Фармакогеномика
Фармакогеномика – это новая наука о том, как индивидуальные генетические особенности человека влияют на ответ организма на лекарственные препараты. Она дает: 1. Высокоэффективные лекарства.
Фармацевтические компании смогут создавать лекарства, основанные на протеинах, энзимах и молекулах РНК, ассоциированных с определенными генами и болезнями. Это позволит сделать лекарственную терапию более избирательной, а значит – максимально эффективной и минимально токсичной.
2. Лучшее и безопасное лечение с первого раза.
Вместо стандартного подбора препаратов, который практикуется сегодня, врач сможет анализировать генетический профиль своего пациента и с первого раза назначать то лекарство, которое идеально ему подходит. Отказ от нынешнего «угадывания» в разы снизит частоту побочных эффектов.
3. Более точные методы определения доз.
Нынешние методы подбора доз в зависимости от веса и возраста пациента будут заменены на методы, основанные на генетике человека. Генетика определяет, насколько хорошо организм преобразует и выводит то или иное вещество. Именно от этого будет зависеть оптимальная доза.
4. Более совершенная проверка на заболевания.
Если знать генетический код человека, можно заранее дать ему нужные рекомендации по образу жизни или питанию, чтобы помочь ему избежать болезней, к которым предрасполагают его гены. Точные данные о генетических рисках пациента помогут наладить эффективный скрининг, а также назначать профилактическое лечение в нужный момент.
5. Улучшение вакцин.
Вакцины, которые будут производиться из генетического материала (ДНК или РНК), сохранят все полезные свойства современных вакцин, но будут лишены многих их рисков. Они смогут активировать иммунную систему пациента, но никоим образом не смогут вызвать болезнь. Они будут стабильными при хранении, недорогими, универсальными.
6. Ускорение разработки и внедрения лекарств.
Фармацевтические производители смогут легко открывать новые потенциальные лекарственные вещества, используя генетическую информацию. Вещества, которые ранее были отброшены, теперь могут вновь стать кандидатами на роль лекарств. Процесс рассмотрения и одобрения лекарственных препаратов будет усовершенствован: в клинических испытаниях станут участвовать люди, чей генетический профиль подходит для данного лекарства. А это – более точные результаты и высокая вероятность успеха, а также меньшая стоимость и степень риска испытаний.
7. Снижение общих расходов на здравоохранение.
Повышение эффективности фармакотерапии, снижение количества побочных реакций, быстрые и надежные испытания новых лекарств – все это в разы снизит стоимость лечения и сделает здравоохранение более экономным.
Примеры: Цитохром P450 (CYP) – это семейство печеночных ферментов, которые отвечают за метаболизм более 30 различных групп (!) лекарственных препаратов. Генетические вариации в тех участках ДНК, которые кодируют данные ферменты, могут влиять на способность организма преобразовывать те или иные лекарства. Малоактивные или неактивные формы CYP неспособны эффективно метаболизировать лекарства, что приводит к передозировке даже у тех пациентов, которые принимают обычные терапевтические дозы. Сегодня на Западе ученые используют генетические анализы во время клинических испытаний лекарств для скрининга участников. Это помогает понять, как именно на один и тот же препарат будут реагировать люди с разными генетическими вариациями CYP.
пример:Еще один фермент, называемый TPMT (тиопурин-метилтрансфераза) играет важную роль в химиотерапии лейкемии, расщепляя лекарственные вещества, относящиеся к классу тиопуринов. Небольшой процент выходцев из Кавказа имеет генетические вариации, которые мешают выработке активных форм TPMT, способных обезвреживать тиопурины. В результате у таких пациентов уровень тиопуринов в крови существенно повышается, и во время лечения возникает передозировка. Сегодня американские врачи используют генетический тест на дефицит TPMT перед назначением тиопуринов своим больным.
Мониторинг ВПР.
Мониторинг - система долговременного слежения за частотой событий, систематическая регистрация этих событий с целью выявления временных тенденций.
Врожденный порок развития (ВПР) - стойкие морфологические изменения органа или системы, возникающие внутриутробно, выходящие за пределы вариаций их строения и нарушающие их функции. Мертворожденным ребенком считается плод старше 22 недель беременности массой тела > 500 г, не проявляющий признаков жизни.
Мониторинг представляет собой быстродействующую предупреждающую систему, посредством которой может осуществляться выявление зон с повышенной частотой врожденных пороков развития и, таким образом, в конечном счете, контроль средовых факторов, обладающих тератогенными свойствами, что и приводит к возникновению врожденных пороков развития среди детей, подвергшихся их действию в период внутриутробного развития.
Основная цель программы мониторинга состоит в обнаружении изменений частот врожденных пороков развития, что может быть сигналом к поиску новых тератогенов или к указанию на существенное повышение концентрации ранее действовавших факторов.
Популяционный мониторинг представляет собой непрямой способ выявления вредностей окружающей среды, однако он незаменим в связи с невозможностью прямого изучения действия потенциально тератогенных факторов на человека. Задачи: определение частот врожденных пороков развития в популяции;
изучение динамики частот врожденных пороков развития;
проведение эпидемиологических исследований врожденных пороков развития;
изучение этиологии врожденных пороков развития;
выявление и контроль новых тератогенных факторов среды;
оценка влияний на популяционные показатели частот врожденных пороков развития программ пренатальной диагностики и первичной профилактики.
Создаваемая в нашей стране система мониторинга врожденных пороков развития включает региональные регистры, которые базируются на популяционном методе сбора материала. Согласно этому подходу в регистр включаются все выявленные на контролируемой территории случаи пороков развития. В региональные регистры, которые формируются на базе медико-генетических консультаций, сведения о детях с врожденными пороками развития поступают из медицинских учреждений региона. в российской системе мониторинга используются множественные источники регистрации: роддома, детские поликлиники, больницы, куда могут переводиться дети из родильных домов, нуждающиеся в экстренной хирургической помощи или помещении в отделения недоношенных. Сведения об умерших детях с пороками развития поступают из патологоанатомических отделений. Множественные источники регистрации полезны и с точки зрения верификации диагнозов, а, соответственно, и точности учета пороков развития. Так, в случае подтверждения диагноза в двух лечебно-профилактических учреждениях (роддом и поликлиника, роддом и больница, поликлиника и больница) врожденный порок развития регистрируется, а при неподтверждении диагноза другим учреждением случай врожденного порока развития, зарегистрированный в роддоме, не учитывается.РБ: Суммарная частота пороков развития общего учёта за исследуемый период (1999-2006 гг.) составила 21,4 на 1000 детей и колеблется в пределах от 17,3 до 27,0 на 1000 новорожденных (табл. 1). Показатель частоты ВПР общего учета в РБ выше средних показателей по РФ, а также ряда субъектов РФ – Ростовскаяобласть, Краснодар, Воронеж, и значительно ниже частоты врожденных аномалий в РСО. В формировании этих отличий определенное значение имеют территориально-географические, социально-демографические, экологические особенности регионов, включая техногенную нагрузку территорий.
болезни с наслед пред-ю.
Это болезни в патогенезе которых существенную роль играют не только генетические, но и средовые факторы. Характерна высокая конкордантность у монозиготных близнецов и накопление повторных случаев среди родственников.
Эти болезни характеризуются разной степенью выраженности, что связано с разным уровнем накопления факторов предрасположенности и комбинацию их с разными по степени и направлению воздействия факторами среды (стресс, инфекция, климатические факторы).
Выделяют следующие группы болезней с наследственной предрасположенностью (4)
1. Врожденные пороки развития (анэнцефалия, черепно-мозговая грыжа, вывих бедра, косолапость, атрезия пищевода, врожденные пороки сердца и др.) Частота 0,5-5 на 100 чел в популяции.
2.Хронические заболевания неинфекционной этиологии:
а)нервно-психические (шизофрения, эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз, рассеянный склероз)Частота от 0,2 - 0,7 (рассеяный склероз) до 10-20 (шизофрения) на 1000 чел.
б)соматические болезни среднего возраста: астма. язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки. ишемическая болезнь сердца, диабет, псориаз, ревматизм. Частота 2-5 (бронхиальная астма) до 100-200 (гипертоническая болезнь)
Каждая из перечисленных болезней генетически гетерогенна и отмечается непрерывный характер изменчивости клинических проявлений
Предрасположенность может быть моногенной или полигенной (многофакторной или мультифакториальной)
1. Моногенная форма предрасположения:
Вызвана генными мутациями с аутосомно-рецессивным или Х-сцепленным рецессивным типом наследования, варьирующей пенетрантность и экспрессивностью. Провоцирующие факторы: вещества пищи, воды, воздуха
Например, конские бобы вызывают гемолиз эритроцитов у людей с наследственно-обусловленной недостаточностью глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г-6ФД)
Повышенное одержание свинца - провоцирует гипердинамический синдром у предрасположенных к нему людей, а курение – эмфизему легких и онкологические заболевания у людей с ферментативной недостаточностью
2 .Полигенные формы наследственной предрасположенности
Обуславливаются одновременным суммарным действием многих генов, каждый из которых вносит небольшой вклад в реализацию фенотипического признака, поэтому изменчивость носит непрерывный характер клинических проявлений. Степень зависимости проявлении признака родителей у потомков выражается понятием наследуемость, которая выражается в %.
Для большинства хронических неинфекционных соматических болезней этот показатель превышает 60 %. б ронхиальная астма-80%, врожденный порок сердца –35%, расщелина губы и неба –76%. высокой является наследуемость психических заболеваний, например, шизофрения имеет наследуемость-85%
Отмечена связь между семейными, популяционными, социальными факторами и частотой мультифакториальных пороков развития. К таким факторам относятся профессия родителей, время года, местность. пренатальное воздействие радиации и химических соединений, инфекции, родовая травма.
Некоторые пороки связаны со специфическим действием среды. Например, расщелина неба и губы может быть вызвана применением фенитоина во время беременности.
1.Мало различается риск рождения больного ребенка для потомства и сибсов пробанда. Например, расщелина губ и неба составляет для обоих категорий 4%
2.Конкордантность МБ не достигает 100%. как при моногенных, но выше чем показатель дизиготных У МБ 21-63%. Если этот показатель в 4 раза выше. чем у дизиготных –модель полигенного наследования предпочтительнее
3.Риск рождения ребенка с мультифакториальным заболеванием прямо пропорционален тяжести порока:
4.Риск МП для родственников первой степени родства значительно превышает популяционный и выше аналогичного 2 и 3 степени родства. Шизофрения риск для 1 –9-13, а для 2 –3%
5.Риск зависит от числа больных в семье %:чем больше больных. тем больше риск. Например, анэнцефалия после рождения одного больного –2-5%, а после третьего- уже 15-20%
6. Влияние пола
Вывих бедра чаще встречается у девочек. Если пробанд женского пола, то для братьев риск =1%. а для сестер –5%. Если пробанд мужского пола, то для братьев-5%. а для сестер –7%. т.е. порог проявления для чаще поражаемого пола ниже, чем для реже поражаемого.
22 скрининг - это обследование контингентов с целью разделения их на группы с высокой и низкой вероятностью заболевания. Массовый скрининг характеризуется: 1. Бездоборный подход к обследованию. 2. Профилактический характер обследования. 3. Массовый характер обследования.4. Двухэтапный характер обследования: скрининг не дает возможности установить окончательный диагноз, а лишь выявляет возможных больных, которые должны быть обследованы повторно и у которых следует подтвердить диагноз.
Наследственные болезни обмена веществ, включаемые в скрининговые программы, отбираются по следующим критериям:
1. Заболевания, вызывающие выраженное снижения трудо-и жизнеспособности без своевременного выявления и лечения;2. Заболевания, весьма распространены в популяции (частота не менее 1:50000-200000) младенцев. 3. Заболевания, которые поддаются лечению с достижением принципиального успеха для больного и для которых разработаны эффективные методы профилактики. 4. Заболевания, для исследования которых разработан адекватный тест. Этим критериям в европейских популяциях точно соответствуют ф енилкетонурия, гипотиреоз, с меньшим процентом - адреногенитальный синдром (врожденная адренальна гиперплазия) и галактоземия. Селективный скрининг проводится среди специальных контингентов умственно отсталых, детей с нарушением зрения, слуха, речи, опорно-двигательного аппарата, а также из группы риска по НБО, обнаруженной при массовом скрининге. Селективные диагностические программы предусматривают проверку биохимических аномалий обмена (моча, кровь) у пациентов, у которых подозреваются генные наследственные болезни. В селективных программах могут использоваться простые качественные реакции (например, тест с хлоридом железа для выявления фенилкетонурии или динитрофенил-гидразином для выявления кетокислот) или более точные методы, позволяющие выявить большие группы отклонений. Например, с помощью тонкослойной хроматографии мочи и крови можно диагностировать наследственные нарушения обмена аминокислот, олигосахариды и гликозаминогликанов (мукополисахаридов). Газовая хро-матография применяется для выявления наследственных болезней обмена органических кислот. С помощью электрофореза гемоглобинов диагностируется вся группа гемоглобинопатий. Для углубленного биохимического анализа - от количественного определения метаболита к установлению активности фермента (использование нативных тканей, или культивируемых клеток), например, с помощью флуорометричных методик. Пример:Афп-тест-
АФП-тест – это измерение уровня альфа-фетопротеина. Тройной скрининг сочетает АФП тест с определением уровня двух гормонов, несвязанного эстриола и хорионического гонадотропина человека. Его часто называют «тройной скрининг». Имеются два основных клинических аспекта применения АФП-теста:
выявление и мониторинг первичной гепатоцеллюлярной карциномы, которая возникает, как правило, в цирротической печени,мониторинг эффективности терапии
Повышенный уровень АФП определяется приблизительно у 9% пациентов с метастатическим поражением печени. Возможно незначительное повышение уровня АФП при злокачественных опухолях молочной железы, бронхов и колоректальной карциноме. C целью диагностики используют измерения уровня серологического АФП при гепатоцеллюлярном раке печени. У взрослых людей увеличение концентрации АФП бывает связано с развитием хронических гепатитов, рака печени, опухолей яичек у мужчин, особенно при наличии метастазов.
При беременности АФП может быть повышен в следующих ситуациях:
многоплодная беременность, крупный плод
некроз печени плода (вследствие вирусной инфекции)
порок развития нервной трубки плода (анэнцефалия, расщелина позвоночника)
пупочная грыжа плода
аномалий почек и мочевыводящих путей
несращение передней брюшной стенки плода
другие пороки развития плода (атрезия пищевода и двенадцатиперстной кишки)
синдром Шерешевского-Тернера.
Низкий уровень АФП позволяет предполагать:
синдром Дауна у плода (после 10 недели беременности)
трисомию 18
задержку развития плода
гибель плода
угрозу самопроизвольного выкидыша
пузырный занос
ложную беременность
Биохимические методы применяются для диагностики наследственных болезней и гетерозиготных состояний у взрослых (гепатолентикулярная дегенерация, недостаточность альфа-1-антитрипсина, недостаточность Г-6-ФД и др.)
22. Генетический скрининг:
• пренатальную (дородовую) диагностику. Исследуя амниотическую жидкость, клетки плода, клетки крови плода или матери, врачи могут определить риск развития у плода различных наследственных болезней или патологических состояний, например синдрома Дюшена;
• скрининг новорожденных. Кровь или образцы тканей новорожденного берутся сразу после рождения, чтобы определить наследственные болезни, при которых важно раннее вмешательство, чтобы предотвратить серьезные проблемы со здоровьем или смерть. Например, с 1970-х годов новорожденные афроамериканские дети исследуются на серповидно-клеточную анемию;
• скрининг носителей. Определяются индивидуумы с аномалиями хромосом, которые могут вызывать болезни у этих людей и их потомства. Тесты разработаны на фиброзный цистит, болезнь Дюшена, гемофилию, болезнь Гантингтона и другие болезни;
• тест на совместимость. Используется для определения работников, чувствительных к определенным токсическим веществам, контакт с которыми может в будущем привести к инвалидности.
41. Мониторинг – система Долговременного Слежения за частотой событий, систематическая регистрация этих событий с целью выявления временных тенденций.
Врожденный порок развития (ВПР) – стойкие морфологические
Изменения органа или системы, возникающие внутриутробно, выходящие за пределы
Вариаций их строения и нарушающие их функции.
Основными задачами являются:
· определение частот врожденных пороков развития в популяции;
· изучение динамики частот врожденных пороков развития;
· проведение эпидемиологических исследований врожденных пороков развития;
· изучение этиологии врожденных пороков развития;
· выявление и контроль новых тератогенных факторов среды;
· оценка влияний на популяционные показатели частот врожденных пороков развития программ пренатальной диагностики и первичной профилактики.
Создаваемая в нашей стране система мониторинга врожденных пороков развития включает региональные регистры, которые базируются на популяционном методе сбора материала. Согласно этому подходу в регистр включаются все выявленные на контролируемой территории случаи пороков развития. В региональные регистры, которые формируются на базе медико-генетических консультаций, сведения о детях с врожденными пороками развития поступают из медицинских учреждений региона. в российской системе мониторинга используются множественные источники регистрации: роддома, детские поликлиники, больницы, куда могут переводиться дети из родильных домов, нуждающиеся в экстренной хирургической помощи или помещении в отделения недоношенных. Сведения об умерших детях с пороками развития поступают из патологоанатомических отделений. Множественные источники регистрации полезны и с точки зрения верификации диагнозов, а, соответственно, и точности учета пороков развития. Так, в случае подтверждения диагноза в двух лечебно-профилактических учреждениях (роддом и поликлиника, роддом и больница, поликлиника и больница) врожденный порок развития регистрируется, а при неподтверждении диагноза другим учреждением случай врожденного порока развития, зарегистрированный в роддоме, не учитывается.РБ:
Суммарная частота пороков развития общего учёта за исследуемый период (1999-2006 гг.) составила 21,4 на 1000 детей и колеблется в пределах от 17,3 до 27,0 на 1000 новорожденных (табл. 1). Показатель частоты ВПР общего учета в РБ выше средних показателей по РФ. Общая частота ВПР, в том числе ВПР строгого учета по РБ в динамике за 1999-2006гг., соответствует средним показателям Федерального и Международного регистров, что отражает относительную стабильность мутационных процессов и постоянство показателей генетического груза и экологической ситуации в республике.
Наибольший удельный вес в структуре ВПР, подлежащих обязательному мониторингу, занимают пороки ЦНС, расщелина губы и/или неба, МВПР, синдром Дауна, пороки почек, гипоспадия, составившие суммарно 81,90%.
42 Профилактика ВПР:
1.Мероприятия,направленные на повышение показателей здоровья женского населения и их будущих детей, оздоровление окружающей среды, совершенствование работы центров планирования семьи.Проведение преконцепционной профилактики(до зачатия) для снижения риска рождения больных детей.Подготовка будущих родителей включает психологическую подготовку,проведение антиоксидантной терапии, витаминизации, повышение иммунитета, профилактику стрессовых ситуаций, охранительный режим матери на ранних этапах развития эмбриона.
2.Выделение среди женщин группы риска по перинатальной врожденной патологии плода и проведение им целенаправленного поэтапного обследования. Анализ причин и меры профилактики по устранению факторов, приводящих к ВПР. Определение вероятности развития аномалии плода в следующей беременности и принятие возможных мер по их предупреждению.
3. Пренатальная диагностика. Система мониторинга и лечебно-диагностических мероприятий с привлечением современных технических средств:УЗ –скрининг,эхография и допплерометрическое исследование, кардиотокография,медико-генетическое консультирование,по показаниям- инвазивная диагностика