Для азитромицина на настоящий момент имеется достаточная доказательная база, подтверждающая безопасность его использования при беременности. В то же время существуют и другие макролиды, которые либо относятся по классификации FDA к категории В (эритромицин), либо не имеют официальной категории применения при беременности, но, тем не менее, нередко используются для лечения инфекционных заболеваний у беременных (спирамицин и джозамицин).
В базе данных Национальной медицинской библиотеки США Medline обнаружено 87 публикаций по применению спирамицина во время беременности, большинство из них посвящено лечению токсоплазмоза и в них продемонстрирована безопасность использования спирамицина при беременности. Исследования фармакокинетики спирамицина при беременности показали, что препарат создает высокие концентрации в плаценте и амниотической жидкости, в связи с чем он рекомендуется для лечения токсоплазмоза у беременных с целью профилактики инфицирования плода [30, 31]. На основании многолетнего опыта использования спирамицина в ряде стран можно сделать вывод о том, что данный антибиотик безопасен для плода [32] и может рассматриваться в качестве препарата выбора для предупреждения поражения плода при токсоплазмозе во время беременности [32–34]. Проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности спирамицина для терапии других инфекций во время беременности не проводилось.
Джозамицин применяется в клинической практике с 1970 г. и в настоящее время является весьма популярным препаратом в лечении хламидиоза у беременных пациенток в России. В то же время нельзя не остановиться на практически полном отсутствии сведений о его эффективности и безопасности у данной категории пациенток. Так, при поиске в базе данных Национальной медицинской библиотеки США Medline обнаружено всего 5 публикаций, касающихся применения джозамицина при беременности («Josamycin» [MESH] AND «Pregnancy» [MESH]) [35–39], причем одна статья посвящена описанию двух случаев нетипичного начала туляремии [37], а еще одна публикация – исходам у глубоко недоношенных детей с колонизацией дыхательных путей микоплазмами и уреаплазмами на фоне терапии джозамицином [39]. При «ручном» поиске по ссылкам в этих статьях не было обнаружено ни одного рандомизированного контролируемого исследования джозамицина при лечении инфекций у беременных женщин [40].
В публикации, представляющей результаты многолетнего (1980–1996 гг.) популяционного исследования потенциального тератогенного риска спирамицина, рокситромицина, олеандомицина и джозамицина, проведенного Венгерским Национальным центром эпидемиологии, которое нередко цитируется в качестве подтверждения безопасности применения джозамицина при беременности, авторы прямо указывают на то, что «данное исследование характеризуется недостаточной (точнее слабой) мощностью для определения тератогенного риска отдельных антибиотиков и необходимо проведение дальнейших исследований» [36]. Несмотря на то, что авторы использовали одну из наиболее крупных баз данных – базу данных Венгерской наблюдательной системы по врожденным аномалиям развития (HCCSCA), включавшую 22865 случаев и 38151 контроль, всего 6 (!) пациенток (4 случая и 2 контроля) получали джозамицин во время беременности. На основании таких единичных наблюдений просто невозможно сделать вывод о наличии или отсутствии тератогенного потенциала джозамицина, что и признают сами авторы публикации [36].
Несмотря на то, что джозамицин включен в Российские рекомендации по лечению хламидийной инфекции у беременных женщин, данных о его безопасности и эффективности у данной категории пациенток практически нет. При проведении поиска в Medline с использованием терминов «Джозамицин И Chlamydia trachomatis И беременность» («Josamycin»[Mesh] AND «Chlamydia trachomatis»[Mesh]) AND «Pregnancy»[Mesh]) были найдены ссылки всего на 2 публикации по данной проблеме. Первая публикация L. Fedele и соавт., датированная 1989 г., не содержит абстракта [35], во второй работе российских авторов А.А. Хрянина и О.В. Решетникова, опубликованной в журнале «Антибиотики и химиотерапия» (2007 г.), сделан вывод о том, что «джозамицин уступает азитромицину по ряду фармакологических параметров, комплаентности и безопасности, в связи с чем не должен использоваться у беременных женщин» [38]. Одна публикация выполнена австрийскими авторами и опубликована на немецком языке, датированная 1989 г., посвящена сравнению эффективности различных доз джозамицина при лечении хламидийной инфекции при беременности, но аспекты безопасности применения джозамицина в данном исследовании не учитывались и исходы беременности не отслеживались [41]. Исследования, выполненные российскими авторами [42, 43], показали высокую эффективность джозамицина при хламидиозе у беременных (90–100%), однако включали слишком малое число пациенток, что не позволяет оценить безопасность этого препарата для потомства при лечении инфекций во время беременности.
Категория безопасности джозамицина при беременности FDA не определена. В Регистре лекарственных средств России® (РЛС®, год последней корректировки – 2009) указано, что джозамицин «при введении беременным самкам мышей и крыс в период органогенеза в дозе 3 г/кг увеличивал показатели смертности и вызывал задержку роста плодов без признаков тератогенного действия» [44].
В целом, клинический опыт применения джозамицина для лечения инфекций во время беременности весьма ограничен, крупномасштабные исследования данного препарата у беременных не проводились, поэтому немногочисленные неблагоприятные перинатальные исходы могут остаться незамеченными. Таким образом, на сегодняшний день отсутствуют достоверные данные о безопасности использования джозамицина во время беременности и, следовательно, нет оснований рекомендовать его для лечения инфекций у беременных женщин. Исходя из всего вышеперечисленного, весьма странным является тот факт, что в официальной инструкции к препарату «Вильпрафен» (Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России» 2011 г.) «разрешено применение [джозамицина] при беременности и в период лактации» [45]. Дополнение «…после врачебной оценки пользы/риска» внесено только в инструкцию к форме Солютаб (изменение в инструкции от 02.08.2011 г.). В соответствии с письмом ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития РФ №10879 от 22.11.2011 г. компании–производителю рекомендовано внести эти изменения в соответствующие разделы инструкции по применению всех форм джозамицина.
Что касается эритромицина, то данный природный макролид использовался в клинической практике более 60 лет. Несмотря на известные недостатки (фармакокинетические характеристики, лекарственные взаимодействия, нежелательные реакции) эритромицин (кроме эстолата), рассматривался как один из наиболее хорошо изученных и безопасных антибиотиков, в том числе и при применении у беременных женщин. Однако в 2005 г. были опубликованы результаты исследования потенциальной тератогенности эритромицина [46]. При анализе данных Шведского медицинского регистра рождаемости (Swedish Medical Birth Registry – SMBR) за период с июля 1995 г. по конец 2002 г. (677 028 детей, 666 046 родов), оказалось, что у детей, чьи матери принимали эритромицин на ранних сроках беременности (3 546 детей), отмечался повышенный риск возникновения врожденных аномалий развития (ОШ – 1, 24; 95% ДИ – 1, 01–1, 51). Увеличение риска было обусловлено повышением частоты возникновения аномалий сердечно–сосудистой системы (ОШ – 1, 92; 95% ДИ – 1, 37–2, 68). Кроме того, было выявлено повышение риска возникновения пилоростеноза у новорожденных, матери которых принимали эритромицин на ранних сроках беременности (относительный риск (ОР) – 3, 0; 95% ДИ – 1, 1–8, 5) [46].
Предположительно тератогенное действие эритромицина связано с воздействием его на специфические калиевые каналы (IKr) в сердце, кодируемые геном человека hERG (human ether a–go–go related gene), которые играют важную роль в регуляции сердечного ритма в периоде раннего эмбриогенеза, еще до того, как завершены процессы иннервации в сердце (на 5–9 неделе беременности) [47]. В исследованиях in vitro показано, что среди макролидов наиболее выраженной способностью воздействия на IKr–каналы обладают кларитромицин, рокситромицин, эритромицин, джозамицин и олеандомицин. Подобные эффекты не описаны у азитромицина и спирамицина [47].
Следует отметить, что выполненное ранее исследование типа «случай–контроль», проведенное на основании анализа данных вышеупомянутой Венгерской наблюдательной системы по врожденным аномалиям развития (HCCSCA), в котором эритромицин во время беременности получали 285 женщин, не смогло выявить тератогенного эффекта данного препарата [48]. Однако и в этом исследовании было отмечено повышение риска возникновения аномалий сердечно–сосудистой системы при применении эритромицина в любые сроки беременности (ОШ – 1, 6; 95% ДИ – 1, 1–2, 4), но вследствие малого числа зарегистрированных случаев терапии эритромицином на ранних сроках беременности данный показатель оказался статистически незначимым.
Таким образом, эти исследования наглядно демонстрируют, что для выявления потенциального тератогенного эффекта препарата необходим анализ нескольких тысяч, а не единичных фактов и даже сотен случаев применения данного лекарственного средства во время беременности, а существующие на настоящий момент результаты популяционных эпидемиологических исследований и проспективных клинических исследований позволяют сделать вывод о том, что все–таки наиболее безопасным макролидом для использования у беременных женщин является азитромицин.
В РФ с 2012 г. появилась новая форма выпуска азитромицина – капсулы по 500 мг № 2. Данная форма предназначена специально для лечения хламидийной инфекции, в том числе и у беременных, в соответствии с международными и российскими рекомендациями – 1 г внутрь однократно [49, 50].
Список литературы
1. Moodley P., Sturm A. W. Sexually transmitted infections, adverse pregnancy outcome and neonatal infection. Semin. Neonatol. 2000; 5: 255–69.
2. Parratt J.R., Hay D.P. Sexually transmitted infections. Current Obstetrics & Gynecology. 2003; 13: 224–31.
3. MacLean A.B. Urinary tract infection in pregnancy. International Journal of Antimicrobial Agents. 2001; 17: 273–7.
4. Ogura J.M., Francois K.E., Perlow J.H., Elliott J.P. Complications associated with peripherally inserted central catheter use during pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2003; 188: 1223–5.
5. Чилова Р.Я., Ищенко А.И., Рафальский В.В. Особенности применения антимикробных препаратов при беременности. Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. 2005; 7(1): 77–89.
6. Andrade S.E., Gurwitz J.H., Davis R.L., et al. Prescription drug use in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: 398–407.
7. Headley J., Northstone K., Simmons H., Golding J.; ALSPAC Study Team. Medication use during pregnancy: data from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children. Eur. J. Clin. Pharmacol., 2004, 60 (5), 355–61.
8. Стриженок Е.А., Гудков И.В., Страчунский Л.С. Применение лекарственных средств при беременности: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. 2007; 9(2):162–75
9. Villanueva L.A., Martinez Ayala H., Garcia Lara E. Drug consumption during pregnancy. Ginecol. Obstet. Mex. 1998, 66, 423–7.
10. Olesen C., Steffensen F.H., Nielsen G.L., et al. Drug use in first pregnancy and lactation: a population–based survey among Danish women. The EUROMAP group. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1999, 55 (2), 139–44.
11. Ушкалова Е.А. Лекарственные средства и беременность. Фарматека, 2003, 2 (65). Available from: https://www.pharmateca.ru/cgi–bin/statyi.pl?sid=392&mid=1085056570&magid=34&full=1.
12. U.S. Food and Drug Administration. Pregnancy labeling. FDA Drug Bull., 1979, 9, 23–4
(Level III).
13. Жаркова Л.П., Ушкалова Е.А., Карпов О.И. Применение антиинфекционных препаратов при беременности и кормлении грудью. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., ред. Смоленск: МАКМАХ, 2007, 423–34.
14. Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. Типовые клинико–фармакологические статьи. https://www.regmed.ru/search.asp.
15. Cochrane Library, Issue 7, 2011. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/ cochrane_search_fs.html?newSearch=true.
16. Physicians Desk Reference. 57th ed. Montvale, NJ: Thomson PDR; 2004, 2684.
17. DeMott K. Azithromycin commonly used in pregnancy. International Medical News Group. 2002. Available from: https://findarticles.com/p/articles/mi_m0CYD/is_20_37/ai_93531959?tag=artBody;col1.
18. McGregor J.A., Hager W.D., Gibbs R.S., et al. Assessment of Office–Based Care of Sexually Transmitted Diseases and Vaginitis and Antibiotic Decision–Making by Obstetrician–Gynecologists. Infect. Dis. Obstet. Gynecol., 1998, 6, 247–251.
19. Sarkar M., Woodland C.C., Koren G., et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to azithromycin. BMC Pregnancy Childbirth., 2006, 6, 18.
20. Ogasawara K.K., Goodwin T.M. Efficacy of azithromycin in reducing lower genital Ureaplasma urealyticum colonization in women at risk for preterm delivery. J. Matern. Fetal. Med., 1999, 8 (1), 12–16.
21. Choi E.K., Pai H. Azithromycin therapy for scrub typhus during pregnancy. Clin. Infect. Dis., 1998, 27 (6), 1538–9.
22. Simunic V., Vrcic H., Culig J., et al. Single dose of azithromycin in the treatment of sexually transmitted disease in infertile and pregnant women. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996, abstr. 2.21.
23. Jacobson G.F., Autry A.M., Kirby R.S., et al. A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol., 2001, 184, 1352–4.
24. Adair C.D., Gunter M., Stovall T.G., et al. Chlamydia in pregnancy: a randomized trial of azithromycin and erythromycin. Obstet. Gynecol., 1998, 91, 165–8.
25. Edwards M.S., Newman R.B., Carter S.G., et al. Randomized clinical trial of azithromycin vs erythromycin for the treatment of Chlamydia cervicitis in pregnancy. Infect. Dis. Obstet. Gynecol., 1997, 4, 333–7.
26. Rahangdale L., Guerry S., Bauer H.M., et al. An observational cohort study of Chlamydia trachomatis treatment in pregnancy. Sex. Transm. Dis., 2006, 33, 106–10.
27. Wilton L.V., Pearce G.L., Martin R.M., et al. The outcomes of pregnancy in women exposed to newly marketed drugs in general practice in England. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1998, 105 (8), 882–9.
28. Workowski K.A., Berman S.; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR Recomm Rep. 2010; 59(RR–12): 1–10.
29. Lanjouw E., Ossewaarde J.M., Stary A., et al. 2010 European guideline for the management of Chlamydia trachomatis infections. Int J STD AIDS. 2010; 21(11): 729–37.
30. Farhat C.K., Calvalho L.H.F.R., Chung S.S., et al. Toxoplasmosis II. J Pediatr 1981; 51: 344–7.
31. Gratzl R., Sodeck G., Platzer P., e.a. Treatment of toxoplasmosis in pregnancy: concentrations of spiramycin and neospiramycin in maternal serum and amniotic fluid. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21:12–6.
32. Desmonts G, Couvreur J. Congenital toxoplasmosis: a prospective study of 378 pregnancies. N Engl J Med. 1974; 50: 1110–6.
33. Carter AO, Frank JW. Congenital toxoplasmosis: epidemiological features and control. Can Med Assoc J. 1986; 135: 618–23.
34. Desmonts G, Daffos F, Forrestier F, et al. Prenatal diagnosis of congenital toxoplasmosis. Lancet. 1985; I: 500–4.
35. Fedele L., Acaia B., Marchini M., et al. Treatment of Chlamydia trachomatis endometritis with josamycin. J Chemother. 1989; 1 (4 Suppl): 911–2.
36. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Olsen J., Sorensen H.T. A case–control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta Obstet Gynecol Scand. 2000; 79 (3): 234–7.
37. Charles P., Stumpf P., Buffet P., et al. Two unusual glandular presentations of tick–borne tularemia. Med Mal Infect. 2008; 8 (3): 159–61.
38. Khrianin A.A., Reshetnikov O.V. Is it safe to use josamycin in the obstetrics practice in Russia? Antibiot Khimioter. 2007; 52 (7–8): 32–6.
39. See H., Lachenaud J., Alberti C., et al. Outcome of very preterm infants with Mycoplasma/Ureaplasma airway colonization treated with josamycine. Acta Paediatr. 2010; 99(4): 625–6.
40. Решетников О.В., Хрянин А.А. Макролиды в лечении хламидийной инфекции у беременных (эффективность, безопасность, экономичность). Русский медицинский журнал. 2008; 16 (1): 23–7. Available from: https://www.rmj.ru/articles_5770.htm
41. Soltz–Szots J., Schneider S., Niebauer B., et al. Significance of the dose of josamycin in the treatment of chlamydia infected pregnant patients. Z Hautkr. 1989; 64(2): 129–31.
42. Юцковский А.Д., Юцковская Я.А., Ивашков Е.А. К проблеме урогенитальных инфекций у беременных: опыт лечения вильпрафеном. Росс. журн. кож. вен. болез., 2002, 6, 67–70.
43. Берлев И.В., Тестова Г.В. Лечение урогенитального хламидиоза у беременных. Инфекции в хирургии. 2003, 1: 4.
44. Джозамицин. Регистр лекарственных средств России® (РЛС®), 2009 г. https://www.rlsnet.ru/mnn_dzhozamitsin.html.
45. Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России» 2011 г. Вильпрафен. https://www.vidal.ru/poisk_preparatov/wilprafen.htm
46. Kallen B.A.J., Otterblad Olausson P., Danielsson B.R. Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod. Toxicol., 2005, 20, 209–14.
47. Volberg W.A., Koci B.J., Su W., et al. Blockade of human cardiac potassium channel human ether–a–go–go–related gene (HERG) by macrolide antibiotics. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 302 (1), 320–7.
48. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Sorensen H.Y., et al. A population–based case–control teratologic study of oral erythromycin treatment during pregnancy. Reprod. Toxicol., 1999, 13 (6), 531–6.
49. Регистрационное удостоверение лекарственного препарата для медицинского применения ЛРС–004203/08 «Азитрокс» капсулы 500 мг.
50. Изменения в инструкции по применению лекарственного препарата для медицинского применения «Азитрокс» капсулы 500 мг ОАО «Фармстандарт–лексредства» Россия от 18.11.2011.