В 1820-е годы начальная часть проспекта стала называться Обуховским, по фамилии подрядчика, строившего мост через Фонтанку в створе этого проспекта. В 1821-1825 годах по проекту И. И. Шарлеманя построен дом №65. Здесь разместилась скотобойня. Сейчас здание занимает молочный комбинат. В 1823 году по проекту А. Д. Готмана построен дом №9. Его занимает Университет Путей Сообщения, так же как и дом №11 (1893-1895, архитектор - А. И. Китнер). В 1828-1831 годах построен комплекс зданий Технологического Института (дом №26). В 1832 году в доме №29 разместилось первое в России строительное училище, с 1882 года ставшее Институтом Гражданских Инженеров. Его выпускниками стали Р. Б. Бернгард, И. С. Китнер, В. А. Косяков, Г. В. Барановский, М. М. Перетяткович, Л. А. Ильин, А. С. Никольский, А. И. Гегелло, А. А. Оль и другие.
К 1835 году было завершено строительство Обводного канала пересекающего Московский проспект. В 1836-1838 годах по проекту В. П. Стасова у городской заставы построены Московские триумфальные ворота. В 1830-х годах появилась выходящая на проспект Малая Митрофаньевская улица, ведущая отсюда к Митрофаньевскому кладбищу, ныне не существующему.
В 1845 году был основан Воскресенский Новодевичий монастырь (дом №100). В 1840-х годах в доме №33 разместилось Вольное Экономическое общество, проводившее работу по развитию сельскохозяйственной науки в России. Среди его членов были Д. И. Менделеев, А. М. Бутлеров, В. В. Докучаев, П. П. Семёнов-Тян-Шанский.
С 1874 года на проспекте заработали столярно-механические мастерские, принадлежавшие предпринимателю Ретшке. Сейчас это вагоностроительный завод им. И. Е. Егорова, выпускающий продукцию для железных дорог и метрополитена. Он занимает дом №115 по Московскому проспекту.
В 1878 году часть от Сенной площади до Рощинской улицы стала называться Забалканским проспектом в память русско-турецкой войны 1877-1878 годов. Рощинская улица служила границей города. Далее начиналось Московское шоссе.
В 1870-х годах участок между "Ротами" Измайловского полка и Обводным каналом принадлежал землевладелице Н. И. Львовой. Здесь она решила построить ряд зданий для последующей выгодной продажи. Проект девяти однотипных зданий разработал Г. Б. Пранг, так возник Угловой переулок (до 1964 года - Софийская улица).
В 1885 году на проспекте разместился городской парк конно-железных дорог. В 1880-х годах по проекту А. И. Рейнбольдта для обувной фабрики "Скороход" построен дом №109. В 1896-1897 годах по проекту А. И. фон Гогена перед домом №19 построен "Красный дом", здесь жил и работал Д. И. Менделеев. Дома № 19 и 21 занимает Институт метрологии имени Д. И. Менделеева.
В 1907 году городской парк конно-железных дорог сменил трамвайный парк. Для его нужд были построены дома №81 и 83. В это же время построен дом №1. В 1900-х годах на углу Московского проспекта и Малой Митрофаньевской улицы по проекту П. Ю. Сюзора построены дома №87 и 89. Они предназначались для детского приюта и школы. В 1910-1911 годах сооружены дома №4 и 6, обрамляющие проезд к торговому центру. До 1917 года здесь находилась так называемая "Вяземская лавра" - ночлежка для бездомных. В советское время здесь располагался Октябрьский рынок. В 1914 году на участке между Московским проспектом, Киевской и Черниговской улицами были построены деревянные продовольственные склады. В 1930-х годах ими дали имя бывшего продкомиссара А. Е. Бадаева, в народе склады стали называться "Бадаевскими".
В 1922 году Забалканский проспект переименовали в Международный. Ротные линии Измайловского полка в 1923 году были переименованы в Красноармейские улицы. В этом же году дом №33 занял "дом Плеханова" - архив и библиотека Г. В. Плеханова. Сейчас здесь расположен филиал Российской Национальной Библиотеки. В 1925 году перед главным корпусом Технологического Института установлен памятник Г. В. Плеханову.
В 1930-1931 годах построен дом №97 - Дворец культуры и техники им. В. П. Капранова. Он был построен по проекту М. С. Рейзмана для рабочих фабрики "Скороход". Дом №129 - здание Московского райсовета, построено в 1930-1935 годах по проекту И. И. Фомина, В. Г. Даугуля и Б. М. Серебровского. На другой стороне проспекта - Дом Культуры им. Ильича, построенный для рабочих завода "Электросила". Здание (дом №152) построено в 1930-1931 годах по проекту Н. Ф. Демкова. В 1932 году перед "Красным домом" установлен памятник Д. И. Менделееву. В 1935 году на стене соседнего дома оформлено панно "Периодическая таблица элементов". Красными знаками на панно оформлены элементы открытые Менделеевым, синие - им предсказанные. С 1930 года квартал между Московским и Измайловскими проспектами и 1-й Красноармейской улицей занимает Балтийский Технический Университет, основанный как Ленинградский Механический Институт ("Военмех"). В 1934-1938 годах построено здание универмага "Фрунзенский". В 1938 году по проекту Л. А. Ильина построен жилой дом №79. Этот участок занимали городские бойни для скота и многочисленные городские свалки. Мусор на них постоянно прел, это место называли "Горячим полем". В 1938-1940 годах возведены жилые дома №157 и 163, объединяющие площадь Чернышевского с Московским проспектом. В 1939 году реконструирован Обуховский мост, переправа приняла существующий сейчас облик. В 1939-1940 годах построены жилые дома №145 и 147. Дом №149 занимает пожарный техникум, построен в 1939 году. В это же время появились здания на углу проспекта и Кузнецовской улицы - №153 и 186.
За Обводным каналом ширина проспекта больше нежели до него. Здесь вдоль трассы шла дорога для прогона скота на городские скотобойни, её в 1930-х годах использовали для увеличения ширины Московского проспекта. В 1930-х построен дом №96 - первый из крупноблочных домов. На его строительство понадобилось всего 28 дней. В 1936-1941 годах оформлялась самая большая площадь по территории в городе - Московская. В 1937-1939 годах по проекту Д. Ф. Фридмана построено здание для "Союзпушнины" (дом №98). В 1937-1940 годах по проектам А. И. Гегелло и С. В. Васильковского построены дома №204, 206, 208 и 210.
В 1930-х годах Московский проспект планировался как главная улица Ленинграда. Город не мог расширяться на север из-за близости границы с Финляндией, основное строительство шло на юге города. В результате именно Московский проспект становился главной магистралью не только этих районов но и всего Ленинграда. Генеральный план 1935-1939 годов предусматривал создание здесь нового общегородского центра. Помешали его осуществлению война с Финляндией, когда северная граница страны отодвинулась от Ленинграда, и последующая Великая Отечественная Война. Далее этот план оказался нецелесообразен. Однако уже был построен ряд парадных зданий, на проспекте высадили аллеи деревьев.
В 1930-х годах проектировался новый южный обводный канал. Проект не был реализован, по линии проектируемого канала появилась улица Бассейная. На пересечении Бассейной улицы с Московским проспектом в 1940-1941 годах построен дом №190 украшенный декоративным бельведером со шпилем. В конце 1930-х была распланирована площадь на пересечении Московского проспекта с улицами Победы и Фрунзе. Улица Победы тогда носила название улицы Мира. 7 октября 1945 года заложен парк Победы. С 1956 года вся магистраль стала называться Московским проспектом. В 1950-х годах начало формироваться архитектурное оформление площади Победы, завершающей Московский
Лермонтовский проспект.
В постановлении «О переименовании некоторых улиц в городе Санкт-Петербурге» от 24 сентября 1912 за тремя продолжающими друг друга проездами закрепляется статус проспекта, который получил имя в память о М. Ю. Лермонтове, окончившего в 1834 году Школу гвардейских подпрапорщиков и кавалерийских юнкеров, расположенную тогда на Ново-Петергофском проспекте (дом №24).
Начальная часть Лермонтовского проспекта (до Фонтанки) появляется в первой четверти XVIII века с возникновением Кузнечной слободы и «огородов Измайловского полка». Позднее в этот район стали переселяться рабочие и служители Адмиралтейства. Вскоре вся эта местность стала называться Коломной. По одной из версий возникновения названия, оно произошло от названия подмосковного села Коломенского, откуда прибыло много переселенцев. Соответственно, острова, образованные Невой, Пряжкой, Мойкой, Фонтанкой, Крюковым и Ново-Адмиралтейским каналами, стали называться Коломенскими. С 1865 года вся территория на западе Безымянного острова, западнее Вознесенского проспекта, ранее называемая IV Адмиралтейской полицейской частью, стала официально называться Коломенской.
Район постепенно обустраивался, началось строительство жилья для служителей и солдат Адмиралтейского ведомства. В 1790-1800 годах участок от Екатерининского канала до Фонтанки назвали Старой Канонерской улицей, которую в народе называли Грязной из-за неблагоустроенности местности. Но так же в то время называлась нынешняя улица Марата, поэтому эту Грязную стали называть Первой Грязной или Малым Грязным переулком. А с 14 июля 1859 года ее переименовали в Могилевскую.
Проспект пересекают три водных магистрали, через которые в разное время были построены мосты:
- Египетский – первый на этой директиве мост через Фонтанку, сооруженный в 1825-1826 годах по проекту инженера В. К. Треттера и В. А. Христиановича
- Штиглицкий – второй по времени постройки (1857), мост через Обводный канал, известный нам как Ново-Петергофский
- Екатерининский – транспортный мост, возведенный в 1911-1912 годах, ныне – Могилевский мост
К середине XIX века деревянные постройки постепенно заменяются каменными 2-3-этажными домами. Открываются мастерские, прачечные, возводятся общественные здания. Во второй половине XIX века основная лицевая застройка – доходные дома. В 1856 году на участке проспекта проложен газопровод. Через столетие он был полностью заменен, и по всей протяженности проспекта установили новые дождевые колодцы, проложили новый водопровод, на участке от 10-й Красноармейской до Садовой улицы появились трамвайные пути, а сам проспект заасфальтировали.
Состав жителей проспекта менялся медленно: и в ХХ веке здесь остаются небогатые купцы, разночинцы, студенты, офицеры, актеры, служители культа, преподаватели и выпускники кавалерийского училища.
Облик проспекта определяется сосуществованием православной и иудейской религий, а также наличием благотворительных учреждений и доходных домов. В доме №2/42 располагается большая хоральная синагога. В доме №8/10 с 1832 года жил М. Ю. Лермонтов, приехавший в Петербург для поступления в университет. На углу Лермонтовского проспекта и проспекта Римского-Корсакова возвышается храм во имя священномученика Исидора Юрьевского. Изначально на этом месте был зверинец, потом театр, но в 1901 году участок земли был отдан под постройку эстонского храма и дома для школы. Проект будущей церкви утвердили в 1902 году, и в ближайшее десятилетие она была построена. Оказавшись закрытой в 1935 году, она вновь открыла свои двери для прихожан в 1994 году.