К числу индолилалкиламинов отнесена большая группа производных индола: триптофан, серотонина адипинат, индометацин, арбидол и др. Молекулы этих лекарственных веществ включают различные функциональные группы, которые обусловливают их физические и химические свойства.
Они представляют собой белые кристаллические вещества, которые имеют желтый, кремовый или зеленоватый оттенок. В воде практически не растворимы (индометацин, арбидол), умеренно растворимы (триптофан), или растворимы (серотонина адипинат). В этаноле производные индолалкиламинов растворимы слабо или умеренно. Индометацин умеренно растворим в хлороформе, эфире и растворах щелочей, арбидол – мало растворим в хлороформе. Триптофан и серотонина адипинат практически не растворимы в эфире.
Все указанные химические вещества (за исключением индометацина), являясь производными индола, содержат в молекуле также алкиламинные группы. Несмотря на отсутствие аминногруппы в молекуле индометацина, его структура очень сходна с триптофаном.
Триптофан и индометацин представляют собой органические кислоты, остальные являются солями органических оснований. Молекулы производных индолалкиламинов включают алифатические радикалы, содержащие атомы серы или сложноэфирные группы.
Получают указанные лекарственные вещества синтетическим путем. Триптофан можно получить путем микробиологического или химического синтеза по схеме 2:
Схема 2
Синтез индометацина осуществляют конденсацией n-метоксифенил-гидразина с метилатом 3-ацетилпропионовой кислоты. Образовавшийся эфир индолилуксусной кислоты и гидролизуют и ацетилируют n-хлорбензоилхлоридом (схема 3):
|
|
Схема 3
Для установления подлинности производных индолилалкиламинов используют ИК- и УФ-спектрофотометрию. Наиболее информативными являются ИК-спектры. ИК-спектр индометацина должен соответствовать спектру стандартного образца или спектру сравнения этого лекарственного вещества. Таким испытанием подтверждают наличие соответствующей полиморфной формы.
Для установления подлинности также проводят ряд химических реакций, характерных для аминокислот и производных индола, а также реакций обнаружения атомов и функциональных групп.
Для испытания триптофана на подлинность используют общую реакцию на аминокислоты нингидрином. После нагревания появляется сине-фиолетовое окрашивание. Серотонина адипинат в тех же условиях преобретает красное окрашивание. Под действием насыщенного раствора пикриновой кислоты адипинат дает оранжево-красный осадок пикрата.
Арбидол дает цветную реакцию на наличие третичного азота. При нагревании над пламенем сухой смеси арбидола и лимонной кислоты с уксусным ангидридом возникает красно-коричневое окрашивание. После нагревания арбидола со смесью для спекания остаток растворяют в воде, фильтруют и выполняют реакции на бромиды и сульфаты, образовавшиеся за счет наличия в молекуле арбидола атомов брома и серы:
Для количественного определения производных индолилалкиламинов используют химические и физико-химические методы. Количественное определение триптофана, арбидола, серотонина адипината выполняют методом неводного титрования. В качестве растворителя используют ледяную уксусную кислоту (серотонина адипинат), ее смесь с муравьиной кислотой (триптофан), смесь уксусного ангидрида с муравьиной кислотой (арбидол). Титрантом во всех случаях является 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатором – кристаллический фиолетовый. Для установления конечной точки титрования используют также потенциометрию.
|
|
Индометацин, являющийся кислотой, можно определить методом нейтрализации. Навеску растворяют в ацетоне и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин). Параллельно выполняют контрольное титрование растворителей.
Разработана унифицированная методика определения дифференциального спектрофотометрического определения производных индола (в т.ч. серотонина адипината) при длине волны 290 нм с использованием в качестве растворителя дифенилформамида, а также способ фотоколориметрического определения на основе цветной реакции с n-диметиламинобензальдегидом.
Триптофан в составе аминокислотных смесей применяют для парентерального питания (внутривенно). Индометацин – одно из наиболее активных нестероидных противовоспалительных и анальгезирующих средств. Применяют индометацин для лечения заболеваний, связанных с воспалительным процессом. Назначают внутрь в виде таблеток и драже по 0,025г, суппозиториев по 0,05г и 10%-ной мази. Серотонина адипинат – гемостатическое средство. Его применяют для лечения геморрагического синдрома, при различных формах анемии, тромбастении, для повышения стойкости капилляров. Вводят внутривенно и внутримышечно по 0,005-0,01г в виде 1%-ного раствора. Арбидол – противовирусное средство, ингибирует действие вирусов гриппа А и В, проявляет иммуномодулирующую активность и повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям. Выпускают в таблетках и капсулах по 0,1; 0,5 и 0,025г. [1]
|
|
Свойства производных индолалкиламинов Табл.1
Историческая справка
«Арбидол» (Аrbidolum, химическое название: метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этиловый эфир, МНН не присваивалось) — российский противовирусный препарат, оказывает иммуномодулирующее и противогриппозное действие, специфически подавляя вирусы гриппа А и В.
Наименование «Арбидол» / «Аrbidolum» присвоено разработчиком — ВНИХФИ как производное от слов «карбэтокси» и «броминдол», и одобрено номенклатурной комиссией Фармакологического комитета Минздрава СССР.
Первые доклинические исследования с действующим веществом были начаты во ВНИХФИ в конце 60-х годов XX века.
Клинические исследования препарата проводились одновременно во Всесоюзном Научно-исследовательском институте гриппа и НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера в Ленинграде, а также в НИИ вирусологии им. Ивановского в г. Москве. На базе данных клинических учреждений проведено сравнительное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Результаты этих исследований неизвестны.
Однако важно понимать, что это исследование не соответствовало критериям доказательной медицины и не было опубликовано ни в одном серьезном медицинском журнале
Результаты исследований, проводившихся в ГКБ им. С. П. Боткина, г. Зеленоград, подтвердили, что арбидол обладает иммуномодулирующей активностью, проявляющейся в повышении общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов, стимуляции фагоцитарной функции нейтрофилов и индукции активности естественных киллеров. Также было установлено, что препарат не оказывает иммуносупрессирующего эффекта на выработку специфических антител к респираторным вирусам, что выгодно отличает его от большинства противовирусных средств, применяющихся для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ.
Однако клинические испытания препарата в соответствии с современными требованиями доказательной медицины не проводились, поэтому арбидол следует классифицировать как лекарственное средство с недоказанной эффективностью. ВОЗ не рассматривает арбидол, либо иные химически-родственные субстанции в качестве перспективных противовирусных препаратов.
В 2008 году было опубликовано исследование российских авторов Ирины Ленёвой и Юрия Борискина в сотрудничестве с английскими учёными, которые провели исследование противовирусной активности препарата «Арбидол». В ходе изучения активности арбидола в лабораторных условиях выявлена и подтверждена способность препарата подавлять вирус гриппа, то есть, подтверждено прямое противовирусное действие арбидола. При этом авторы работы отметили, что вероятность формирования штаммов, устойчивых к арбидолу, значительно ниже по сравнению с препаратами ремантадин и амантадин. Результаты исследования опубликованы в феврале 2009 года в реферативном журнале «Antiviral Research» (Великобритания)
Однако в исследовании использовались очень высокие концентрации препарата, которые нельзя применять на практике. [2]
Рис.1