждение развития устойчивости, профилактика суперинфекции и т. п. При комбинировании химиотерапевтических средств наряду с потенцированием и суммацией может возникать антагонизм. Необходимые сведения о возможности использования конкретных комбинаций следует искать в справочной литературе, но для предварительной ориентации полезно помнить, что не желательно сочетать средства с одинаковым типом токсичности и что антибиотики бактериостатического действия могут уменьшать действие бактерицидных антибиотиков, влияющих только на размножающихся микробов.
При лечении инфекционных заболеваний задачей врача является не только излечение больного, но и предотвращение формирования толерантности к противомикробному средству. Толерантность может быть врожденной (природной), связанной с морфофизиологическими или экологическими особенностями вида, но может быть приобретенной (мутационно-селекционной и трансмиссивной). Мутационно-селекционная устойчивость возникает в результате спонтанного изменения генетического материала возбудителя (мутация) с последующим отбором устойчивых особей. Мутация может быть одногенной (быстро развивающаяся устойчивость стрептомицинового типа) и полигенной (медленно развивающаяся устойчивость пенициллинового типа). Скорость возникновения устойчивости может зависеть не только от вещества, но и от возбудителя. Частота антибиотикоустойчивости ниже у стрептококков, пневмококков, менингококков, сальмонелл, бруцелл, выше у стафилококков, кишечной палочки, клебсиелл, энтерококков, протея, псевдомонад, микобактерий, шигелл.
Трансмиссивная устойчивость связана с относительно автономным внехромосомным генетическим материалом (плазмиды), способным к самостоятельной репликации и переходу от особи к особи, что обеспечивает "эпидемическое" распространение устойчивости среди совместно живущих микробов.
Механизмы устойчивости могут обеспечиваться:
1) ферментативной инактивацией средств, имеющей, как правило, плазмидную природу,
2) модификацией мишени действия. Например, обнаружены рибосомы, не связывающие макролиды,
3) ухудшением поступления веществ в клетку,
4) возникновением альтернативных путей синтеза, повышением концентрации существенного метаболита или чувствительного фермента.
Устойчивость к противомикробным препаратам представляет собой глобальную проблему, т.к. ни одна страна не может защитить себя от импорта устойчивых патогенных микроорганизмов. Существует согласие, что одной из причин появления устойчивости является неправильное применение противомикробных веществ, особенно при самолечении. Больные нередко считают, что большинство инфекций, независимо от этиологии, реагируют на противомикробные препараты и улучшение состояния - основание для прекращения лечения противомикробными препаратами и т.п. Даже специалисты нередко применяют противомикробные средства избыточно. Важным фактором считают применение противомикробных препаратов в продовольственном животноводстве (в Северной Америке и Европе для этого используют около 50 % объема производства противомикробных препаратов) как для профилактики и лечения заболеваний, так и в качестве стимулятора роста (в субтерапевтических дозах).
Один из основных приемов профилактики толерантности возбудителя к применяемому средству -- использование достаточных доз в течение времени превышающего срок клинического выздоровления (опережает бактериологическое выздоровление) хотя бы на несколько дней. Для компенсации устойчивости важно иметь в арсенале средства резерва, применяемые лишь в случае заболеваний с тяжелым течением или при толерантности штамма к повседневно применяемым веществам. «Дикий» тип возбудителя, возникший в ходе эволюции, обладает какими-то преимуществами, что способствует восстановлению чувствительности к химиотерапевтическому средству после отказа от его применения на длительное время. Этим можно руководствоваться в стратегии борьбы с внутригоспитальными инфекциями.
Избирательность действия химиотерапевтических средств (большая токсичность для возбудителей, чем для человека) обусловлена тем, что они действуют на такие процессы (субстраты), которые имеются у возбудителя, но отсутствуют у человека. Так как их количество относительно невелико, то невелико и число типовых механизмов действия большинства химиотерапевтических средств. Их можно разделить на такие группы:
1. Средства, нарушающие образование микробной стенки (отсутствует у клеток человека).
2. Средства, нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны.
3. Средства, нарушающие синтез белков рибосомами (у человека они отличны от рибосом прокариотов).
4. Средства, нарушающие синтез нуклеиновых кислот (у человека этот процесс защищен мембраной ядра).
5. Средства, нарушающие энергетический обмен (у человека протекает внутри митохондрий).
Чувствительность возбудителей разных видов к веществам может отличаться в связи с особенностями структуры, химизма и способа функционирования. Например, Гр- микробы, в отличие от Гр+, имеют не только пептидогликанную стенку, но и внешнюю мембрану, через которую ряд веществ не проникают в достаточной степени. Наличие в цитоплазматической мембране грибов эргостеринов, а не холестерина, как у других эукариотов, является основой специфичности многих противогрибковых средств (полиеновых антибиотиков, производных имидазола). Напротив, наличие у грибов-эукариотов хитиновой, а не пептидогликанной клеточной стенки и другой тип рибосом делают их нечувствительными к большинству противомикробных химиотерапевтических средств.
Особенности спектра действия антибиотиков могут быть обусловлены тем, что в естественных условиях одни микробы контактирует с другими (среди которых есть и антибиотикопродуцирующие). При этом у возбудителей могут формироваться механизмы инактивации антибиотиков. Вероятность возникновения таких механизмов растет в ряду паразиты - комменсалы- сапрофиты. Поэтому паразитические виды, вызывающие специфические болезни, как правило, более чувствительны к антибиотикам, чем вызывающие неспецифические гнойно-воспалительные заболевания комменсалы (кишечная палочка, протей) или сапрофиты (псевдомонады).