Максимально очищенные фитопрепараты (новогаленовые) - это группа экстракционных лекарств из растительного сырья, содержащих комплекс действующих веществ в их нативном (природном) состоянии, максимально освобожденных от балластных веществ.
Эта группа составляет около 15% общей номенклатуры фитопрепаратов.
Новогаленовые препараты были созданы в процессе совершенствования технологии экстрактов путем их очистки от балластных веществ. Производство препаратов этой группы возникло во второй половине 19 века в Германии. Первым препаратом был дигипурат, содержащий смесь сердечных гликозидов из листьев наперстянки пурпуровой.
Новогаленовые препараты более устойчивы при хранении по сравнению с галеновыми, обладают постоянством действия на основе более строгой стандартизации, не вызывают побочных эффектов, обусловленных наличием балластных веществ, их можно применять парентерально. Их выпускают в виде консервированных и стандартных жидких продуктов, предназначенных для перорального, наружного или инъекционного применения, или в виде твердых таблетированных препаратов. Производство новогаленовых препаратов характеризуется индивидуальным подходом к получению отдельных продуктов или их групп.
Стандартизуют по действующим веществам (биологическим и/или химическим методами) и по требованиям, предъявляемым нормирующей документацией к конкретной лекарственной форме.
Новогаленовые препараты выпускают в различных лекарственных формах: для приема внутрь (капли, таблетки, гранулы), а также ректального (суппозитории) и парентерального (растворы для инъекций в ампулах) применения.
1. Общая номенклатура.
Адонизид (Adonisidum) - получают из травы адониса весеннего. Для экстрагирования методом циркуляции используется смесь хлороформа (95 ч) с этанолом (5 ч).Очистка проводится адсорбцией окисью алюминия. Выпускается в виде жидкости для внутреннего применения. Стандартизуется биологическим методом, применяется как кардиотоническое средство.
Лантозид (Lantosidum) получают из листьев наперстянки шерстистой. Извлечение проводится 24% этанолом методом мацерации. Очистка проводится путем осаждения балластных веществ 40% раствором ацетата свинца, а также жидкостной экстракцией. Стандартизация биологическим методом. Выпускается во ^ флаконах-капельницах.
Применяют при хронической недостаточности кровообращения.
Коргликон (Corgliconum) получают из травы ландыша. Экстрагирование -методом противотока 80% этанолом. Очистка извлечения проводится осаждением и адсорбцией. Стандартизация - биологическим методом. Выпускается препарат в виде 0,06% раствора в ампулах. Применяют при острой сердечной недостаточности.
Эрготал (Ergotalum) получают из спорыньи. Для извлечения суммы алкалоидов используют водный раствор хлористоводородной кислоты. Очистка - жидкостной экстракцией и адсорбцией. Стандартизация химическим методом, определяется сумма алкалоидов. Форма выпуска - таблетки и раствор для инъекций. Применяется в гинекологической практике.
Раунатин (Raunatinum) изготавливается из коры корней раувольфия змеиной. Экстрагируют 5% водным раствором уксусной кислоты методом противоточной мацерации. Очистка извлечения проводится адсорбцией и жидкостной экстракцией. Стандартизация - химическим методом. Форма выпуска таблетки, покрытые оболочкой.
Фламин (Flaminum) готовится из цветков бессмертника песчаного, экстрагирование проводится 50% этанолом методом противотока. Очистка - методом жидкостной экстракции. Форма выпуска - таблетки. Применяется желчегонное средство.
Плантаглюцид (Plantaglucidum) готовится из подорожника большого, экстрагирование проводится горячей водой методом мацерации. Действующие вещества (полисахариды) осаждают этанолом. Форма выпуска – гранулы. Применяют при заболеваниях желудка.
2. Общая технология.
Технология максимально очищенных препаратов сложнее технологии других фитопрепаратов, поскольку из полученных вытяжек необходимо удалить балластные вещества, не затронув при этом терапевтически ценных компонентов.
Производство новогаленовых препаратов осуществляется по схеме: 1) Подготовка растительного материала. 2) Подготовка экстрагента или смеси экстрагентов. 3) Получение вытяжки. 4) Концентрирование. 5) Очистка вытяжки. 6) Получения технического продукта. 7) Очистка технического продукта. 8) Стандартизация. 9) Упаковка, маркировка, фасовка готовой продукции.
Экстрагенты.
Сырье для новогаленовых препаратов, как и других экстракционных, должно отвечать требованиям НД. Для экстрагирования используются различные экстрагенты. Экстрагент должен максимально извлекать действующие вещества и минимально балластные. В качестве экстрагентов могут быть использованы:
- водные растворы кислот;
- водные растворы солей;
- этанол разной концентрации
- смесь хлороформа со спиртом, ацетона с водой.
Получение вытяжки.
Для получения вытяжки из лекарственного растительного сырья в технологии максимально очищенных препаратов наиболее широко применяются методы мацерации, перколяции, противоточной и циркуляционной экстракции, которые позволяют с наименьшей затратой времени и растворителей получить достаточно концентрированные вытяжки без использования дополнительных технологических стадий (в частности, сгущения упариванием под вакуумом). В последние годы находит применение быстро выполнимый и эффективный метод ультразвуковой экстракции, основанный на обработке залитого экстрагентом сырья с помощью ультразвука.
Очистка вытяжки.
Для удаления балластных веществ наряду с методами, характерными для очистки других фитопрепаратов (спиртоочистка, денатурация), применяются своеобразные, типичные только для производства максимально очищенных препаратов методы.
К ним относятся: 1) фракционированное осаждение; 2) жидкостная экстракция; 3) сорбция; 4) адсорбция; 5) хемосорбция; 6) высаливание; 7) денатурация; 8) спиртоочистка; 9) диализ и электродиализ; 10) ультрафильтрация; 11) кристаллизация.
Фракционное осаждение заключается в осаждении фракции действующих или балластных веществ. Осаждение может бытьдостигнуто разными способами:
- высаливанием высокомолекулярных веществ (балластных) электролитами, которые, разрушая гидратную оболочку молекул ВМС, вызывают их осаждение. Наибольшей высаливающей способностью обладают Li2S04, Na2S04, NаС1;
- солями тяжелых металлов осаждаются дубильные вещества, белки, пектины. Для осаждения чаще всего применяется ацетат свинца.
Жидкостная экстракция проводится в системе жидкость/жидкость. «Отдающей» средой является полученное извлечение, а другой жидкостью («принимающей») является жидкость, которая избирательно растворяет либо действующие, либо балластные вещества. Происходит перераспределение веществ в жидкостях: в одной - действующие вещества, в другой - балластные. Важно чтобы извлечение не смешивалось с жидкостью для очистки и имело другую плотность. Эти свойства необходимы для последующего отделения жидкостей. Для проведения жидкостной экстракции используются различные по устройству аппараты: смесительно-отстойные, колонные, центробежные. Во всех аппаратах обеспечивается сначала перемешивание извлечения с жидкостью, а затем отделение жидкостей друг от друга. Для последующих стадий технологического процесса используется та жидкость, в которой содержатся действующие вещества.
Сорбцией называют процесс поглощения газов, паров, растворенных веществ жидкими и твердыми сорбентами. В качестве последних используют активированный уголь, глину, силикагель.
Адсорбция – процесс поглощения веществ на поверхности сорбента. Поверхность сорбента обычно очень велика, так как на ней имеется огромное количество пор. Процесс адсорбции имеет селективность и позволяет адсорбировать определенные БАВ из раствора всем объемом твердой или жидкой фазы.
Хемосорбция - поглощение веществ с образованием химических соединений. К хемосорбции относятся ионный обмен, и гидрофобная хроматография.
Высаливание. При добавлении в извлечение раствора электролита, образующиеся ионы электролита гидратируются, обезвоживая молекулы биополимера. При этом исчезает защитный гидратный слой молекулы, наблюдается слипание частиц и осаждение биополимера.
Денатурация. Многие извлечения содержат белки. Под действием факторов (нагрев, УФ- радиация, ультразвук) белки осаждаются – денатурируются. Осажденные белки в виде осадка фильтруют.
Спиртоочистка. Механизм аналогичен высаливанию. При добавлении к извлечению спирта биополимеры выпадают в осадок.
Диализ и электродиализ. Основаны на диффузии действующих веществ через
полупроницаемую мембрану из полученного извлечения вчистый растворитель. Мембрана пропускает только действующие вещества и не пропускает балластные, являющиеся в большинстве ВМС.
Для ускорения процесса используется постоянный электрический ток, т. е. проводится электродиализ.
Ультрафильтрация. Метод ультрафильтрации заключается в разделении высокомолекулярных и низкомолекулярных соединении на селективных мембранах. Применение ультрафильтрации имеет ряд преимуществ:
- исключается денатурация белка;
- возможны одновременное концентрирование и очистка от минеральных и низкомолекулярных органических веществ;
- незначительные затраты энергии.
Кристаллизация - процесс образования и роста кристаллов из растворов и газовой фазы. Для образования кристаллов из растворов необходимо пресыщение, определяемое разностью исходной концентрации и равновесной концентрации насыщения.
Различают несколько методов кристаллизации: выпаривание растворителя (изотермический), охлаждение горячих растворов (изогидрический), одновременное охлаждение и выпаривание (комбинированный), использование других веществ, снижающих растворимость (высаливание).
II. Частная технология.
1. Препараты алкалоидов.
Поскольку алкалоиды являются основаниями, они образуют соли в растениях с органическими кислотами, а при переводе в лекарственное вещество - с теми кислотами, которые обеспечивают хорошую кристаллизацию и легкую растворимость в воде. Чаще всего такими кислотами являются: из минеральных — хлористоводородная, серная, азотная, а из органических — винная, салициловая и др.
Выделение и очистка алкалоидов из растительного сырья.
Содержание алкалоидов в растениях обычно невелико. В основном они находятся в растениях в виде солей различных кислот, поэтому вначале их необходимо освободить путем смачивания измельченного растительного сырья раствором щелочи.
Промышленные способы выделения алкалоидов можно разделить на две группы: экстракция в виде солей и экстракция в виде свободных оснований.
В первом случае растительное сырье обрабатывают подходящим экстрагентом, к которому прибавляют небольшое количество кислоты (уксусной, хлористоводородной винной, лимонной и др.). Экстракцию проводят по принципу противотока. Этим
способом получают более концентрированные извлечения алкалоидов и с меньшими затратами экстрагента. На производстве устанавливают обычно экстракционные батареи, состоящие из 5—10 перколяторов, или же противоточные аппараты.
Соли алкалоидов растворимы в воде и в спиртах и нерастворимы в эфире, хлороформе, дихлорэтане других органических растворителях. Поэтому при извлечении алкалоидов виде солей в качестве растворителя обычно применяют спирт или воду. Однако способ экстракции алкалоидов в виде солей имеет недостаток, так как спирт, и особенно вода, извлекают из растений наряду с алкалоидами
большое количество сопутствующих веществ (белки, смолы, дубильные вещества, слизи и др.), затрудняющих обработку таких извлечений.
Экстракция алкалоидов в виде оснований требует в технологии дополнительных операций. Применяя этот способ, необходимо предварительно выделить свободные алкалоиды, находящиеся в растительном сырье в виде солей, что достигается обработкой сырья раствором щелочи (аммиак, натрия гидрокарбонат, едкий натр), и лишь затем его экстрагировать. Так как свободные алкалоиды растворимы не только в воде и спирте, но и в большом количестве органических растворителей, выбор экстрагента в этом случае гораздо шире. Чаще всего применяют бензол, дихлорэтан, трихлорэтилен, реже — эфир, хлороформ, четыреххлористый углерод, петролейный эфир и др. Сама экстракция ведется противоточным способом, как и в случае экстракции в кислой среде.
Выбор подходящей щелочи является очень важным моментом, так как, с одной стороны, многие алкалоиды очень чувствительны к действию сильных щелочей и могут при этом подвергаться нежелательным изменениям, а с другой — некоторые алкалоиды представляют собой настолько сильное основание, что для его выделения из солей недостаточно слабых оснований, вроде аммиака.
Кислые, водные или спиртовые извлечения подщелачивают и алкалоиды отделяют (если они трудно растворимы в воде и выпадают в осадок) или же извлекают подходящим растворителем (эфир, хлороформ, бензол, амиловый спирт или смесь хлороформа и фенола и др.), не смешивающимся с водой. Обычно одной такой обработки недостаточно, так как вместе с алкалоидами в органический растворитель переходит много сопутствующих веществ (хлорофилл, воски, жиры, терпены, сложные эфиры и др.).
Для предварительной очистки его снова обрабатывают разбавленной (1—5%) хлористоводородной или серной кислотами, в которую алкалоиды переходят полностью, тогда как большая часть примесей остается в органическом растворителе. Очищенный кислый раствор снова подщелачивают и извлекают из него алкалоиды при помощи не смешивающегося с водой растворителя. Полученный раствор алкалоидного основания является более чистым и после отгонки растворителя дает так называемую «сумму алкалоидов», которая и подвергается дальнейшей обработке.
В случае использования спиртовых растворов, обладающих кислой реакцией, необходимо сначала удалить спирт при температуре 30—40 °С. Кубовый остаток в испарителе обрабатывают водой (или разбавленной кислотой), часть смолистых
веществ остается нерастворимой, обычно отделяемой путем фильтрации. Эти смолы часто адсорбируют значительное количество алкалоидов, поэтому обрабатываются несколько раз горячей водой (или разбавленной кислотой) до полного выделения из них алкалоидов.
Кислый водный раствор, полученный после удаления смол, обрабатывают эфиром, хлороформом, петролейным эфиром до полного освобождения его от других сопутствующих веществ.
В последнее время для выделения алкалоидов из водных и кислых извлечений применяют адсорбционные методы, чаще всего путем пропускания раствора через колонки, наполненные ионообменными смолами. Десорбцию алкалоидов проводят обработкой сорбента вначале водным раствором щелочи, а затем органическим растворителем. После отгонки органического растворителя получают «сумму алкалоидов», которую подвергают дальнейшей очистке для получения индивидуального вещества. При десорбции растворителем, не смешивающимся с водой, алкалоиды извлекают из него кислотами.
Щелочные извлечения свободных алкалоидов, полученные путем щелочной экстракции растительного сырья, обычно содержат меньше сопутствующих веществ, чем водные и спиртовые извлечения. Для получения очищенных алкалоидов их сначала обрабатывают разбавленной хлористоводородной или серной кислотой (1—5%), в которую переходят все алкалоиды, затем концентрируют. Кислый раствор подвергают обычной очистке, как указано выше, подщелачивают и алкалоидную смесь в виде осадка отделяют или извлекают органическими растворителями. Для разделения суммы алкалоидов и выделения из нее индивидуальных алкалоидов в промышленных условиях используют сорбционные методы, основанные на различии их адсорбционной способности.
В качестве адсорбентов обычно применяют окись алюминия, силикагель и другие, а в качестве элюентов — петролейный эфир, бензол, спирт, хлороформ, гексан, этанол и др.
В последнее время более широко внедряется в практику производства алкалоидов ионный обмен.
1.1. Номенклатура препаратов алкалоидов:
1. Аймалин. Третичный индольный алкалоид, содержится в некоторых видах раувольфии, в основном в корнях раувольфии змеиной и рвотной. Белый или слегка желтоватого оттенка кристаллический порошок. Противоаритмическое. Выпускается в виде таблеток, покрыты оболочкой, по 0,05 г, в упаковке 20 шт.
2. Винкристин. Алкалоид, содержащийся в растении барвинок розовый. Цитостатическое средство. Выпускается в виде порошка для приготовления инъекционного раствора в ампулах по 0,001 г, раствор для инъекций (1 мг/мл) я ампулах по 1 мл; лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора во флаконах по 0,0005 г, в комплекте с изотоническим раствором хлорида натрия в ампулах по 10 мл.
3. Глаувент. Алкалоид из надземной части растения мачок желтый.
Противокашлевое средство. Выпускается в виде драже по 0,4 и 0,01 г, в упаковке 20 шт.
4. Глауцина гидрохлорид. Алкалоид из травы мачка желтого. Угнетает кашлевой центр; обладает периферической адренолитической активностью. Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 0,05 г, в упаковке 20 шт.
5. Дезоксипеганина гидрохлорид. Алкалоид. Восстановление нервно-мышечной проводимости, нарушенной антидеполяризующими миорелаксантами. 1% раствор в ампулах по 1 и 2 мл, в упаковке 10 шт., таблетки по 0,05 г и 0,1 г, в упаковке 10 шт.
6. Колхамин. Алкалоид, выделенный из клубней луковиц безвременника великолепного и безвременника белозевого. Антилитотическое средство. Таблетки по 0,0,02 г, в упаковке 100 шт.
7. Колхицин. Трополоновый алкалоид, выделенный из безвременника. Противовоспалительное, способствующее выделению мочевины, цитостатическое, амиотическое средство. Таблетки по 0,001 г.
8. Ликорина гидрохлорид. Алкалоид, содержащийся в ряде растений сем. амариллисовых и лилейных. Бронхолитическое, отхаркивающее средство. Таблетки по 0,0002 г, в упаковке 50 шт.
9. Лобелииа гидрохлорид. Алкалоид, содержащийся в растении сем. колокольчиковых. Дыхательный аналептик. Вводят в вену и мышцы взрослым по 0,003—0,005 г (0,3—0,5 мл 1% раствора), детям в зависимости от возраста по 0,001—0,003 г (0,1—0,3 мл 1% раствора). 1% раствор для инъекций, в упаковке 10 шт.
10. Лобесил. Алкалоид, содержащийся в растении сем. колокольчиковых. Аналептик. Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,002 г, в упаковке 50 шт.
11. Лютенурин. Сумма алкалоидов, содержащихся в корневищах и корнях кубышки желтой. Эффективен в отношении трихомонад, патогенных грибов, бактериостатическое действие в отношении грамположительных микроорганизмов, сперматоцидная активность. Выпускается 0,5% линимент в упаковке по 50 г» суппозитории вагинальные по 0,003 г, в упаковке 10 шт.
12. Эргометра. Алкалоид спорыньи. Применяется при маточных кровотечениях. Выпускается в виде 0,02% раствора для инъекций по 1 мл, в упаковке 5 или 10 шт.; таблетки по 0,0002 г, в упаковке 20 шт.
13. Табекс. Выделен алкалоид, содержащийся в семенах ракитника. Оказывает возбуждающее действие на ганглии вегетативного отдела нервной системы и родственные им образования. Таблетки, покрытые упаковке 100 шт.
14. Теофиллин. Выделен алкалоид пуринового ряда, содержащийся в чайных листьях и в кофе. Применяется как сосудорасширяющее и диуретическое средство. Выпускают свечи по 0,2 г (на полиэтиленоксидной основе), в упаковке 10 шт.
2. Препараты флавоноидов.
Флавоноидные соединения выделяют из сухого растительного сырья экстракцией этиловым спиртом, спиртоводными растворами, этил ацетатом. Выбор экстрагента определяется числом гидроксильных групп и остатков углеводов в молекуле
флавоноида. Экстрагирование проводят методами реперколяции, дробной мацерации по принципу противотока, методом противотока в батарее перколяторов, вихревой экстракции. Первичные извлечения при получении новогаленовых флавоноидных препаратов и препаратов индивидуальных веществ концентрируют в вакуум-выпарных аппаратах типа «Симакс» и обрабатывают петролейным эфиром, хлороформом, гексаном, хлористым метиленом для удаления хлорофилла, воска, жиров, терпенов и других неполярных веществ.
Выделение и очистка флавоноидов.
Разделение и очистку флавоноидов проводят с применением адсорбционно-хроматографических методов. В качестве сорбентов чаще всего используют окись алюминия, силикагель, целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и полиамид.
Колонки с силикагелем, предварительно обработанные раствором борной кислоты, аммиака или фосфатного буфера, элюируют смесью бутанола с разведенной уксусной кислотой, иногда содержащей бензол или хлороформ, либо смесью ацетона с бензолом (1:3). В колонках с порошком целлюлозы используют все проявители, используемые в бумажной хроматографии. Хорошей разделяющей способностью для многих флавоноидов являются смеси бутанол-уксусная кислота-вода (4:1:2, 4:1:5). Колонки с полиамидом и карбоксиметиленцеллюлоэой элюируют сначала водой, затем водными растворами спирта.
2.1. Номенклатура препаратов флавоноидов:
1. Флавонолы:
1.1. Кверцетин — выделен из гидролизата ряда гликозидов, получаемых из бутонов софоры японской. Выпускается и как индивидуальный препарат, и в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения гипо- и авитаминозов Р, заболеваний, сопровождающихся нарушением проницаемости сосудов. Выпускается в виде таблеток.
1.2. Флакумин — сумма флавонольных агликонов из гидролизата гликозидов, выделенных из листьев скумпии. Содержит кверцетин, кемпферол и мирицитин. Препарат предложен для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей, особенно при дискинезии. Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой.
2. Флавонольные гликозиды:
2.1. Рутин-З-рутинозид кверцетина — получают из бутонов софоры японской, травы гречихи и др. Применяется аналогично кверцетину при заболеваниях, сопровождаемых повышенной проницаемостью капилляров: геморрагические диатезы, кровоизлияния на сетчатку глаз, геморрагический васкулит, лучевая болезнь, аллергические заболевания.
2.2 Конвафлавин — смесь изорамнетиновых, кверцетиновых и кемпферольных гликозидов из листьев ландыша дальневосточного. Рекомендован как желчегонное и спазмолитическое средство для лечения острых и хронических заболеваний печени и желчных путей (холецистит, холонгит, хронический гепатит, хронический холецистит и др.). Производится в виде таблеток,
покрытых оболочкой.
2.3. Калефлон — смесь изорамнетиновых гликозидов из цветков календулы лекарственной. Оказывает противовоспалительное действие и стимулирует репаративные процессы в желудочно-кишечном тракте. Применяется при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, острых и хронических колитов в стадии обострения, в т. ч. с сопутствующим холецистоангиохолитом. Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, и в гранулах.
2.4. Эсфлазид — сумма флавонольных моногликозидов листьев каштана конского и сапонина эсцина из его плодов. Рекомендован как вазотропное средство для лечения флебитов, тромбофлебитов, геморроя и др. Выпускается в виде таблеток.
3. Флавоновые гликозиды:
3.1. Камилофан — сумма флавоновых гликозидов из плодов ромашки аптечной. Противовоспалительное, капилляроукрепляющее, мочегонное и бактерицидное средство. Предложен для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний мочевыводящих путей, пиелонефрита беременных, хронического пиелонефрита в стадии латентного течения при длительности заболевания до 2-х лет и без признаков хронической почечной недостаточности. Выпускается в виде таблеток.
3.2. Фладекс — смесь флавоновых С-гликозидов (гомоориентина, сапонаротина, виценина, гомоадоневрита и десмодина), получаемых из травы десмодиума канадского. Фладекс оказывает местное противовоспалительное, обезболивающее и противозудное действие, обладает противоаллергическими и десенсибилизирующими свойствами, проявляет противовирусную активность в отношении вируса простого и опоясывающего лишая, а также стимулирует репаративные процессы в коже. Фладекс применяют для местного лечения у взрослых и детей различных дерматозов, всех форм и стадий псориаза, а также при простом пузырьковом лишае различной локализации (губной, щечной, носовой, ушной, генитальной) и опоясывающем герпесе. Выпускается в виде мази.
3.3. Экстракт шлемника байкальского жидкий — получен ив корней и корневищ шлемника байкальского, основным действующим веществом которого является байкалин, сопутствующими — байкалаин, вогонин, вогонозид, ороксилин и другие флавоноиды. Выпускается в виде жидкого экстракта во флаконах.
3.4. Скутэкс — представляет собой сухой экстракт из корней и корневищ шлемника байкальского в виде таблеток, покрытых оболочкой. Основными действующими веществами скутэкса являются флавоновые глюкурониды. Препарат назначают для лечения больных с астеническими и астенодепрессивными состояниями соматогенного и психогенного генеза, с энцефалопатиями разнообразного генеза.
3.5. Аспалин— смесь байкалината лизина с калий-магниевой солью аспарагиновой кислоты (аспаркам). Препарат предложен в качестве антигипоксического, актокардиопротекторного средства. Прошел обе фазы клинического испытания и предложен для медицинского применения.
Предлагается к выпуску в виде таблеток.
4. Флавононовые и халконовые гликозиды:
4.1. Фламин. Представляет собой сумму флавоноидов из соцветий бессмертника песчаного. Основными компонентами являются изогелихиризин, гелихиризин, которым сопутствуют гликозиды флавонов и флавонолов. Препарат предложен в качеств! желчегонного и противовоспалительного средства. Применяется для лечения гепатитов, холециститов, гепатохолециститов, дискинезий желчных путей. Выпускается в форме таблеток.
4.2. Экстракт бессмертника песчаного в гранулах — получен из соцветий бессмертника песчаного и по составу представлен полисахаридом тина пектина с флавоноидными соединениями! фламина и других более полярных флавоноидных гликозидов. Препарат усиливает секрецию желчи и рекомендован для лечения желчнокаменной болезни, холециститов, дискинезий желчных путей и хронических гепатитов, а также для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта в сочетании с заболеваниями печени. Предлагается к отпуску в виде таблеток.
4.3. Ликвиритон — представляет собой смесь флавононовых гликозидов (лакразид, глаброзид и др.), выделенных из корней я корневищ солодки голой. Препарат проявляет спазмолитическое, противовоспалительное и репаративное действие. Рекомендован для лечения язвенной болезни желудка и хронического гепарацидного гастрита. Выпускается в виде таблеток.
4.4. Флакарбин — комплексный флавоноидный препарат, в состав которого входят халконовый гликозид, ликуразид и флавонол кверцетин. Ликуразид получен из корней и корневищ солодки голой. Препарат проявляет спазмолитическое, капилляроукрепляющее, противовоспалительное действие. Рекомендован для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Выпускается в виде гранул.
5. Флавонольиые производные:
5.1. Силибор — представляет собой сумму флавонолигнанов и является аналогом зарубежных препаратов типа легалона и карсила. Препарат является гепатозащитным средством и рекомендован для лечения острых и хронических заболеваний печени и желчевыводящих путей: токсических гепатитов, хронического персистирующего и активного гепатита, дискинезии желчевыводящих путей. Препарат выпускается для детей в виде таблеток и гранул.
6. Изофлавононовые и изофлавоновые производные:
6.1. Флаванабол — сумма изофлавононовых и иэофлавоновых гликозидов и агликонов из стальника пашенного. Препарат проявляет анаболическое действие и предлагается в форме таблеток, свечей и гранул.
13
3. Препараты кумаринов и хромонов.
Для выделения кумаринов и хромонов из растительного сырья используются преимущественно органические растворители: этиловый спирт, хлористый метилен, хлороформ, диэтиловый и петролейный эфиры, а также сжиженные газы: жидкая двуокись углерода и хладов-12 (фреон).
Основные преимущества сжиженных газов как экстрагентов в сравнении с органическими растворителями: хорошая избирательная способность, позволяющая получать нативные экстракты с меньшим содержанием сопутствующих веществ; быстрое проникновение в клетки растительного материала и значительная интенсификация процесса экстракции вследствие низких значений вязкости и поверхностного натяжения сжиженных газов; возможность удаления растворителя при низких температурах и сохранения термолабильных веществ от разрушения; высокая чистота экстрактов и стабильность их при хранении вследствие инертности и химической однородности сжиженных газов.
Процесс экстракции сжиженными газами проводится под избыточным давлением, что в технологическом отношении весьма важно, так как при снятии давления уже при комнатной температуре экстрагент быстро улетучивается из извлеченного продукта и отработанного сырья.
Из сконцентрированных экстрактов ацилкумарины выделяются индивидуально с применением кристаллизации, а оставшееся в маточном растворе вещество выделяют с применением адсорбционно-хроматографических методов. Этот способ в сочетании с качественным хроматографическим анализом позволяет разделять сложные смеси близких по свойствам веществ и выделять их в индивидуальном состоянии. Сорбентами для выделения и очистки кумаринов и хромонов являются алюминия оксид и силикагель.
3.1. Номенклатура препаратов кумаринов и хромонов:
1. Келлин. Суммарный препарат амми зубной, содержащий фуранохромоны и пиранокумарияы. Применяется при лечении хронической коронарной недостаточности, бронхиальной астмы, а также при спазмах кишечника и желудка. Больным, страдающим стенокардией, назначают для предупреждения приступов, купирующего действия не оказывает. Келлин выпускается в виде таблеток по 0,02г и свечей по 0,02 г, входит в состав препаратов «Келлатрин» и «Викалия».
2. Аммифурин. Суммарный препарат амми большой, содержащий смесь трех фурокумаринов: изопимпинеллина, бергаптена и ксантоксина. Обладает фотосенсибилизирующей активностью и применяется для лечения витилиго и гнездовой плешивости. Выпускается аммифурин в форме таблеток по 0,02 г и 2% раствора в смеси спирта этилового и ацетона.
3. Псорален. Представляет собой смесь фурокумаринов псоралена и изопсоралена. Получают его из псоралеи костянковой. Обладает фотосенсибилизирующим действием (аммифурин, бероксан). В терапевтических дозах активирует ряд ферментных систем, стимулируя образование кожного пигмента и рост волос. Псорален применяется при витилиго и гнездовой плешивости. Форма выпуска
4. — порошок и таблетки по 0,01 г; флаконы по 15 мл 0,1% раствора для подкожного введения.
5. Псоберан. Смесь фурокумаринов (псорален, бергаптен). Получают из листьев псоралеи. Выпускают в таблетках по 0,01 г, 0,1% раствор по 50 мл во флаконах.
6. Даукарин. Суммарный экстракт, получаемый из неизмельченных плодов моркови сортов Шантенэ, Нантская, Геранда и Гавриловская. Содержит кумарины и фурокумарины. Производство — по технологической схеме, аналогичной анетину. Назначается при лечении коронарной недостаточности, главным образом для предотвращения приступов стенокардии.
7. Аммифурин. Содержит смесь двух фурокумаринов псораленового ряда: изопилепинеллина, бергаптена, выделенных из плодов амми большой. Применяется для лечения витилиго и гнездовой плешивости. Выпускают в таблетках по 0,02 г и во флаконах оранжевого стекла по 50 мл.
8. Бероксан. Содержит смесь двух фурокумаринов: ксантоксина, бергаптена, выделенных из плодов пастернака посевного. Оказывает стимулирующее действие на образование пигмента кожных покровов и стимулирует рост волос. Выпускают в таблетках по 0,02 г и 0,25%, 0,5% растворы во флаконах оранжевого стекла по 50 мл.
4. Препараты сердечных гликозидов.
Методы выделения сердечных гликозидов из растений имеют более чем столетнюю историю и постоянно совершенствуются. Именно растения продолжают оставаться единственным промышленным источником их получения.
Экстракцию сердечных гликозидов из растений, учитывая их растворимость, обычно осуществляют органическими растворителями — спиртами, ацетоном, этилацетатом, чаще с добавкам в них воды. Очистку от хлорофиллов и смол проводят, как правило, адсорбцией на оксиде алюминия из водноспиртовых растворов.
Выделение гликозидов в индивидуальном состоянии основано главным образом, на адсорбционно-хроматографических методах или противоточном распределении веществ в специально подобранных системах растворителей — жидкостная экстракция.
4.1. Технология препаратов сердечных гликозидов (на примере Адонизида).
Адонизид получают из травы адониса весеннего. Технология препарата разработана Ф. Д. Зильбергом (ВНИХФИ).
Измельченную траву адониса весеннего (активность не менее 50—66 ЛЕЩ в 1 г) экстрагируют циркуляционным способом в аппарате типа Сокслета. В качестве экстрагента используют смесь, состоящую из 95 частей хлороформа и 5 частей 96% этанола по объему. Указанный экстрагент получил название универсального, так как относительно хорошо извлекает все сердечные гликозиды. В то же время сопутствующие гидрофильные вещества переходят в эту смесь в незначительных количествах. Экстракцию растительного сырья проводят до полного извлечения гликозидов. В полученном извлечении наряду с гликозидами (адонитоксин, цимарин и др.) содержатся хлорофилл, органические кислоты, смолоподобные вещества и др.
Отделение суммы гликозидов от основной массы гидрофобных сопутствующих веществ осуществляют путем смены растворителя. Для этого из полученного извлечения отгоняют экстрагент при температуре не выше 60 °С.
Когда кубовый остаток в испарителе по массе приблизительно будет равен взятому сырью к нему добавляют равное количество воды и продолжают упаривание до полного удаления хлороформа и этанола. При этом в осадок выпадают нерастворимые в воде вещества (хлорофилл, смолы и др.). Водный раствор, содержащий сумму гликозидов, небольшое количество пигментов и других сопутствующих веществ, сливают с осадка и фильтруют на нутч-фильтре через двойной слой фильтровальной бумаги и слой алюминия оксида толщиной 1—1,5 см. Эту операцию применяют для удаления оставшихся в растворе сопутствующих веществ, причем алюминия оксид практически не адсорбирует сердечные гликозиды и они переходят в фильтрат.
В фильтрате определяют биологическую активность. Из 275 кг травы горицвета (50—60 ЛЕД) получают около 100 кг концентрата адонизида (100—200 ЛЕД в 1 мл). К концентрату добавляют этанол, хлорбутанолгидрат и воду в таком количестве, чтобы в 1 мл конечного продукта содержалось 20% этанола, 0,5% хлор-бутанолгидрата и 23—27 ЛЕД. Предназначен препарат для внутреннего применения, выпускается во флаконах темного стекла по 15 мл. Применяют в качестве сердечного (кардиотонического) средства. Хранят адонизид в прохладном, защищенном от света месте. Препарат контролируют ежегодно.
4.2. Номенклатура препаратов сердечных гликозидов:
1. Дигитоксин, таблетки, содержащие 0,0001 г индивидуального гликозида.
2. Гитоксин, таблетки, содержащие 0,0002 г индивидуального гликозида.
3. Кордигит, таблетки, содержащие 0,0008 г высокоочищенной суммы вторичных гликозидов наперстянки красной.
4. Дигоксин, таблетки, содержащие 0,00025 г индивидуального лантозида; ампу