Наследственные нарушения коагуляционного гемостаза
С. 155 З.С. Баркаган, 1988 «Геморрагические заболевания и синдромы»
История гемофилии
Древние рукописи сохранили до наших дней яркое описание тяжелого заболевания у мужчин, которое проявлялось трудно останавливаемыми, периодически повторяющимися кровотечениями. Основные сведения, указывающие на наследственный характер передачи заболевания, были изложены уже в Талмуде V века.
В 1100 г. арабский врач Алза-Гарави из Кордовы впервые сообщил о нескольких семьях одной деревни, где только мужчины страдали непрекращающимися кровотечениями, возникающими после ранения. Впоследствии Schonlein (1820) назвал это заболевание гемофилией. Описание гемофилии как обособленной клинической единицы одним из первых представил Otto в 1803 г. в своей книге, посвященной этому заболеванию. Основываясь на своем наблюдении, Otto писал, что только мужчины страдают гемофилией, а женщины свободны от этого недуга, но способны передавать его своим сыновьям. Однако более определенное понятие о наследовании гемофилии дал Nasse в 1820 г., которое гласит: «Женщины, отцы которых страдали кровоточивостью, передают это свойство своим сыновьям даже в том случае, когда выходят замуж за здоровых мужчин. У самих этих женщин, как и у всех вообще женщин, это свойство никогда не проявляется».
Действительно, многолетние наблюдения показали, что мужчины, больные гемофилией, не передают этого заболевания своим сыновьям. И до сих пор исключения из этого правила не отмечалось. В дальнейшем было показано, что дочери больных, являясь кондукторами гемофилии, могут передать заболевание не только своим сыновьям, но и через дочерей кондукторов внукам, правнукам, а иногда и более отдаленному потомству.
Клиницист всегда должен помнить о том, что различные наследственные коагулопатии очень резко различаются друг от друга по встречаемости.
96% приходится на три заболевания:
- гемофилию А (68-78%)
- болезнь Виллебранда (9-18%)
- дефицит ф. IX (гемофилия В) 6-13%
Гемофилия А. (Г.А.). Этот наиболее часто встречающийся наследственный геморрагический диатез коагуляционного генеза принадлежит к группе заболеваний, обусловленных дефицитом или молекулярными аномалиями фактора VIII.
Распространенность 6,6 – 18 на 100000 жителей мужского пола.
Локализирующийся в Х-хромосом или гемофилии рециссивен, в связи с чем женщины – кондукторы этого заболевания, имеющие вторую нормальную Х-хромосому, как правило, не страдают кровоточивостью, но активность ф. VIII у них снижена в среднем в 2 раза по сравнению с N. величинами.
Однако следует отметить, что нормальный уровень ф. VIII в популяции варьирует в очень больших пределах – от 60 до 250%, у передатчиц гемофилии от 30 до 125%.
В действительности у некоторых передатчиц выявляются еще более низкие цифры активности ф. VIII или IX до 11-20% и в этих случаях может наблюдаться кровоточивость при травмах, операциях и во время родов.
По правилам наследования гена, сцепленного с Х-хромосомой, все дочери больного гемофилией являются достоверными гетерозиготными его носителями и передатчицами, тогда как все сыновья больного получившие только одну Х-хромосому от здоровой матери, заведомо должны быть здоровыми и не могут передать болезнь своему потомству. Сыновья достоверных передатчиц Г. имеют равные шансы получить от матери аномальную или нормальную Х-хромосому и, следовательно, родиться больными или здоровыми, а дочери таких передатчиц имеют равные шансы быть или не быть гетерозиготными носительницами гемофилического гена.
Наследственные генез устанавливается при Г.А. в 70-85% случаев, а при Г.В. – в 90-91%.
Ген гемофилии А, несомненно относится к часто мутирующим, поскольку число больных за много веков не уменьшилось, хотя до недавнего времени значительная часть их погибла по достижении детородного возраста, что вело к естественной убыли аномальных Х-хромосом. Это свидетельствует об определенном равновесии между частотой мутации и потерей генов гемофилии вследствие отбора.
Тяжесть геморрагических явлений при Г. строго коррелирует со степенью дефицита ф. VIIIв плазме.
- крайне тяжелая форма с уровнем ф. VIII(или IX) от 0-до 1%
- тяжелая форма 1-2%
- средней тяжести 2-5%
- легкая форма выше 5%
Клиническая картина
При Г. преобладают кровоизлияние в крупные суставы конечностей, глубокие подкожные, межмышечные и в/м гематомы, обильные и длительные кровотечения при травмах. Реже другие геморрагии, в том числе и забрюшинные гематомы, кровоизлияния в органы брюшной полости, желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные геморрагии.
При гемофилии отмечается отчетливая возрастная эволюция разных симптомов болезни.
При рождении в наиболее тяжелых случаях изредка наблюдаются обширные кефалогематомы, подкожные и внутрикожные кровоизлияния.
Однако у многих больных гемофилией при рождении и в первый год жизни существенных геморрагических проявлений нет, в связи с чем заболевание часто впервые распознается лишь на 2-3 году жизни.
Опыт показывает, что чем легче гемофилия, тем позднее при ней появляются тяжелые геморрагии и тем позже она распознается.
В первые годы жизни часты кровотечения из слизистой оболочки ротовой полости, связанные с ее травматизацией различными острыми предметами.
Затем на первый план выступают геморрагии в крупные суставы нижних и верхних конечностей.
С наибольшей частотой при Г. поражаются коленные суставы, за ними следуют локтевые и голеностопные, а затем со значительным перепадом – лучезапястные, плечевые и тазобедренные.
С возрастом тяжесть и распространенность суставного поражения неуклонно прогрессирует.
Особого упоминания заслуживают обширные кровоизлияния в мягкие ткани подчелюстной области, или язва и глотки, вызывающие стенозирование верхних дыхательных путей и асфиксию. Такие кровоизлияния могут вызываться не только различного рода травмами, но и острым тонзиллитом и другими воспалительными процессами.
Серьезную терапевтическую проблему при гемофилии создают обильные и упорные почечные кровотечения, наблюдающиеся у 14-30% больных.
Профузные желудочно-кишечные кровотечения при Г. могут быть спонтанными, но часто они обусловлены приемом препаратов, вызывающих эрозирование слизистой оболочки желудка и одновременно блокирующих гемостатическую функцию тромбоцитов.
Кровоизлияния в головной и спинной мозг и их оболочки при гемофилии почти всегда связаны либо с травмами, либо с приемом анальгетиков, нарушающих функцию тромбоцитов.
Осложнения:
- появление в крови больных в высоких титрах иммунных ингибиторов ф. VIII
- вторичный ревматоидный синдром
- тромбоцитопения
- вирусы гепатита А, В, С, а также лимфотропными вирусами, в частности, вызывающими синдром приобретенного иммунодефицита.
Диагноз. Г. должна быть заподозрена во всех случаях, когда имеется гематомный тип кровоточивости с поражением опорно-двигательного аппарата, а также при упорных поздних кровотечениях после травм и хирургических вмешательств.
ПТВ – парциальное тромбопластиновое время с кефалином.
АКТ
ВСК
Определение концентрации антигемофильного глобулина А, В.
Проба Дьюка – нормальная (т.к. количество тромбоцитов – N)
Терапия. Следует помнить, что ф. VIII мобилен и практически не сохраняется в консервированной крови и нативной плазме.
- применяется свежая, теплая кровь
- антигемофильная плазма в равных объемах примерно в 3-4 раза более эффективнее, чем трансфузии свежей крови
- наиболее эффективны при гемофилии криопреципитат и фирменные концентраты ф. VIII.
Все антигемофильные препараты должны вводится в/в только струйно в концентрированном виде и возможно быстрее после их реконсервирования.
Особо следует подчеркнуть, что мать больного Г. не должна использоваться в качестве донора, поскольку она является передатчицей этого заболевания и в ее крови содержание ф. VIII обычно бывает вдвое ниже, чем у здорового донора. Проведение трансфузий материнской крови больному Г. А. или В является врачебной ошибкой.
Неспецифические методы лечения Г.
- хлорид кальция, викасол, желатин – абсолютно безопасны
- местно e-АКК или ПАМБА
- преднизолонотерапия с дозы 1-2 мг/кг, особенно при почечных кровотечениях
- лечебный плазмаферез.