ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Гормонами называют биологически активные вещества, которые секретируются эндокринными клетками непосредственно в кровь. Они действуют на ткани и органы, удаленные от эндокринных желез.
Значение гормонов особенно наглядно проявляется при гипофункции той или иной эндокринной железы. Например, при недостаточности островкового аппарата поджелудочной железы развивается сахарный диабет, при недостаточности паращитовидных желез - гипокальциемия, сопровождающаяся судорогами, при недостаточности антидиуретического гормона задней доли гипофиза - несахарный диабет. Вместе с тем известны заболевания, связанные с повышенной продукцией гормонов. Так, при гиперфункции щитовидной железы развивается гипертиреоз (базедова болезнь), при образовании избыточных количеств соматотропного гормона передней доли гипофиза - гигантизм, акромегалия.
При недостаточности желез внутренней секреции обычно назначают гормональные препараты. В данном случае требуется так называемая заместительная терапия, при которой длительность применения этих препаратов определяется продолжительностью гипофункции соответствующей железы. Кроме того, используют средства, стимулирующие выработку гормонов.
Получают гормональные препараты синтетическим путем, а также из органов и мочи животных (в последнем случае активность ряда препаратов определяется путем биологической стандартизации и выражается в единицах действия - ЕД). В настоящее время для получения гормонов широко используется метод генной инженерии. Кроме того, синтезировано значительное число производных естественных гормонов и их синтетических заменителей, отличающихся по строению от естественных гормонов.
Получены и антагонисты ряда гормонов, блокирующие действие последних на уровне соответствующих рецепторов (например, антагонисты половых гормонов).
По химическому строению гормональные препараты относятся к следующим группам:
1 ) вещества белкового и пептидного строения - препараты гормонов гипоталамуса, гипофиза, паращитовидной и поджелудочной желез, кальцитонин;
2) производные аминокислот - препараты гормонов щитовидной железы, препараты гормонов эпифиза;
3) стероидные соединения - препараты гормонов коры надпочечников и половых желез.
При гиперфункции эндокринных желез используют антагонисты гормонов, блокирующие соответствующие рецепторы или ингибирующие синтез гормонов.
Первичное действие гормонов локализуется на уровне цитоплазматических мембран или внутриклеточно. Одни гормоны (из группы белков и пептидов) взаимодействуют со специфическими рецепторами, расположенными на наружной поверхности клеточных мембран. Многие из этих рецепторов связаны с аденилатциклазой, изменение активности которой в значительной степени определяет содержание внутри клетки цАМФ. Чаще всего гормоны стимулируют аденилатциклазу и повышают содержание цАМФ. Содержание цАМФ можно повысить также за счет угнетения фосфодиэстеразы. Однако из гормонов так действует лишь трийодтиронин, да и то в очень высоких концентрациях. В свою очередь цАМФ активирует протеинкиназы, что влияет на течение различных интрацеллюлярных процессов (рис.1). Таким путем действуют кортикотропин, тиротропин, гонадотропные гормоны гипофиза, мелатонинстимулирующие гормоны, паратгормон, кальцитонин, глюкагон.
Гормоны могут влиять на захват, высвобождение и внутриклеточное распределение ионов кальция, который также может выступать в качестве «посредника»
Рис.1. Схема взаимодействия некоторых гормонов с рецепторами клеточных мембран между рецепторами мембран и внутриклеточными процессами.
Влияние гормонов на мембраны клеток может также проявляться в том, что они изменяют их проницаемость для других эндогенных веществ (например, инсулин способствует вхождению глюкозы внутрь клетки).
Ряд гормонов, проникающих через мембрану клеток, действуют внутриклеточно (например, стероиды, гормоны щитовидной железы). Стероиды образуют комплекс с цитоплазматическими рецепторами и затем транспортируются в ядро клетки, где и проявляется их основной эффект (рис. 2). В ядре клетки они активируют ДНК, а также иРНК, что приводит к индукции синтеза белка.
Рис. 2. Схема взаимодействия кортикостероидных гормонов с внутриклеточными рецепторами.
Однако это только возможные принципы действия гормонов, многие стороны этого действия нуждаются в дальнейшем уточнении.
ПРЕПАРАТЫГОРМОНОВ ГИПОТАЛАМУСА И ГИПОФИЗА
Гипофиз состоит из 3 долей: передней, задней и маловыраженной средней. Передняя и средняя доли содержат железистые клетки и объединяются под названием «аденогипофиз ». Передняя доля продуцирует адренокортикотропный, соматотропный, тиреотропный, фолликулостимулирующий, лютеинизирующий и лактотропный гормоны (табл.1). Их образование и освобождение регулируются специальными стимулирующими рилизинг-гормонами и угнетающими гормонами (факторами) гипоталамуса (табл.2). Средняя доля у некоторых млекопитающих секретирует меланоцитстимулирующие гормоны (α, β, γ) и также находится под контролем гипоталамуса.
Таблица 1. Гормоны передней и задней долей гипофиза, их препараты и заменители
Таблица 2. Гормоны гипоталамуса, регулирующие высвобождение гормонов гипофиза, и их препараты
Основные влияния гипоталамо-гипофизарных гормонов на другие эндокринные железы, органы и ткани представлены на схеме 1.
Синтез и выделение гормонов гипоталамуса и аденогипофиза регулируются по принципу обратной связи. Проявляется это в том, что активность центров гипоталамуса и гипофиза зависит от концентрации циркулирующих в крови гормонов. Снижение содержания гормонов в крови стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему, а повышение сопровождается угнетающим эффектом.
Схема 1. Основные влияния гипоталамо-гипофизарных гормонов на другие эндокринные железы, органы и ткани.
Задняя доля, называемая нейрогипофизом, состоит из нервных окончаний и клеток, напоминающих глию (питуициты). В ней содержатся два гормона: окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон). Эти гормоны образуются в нейросекреторных клетках, берущих начало в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Их аксоны приходят по ножке гипофиза к его задней доле. Окончания этих аксонов вступают в тесный контакт с капиллярами нейрогипофиза, куда и высвобождаются окситоцин и вазопрессин (в нейронах оба гормона находятся в виде неактивного комплекса с белками - нейрофизином I и II). Высвобождение обоих гормонов происходит под влиянием нервных импульсов.
Гормоны гипофиза нашли применение в разных областях медицинской практики. В качестве лекарственных средств начинают использовать и некоторые гормоны гипоталамуса, регулирующие секрецию гормонов передней доли гипофиза.
Образующийся в базофильных клетках передней доли гипофиза АКТГ является полипептидом (состоит из 39 аминокислот). Осуществлен его синтез. N-конце- вая часть АКТГ 1-20 полностью сохраняет свойства целой молекулы гормона. АКТГ взаимодействует в коре надпочечников со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание в клетках цАМФ. В итоге это способствует превращению холестерина в кортикостероиды.
АКТГ стимулирует продукцию главным образом глюкокортикоидов. В связи с этим физиологическое действие последних и АКТГ аналогично. Существенным отличием АКТГ является отсутствие при непродолжительном его применении угнетения функции коры надпочечников, что обычно происходит при использовании кортикостероидов. Однако при длительном введении АКТГ возможно «истощение» надпочечников.
Препарат АКТГ кортикотропин получают из гипофизов убойного скота. Дозируют в единицах действия (ЕД). В желудочно-кишечном тракте он разрушается. В связи с этим вводят кортикотропин внутримышечно и внутривенно. Продолжительность действия около 6 ч.
Препараты АКТГ назначают редко - с диагностической целью или после длительного применения глюкокортикоидов. Смысл последнего назначения АКТГ заключается в стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении продукции эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами. Однако следует учитывать, что длительное введение АКТГ в виде препарата кортикотропина подавляет высвобождение гипоталамического гормона, стимулирующего в естественных условиях биосинтез и выделение АКТГ.
Возможны НЛР: отеки, повышение артериального давления, катаболическое действие (преобладает распад белка), бессонница, задержка процессов регенерации и др.
Следует также иметь в виду, что кортикотропин вызывает образование антител. Поэтому в настоящее время предпочитают пользоваться его синтетическим аналогом тетракозактрином(Синактен-депо), у которого иммуногенность выражена в небольшой степени.
Противопоказаниями к применению препаратов АКТГ являются тяжелые формы гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенная болезнь, острый эндокардит, выраженная сердечная недостаточность.
Ацидофильные клетки передней доли гипофиза продуцируют гормон роста (Соматотропин). Он представляет собой белок, включающий 191 аминокислоту. Структура и активность гормона роста человека и животных неодинаковы, т.е. гормон роста обладает видовой специфичностью.
Считают, что многие виды действия соматотропного гормона опосредуются через белковые факторы, образующиеся в печени (содержатся также в других тканях) и названные соматомединами.
Гормон роста стимулирует рост скелета и всего организма в целом. Результатом его недостаточности является карликовый рост. При его гиперсекреции до окончания роста и созревания возникает гигантизм, после прекращения роста - акромегалия.
Он оказывает анаболическое действие (синтез белка преобладает над его распадом), о чем свидетельствует уменьшение выделения с мочой азотистых продуктов. Очевидно, повышается транспорт аминокислот в клетку и активируется синтез РНК.
Задерживаются в организме также фосфор, кальций, натрий.
В противоположность инсулину гормон роста может вызывать гипергликемию (диабетогенное действие). Активирует липолиз. В крови увеличивается содержание свободных жирных кислот. Гормон роста выделен в очищенном виде, а также получен методом генной инженерии. Основное показание к применению - карликовый рост. Вводят парентерально (в желудочно-кишечном тракте разрушается).
Синтезирован аналог гормона роста соматрем (включает дополнительный метионин).
Из гипоталамуса выделен и синтезирован гормон, угнетающий высвобождение гипофизом гормона роста, - соматостатин. Он представляет собой тетрадекапептид. Соматостатин обнаружен также в периферических тканях. Помимо подавления секреции гормона роста, он угнетает высвобождение глюкагона и многих гормонов пищеварительного тракта.
Выпускается синтетический аналог соматостатина октреотид (сандостатин). Он является октапептидом. Эффект его сохраняется значительно дольше, чем у соматостатина. t1/2 ~ 100 мин. Применяется при акромегалии, при апудомах (например, при карциноидных опухолях). Вводят подкожно 2-3 раза в сутки. Выпускается октреотид пролонгированного действия - сандостатин ЛАР.
Еще более длительное действие оказывает другой синтетический аналог соматостатина - ланреотид. Вводят его внутримышечно 1 раз в 10-14 дней.
При акромегалии используют также дофаминомиметик Бромокриптин, который угнетает избыточную продукцию гормона роста.
Гипоталамус продуцирует гормон, стимулирующий высвобождение соматотропного гормона. Структура его неизвестна.
Тиреотропный гормон (является гликопротеидом) стимулирует секрецию гормонов щитовидной железы. Он влияет на поглощение йода щитовидной железой, йодирование тирозина и синтез гормонов этой железы, а также эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина.
Кроме того, тиреотропный гормон повышает васкуляризацию щитовидной железы и вызывает гипертрофию и гиперплазию ее клеток. Связывается со специфическими рецепторами на плазматической мембране клеток.
Для практического применения выпускается препарат тиротропин, представляющий собой очищенный экстракт передней доли гипофиза убойного скота. Активность выражается в единицах действия - ЕД (используется биологическая стандартизация). Применяется в сочетании с препаратами гормонов щитовидной железы при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы. В последнем случае по степени поглощения радиоактивного йода щитовидной железой на фоне действия тиротропина определяют, связана микседема с первичным поражением щитовидной железы или с недостаточностью гипофиза. Вводят препарат подкожно или внутримышечно.
Гипоталамический гормон, стимулирующий высвобождение тиреотропного гормона, является трипептидом. Он выделен, установлена его структура и осуществлен синтез. Соответствующий препарат, названный рифатироином (протирелин), предложено использовать с диагностической целью (для выяснения, с чем связано возникновение патологии щитовидной железы - с поражением гипоталамуса или гипофиза), а также для повышения эффективности терапии радиоактивным йодом при тиреотоксикозе и раке щитовидной железы (поглощение железой йода под влиянием протирелина повышается).
Передней долей гипофиза выделяется ряд гонадотропных гормонов. Половой специфичностью они не обладают.
Фолликулостимулирующий гормон (является гликопротеином) стимулирует в яичниках развитие фолликулов и синтез эстрогенов, а в семенниках - развитие семенных канальцев и сперматогенез. В качестве препарата с фолликулостимулирующей активностью используют гонадотропин менопаузный (пергонал). Выделяют его из мочи женщин, находящихся в менопаузе.
Применяют гонадотропин менопаузный при выраженном недоразвитии фолликулов, недостаточности эстрогенов, а также при гипогонадизме гипоталамо-гипофизарного генеза у мужчин. Вводят внутримышечно.
Лютеинизирующий гормон (является гликопротеином) в яичниках способствует овуляции и превращению фолликулов в желтые тела, а также стимулирует образование и высвобождение прогестерона и эстрогенов. В семенниках он стимулирует развитие интерстициальных клеток Лейдига (гландулоцитов яичка) и выработку ими мужского полового гормона (тестостерона). Оба гонадотропных гормона увеличивают образование цАМФ, что стимулирует синтез половых гормонов.
В качестве лекарственного препарата применяют гонадотропин хорионический, продуцируемый плацентой. Получают из мочи беременных женщин. Он оказывает лютеинизирующее действие. Активность его определяется методом биологической стандартизации в единицах действия (ЕД).
Женщинам препарат назначают при нарушении менструального цикла, при некоторых видах бесплодия, мужчинам - при явлениях гипогенитализма, полового инфантилизма, при крипторхизме.
Вводят препарат внутримышечно. При его назначении могут возникать аллергические реакции.
Из гипоталамуса был выделен и затем синтезирован гормон, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов(лютеинизирующего и фолликулостимулирующего), - гонадорелин. Затем были синтезированы и другие агонисты (леупролид, гистрелин, нафарелин и др.), действующие подобно гонадорелину.
Следует учитывать, что характер влияния препаратов группы гонадорелина зависит от принципа дозирования. Если их вводить прерывисто, создавая волнообразный («пульсирующий») характер кривой концентрации, аналогичный наблюдаемому в физиологических условиях, возникает стимулирующий эффект. При создании стабильной концентрации этих препаратов в крови продукция гонадотропных гормонов гипофиза подавляется. Гонадорелина гидрохлорид (декапептид) используют обычно для диагностики и лечения гипогонадизма. Леупролида ацетат (нанопептид) и аналогичные препараты используются для подавления секреции гонадотропных гормонов (создается постоянная концентрация препарата в плазме крови), например при раке предстательной железы.
Синтезирован ингибитор секреции гонадотропных гормонов гипофиза, получивший название Даназол (данол). Это синтетический препарат, который относится к производным 17а-этинилтестостерона. Является частичным агонистом, связывающимся с андрогенными, гестагенными и кортикостероидными рецепторами. Снижает функцию яичников и вызывает атрофию эндометрия в матке и эктопических очагах при эндометриозе. Снижает сперматогенез. t1/2 ~ 1,5 ч. Применяется при эндометриозе, гинекомастии, маточных кровотечениях.
Лактотропный гормон стимулирует развитие молочных желез и лактацию. Имеет белковую структуру. Состоит из 198 аминокислот. Продукция его регулируется гипоталамусом.
Препарат лактотропного гормона Лактин получают из гипофизов убойного скота. Назначают его для повышения лактации в послеродовом периоде.
Меланоцитстимулирующие гормоны, продуцируемые у человека в основном аденогипофизом, улучшают остроту зрения, адаптацию к темноте. Связано это с их стимулирующим влиянием на чувствительные клетки сетчатки.
Лекарственный препарат меланоцитстимулирующих гормонов Интермедин получают из гипофизов убойного скота. Применяют в офтальмологии при дегенеративных поражениях сетчатки, гемералопии и ряде других патологических состояний. Дозируют в единицах действия (ЕД). Применяют чаще путем закапывания в полость конъюнктивы (иногда инъецируют субконъюнктивально или вводят методом электрофореза). Однако функция у человека меланоцитстимулирующих гормонов недостаточно ясна.
Из аденогипофиза выделен и ряд других гормонов. Большой интерес представляют липотропные гормоны (они мобилизуют жиры из депо, а также обладают другими эффектами). Особое внимание привлек β-липотропин, который расценивается как прекурсор пептидов с анальгетической активностью - эндорфинов и энкефалинов.