Агранулоцитоз могут вызывать многие лекарства, но большинство случаев обусловлено приемом относительно ограниченного числа лекарств. По данным регистра Американской медицинской ассоциации, агранулоцитоз вызывают чаще всего следующие препараты: фенотиазины, амидопирин и его производные, сульфаниламиды, антитиреоидные средства и бутадион [Huguley et al., 1966]. По оценкам Исследовательского центра ВОЗ и Ирландского национального консультативного бюро по лекарственным средствам, бутадион, оксифенбутазон и индометацин вызывают не менее 7з всех случаев агранулоцитоза [Ti-money, 1978]. Однако по сообщениям из Швеции, большинство случаев связано с приемом сульфаниламидов, антитиреоидных и антигистаминных препаратов, а также фенотиазинов {Arneborn, Palmblad, 1978—1982; Bottiger et al., 1979]. В 1966—1970 гг. ди-пирон (производное амидопирина) вызвал такое большое число случаев агранулоцитоза, что с 1974 г. его применение было запрещено [Bottiger et al., 1979].
Ниже обсуждаются лекарственные средства, которые чаще других назначают пожилых больным.
Лекарства, применяемые для лечения ревматических болезней
Бутадион. Он часто вызывает агранулоцитоз. Последний возникает в основном у больных старше 50 лет, причем почти исключительно у женщин. Общая доза препарата варьируется от 4 до 35 г ([McCarthy, Chalmers, 1964]. Fowler (1967) в своем обзоре пришел к заключению, что бутадион у молодых больных чаще вызывает агранулоцитоз, а у пожилых — аплазию. Агранулоцитоз обычно развивается в течение 3 мес от начала лечения. В обзоре Inman (1977) показано, что у многих пожилых больных, особенно женщин, бутадион вызывает гематологические нарушения. С 1984 г. применение этого препарата в Великобритании резко ограничено.
Аллопуринол. Этот препарат вызывал агранулоцитоз у больных среднего и пожилого возраста [Hawson, Bain, 1980; Mclnnes et al., 1981], однако у некоторых из них основным заболеванием была опухоль. Те более молодые больные, у которых аллопуринол вызвал агранулоцитоз, находились на режиме полного голодания (Scovie et al., 1980].
Левамизол. Этот препарат может вызывать нейтропению, связанную с выработкой антител, обнаружение которых можно использовать для скрининговых целей [Rosenthal et al., 1977; Drew et al., 1980]. Азатиоприн иногда вызывает нейтропению у больных среднего возраста.
Антибактериальные средства
Связь сульфаниламидов и агранулоцитоза хорошо известна [Huguley et al., 1966; Arneborn, Palmblad, 1978; Bottiger et al., 1979]. В настоящее время большое число случаев связано с приемом комбинации сульфаметоксазола и триметоприма (бисептол). Например, Salter (1973) сообщил о 108 случаях гранулоцитопении, из них 9 случаев были классифицированы как агранулоцитоз. Inman (1977) привел сведения о 13 больных 52— 84 лет, у которых бисептол вызвал летальный агранулоцитоз. Недавно описана панцитопения у 70-летней женщины, вызванная триметопримом [Sheehan, 1981].
Агранулоцитоз или лейкопения могут быть обусловлены большим числом других противоинфекционных препаратов. Пенициллин может вызвать лейкопению (главным образом у лиц среднего возраста при применении больших доз препарата в течение длительного времени) [Colvin et al., 1974; Corbett et al.-, 1982]. У значительного числа больных лейкопения, обусловленная производными пенициллина и цефалоспорина, возникала спустя 2—3 нед от начала лечения fHomayouni et al., 1979]. Цефокситин стал причиной лейкопении у женщины 78 лет [Shansky, Greenlaw, 1980]. Левомицетин может вызывать агранулоцитоз, однако последний возникает реже, чем аплазия. Диафенилсуль-фон в дозах выше 300 мг также может вызывать агранулоцитоз, но реже, чем гемолитическую анемию (McKenna, Chalmers, 1958],
Нейролептики
Производные фенотиазина. Широко изучалась способность производных фенотиазина вызывать агранулоцитоз [Pisciotta, 1969]. Последний может развиваться медленно без каких-либо симптомов-предвестников. От начала приема препарата до первых проявлений агранулоцитоза проходит не менее 10 дней (обычно 20—30 дней), а общая доза превышает 5 г (обычно 20— 30 г). Вероятность развития агранулоцитоза наиболее высока у страдающих каким-либо заболеванием женщин среднего или пожилого возраста, относящихся к европеоидной расе; в этой группе наиболее высока и смертность от агранулоцитоза [Man-dell, Gross, 1968; Marcus, Mulvihill, 1978]. Регулярный подсчет числа лейкоцитов может способствовать предупреждению агранулоцитоза, однако с его помощью невозможно выявить тех пациентов, у которых это осложнение возникает внезапно. К числу других производных фенотиазина, которые реже, чем аминазин, бывают причиной агранулоцитоза, относятся пропазин, метозин и тиоридазин fPisciotta, 1978].
Антидепрессанты
Сообщалось о случаях агранулоцитоза и гранулоцитопении, вызванных миансерином у больных, средний возраст которых составлял 67 лет [McEwen, 1982; Clink, Shaw, 1982; Current Problems, 1983]. Агранулоцитоз развивался в результате употребления имизина и амитриптилина ([Goodman, 1961; Gault, 1963]. Карбонат лития вызывал лимфопению у пациентов 20—64 лет, большинство которых составляли мужчины [Perez-Cruet et al., 1978; Lapier, Stuart, 1980].
Противосудорожные препараты
Huguley и соавт. (1966) сообщили о пяти случаях агранулоцитоза, обусловленных дифенином, не упомянув, однако, о возрасте больных. Вместе с тем Gabriel и соавт. (1966) не обнаружили развития агранулоцитоза при обследовании больных, получавших производные гидантоина или оксазолидина.
Имеются сообщения о связи лейкопении с приемом карбамазепина. Owens и соавт. (1980) сообщили о 19 случаях лейкопении— в основном у женщин старше 45 лет, а также у мужчины 61 года. Они полагают, что развитие агранулоцитоза непредсказуемо, не зависит от дозы препарата и вследствие этого может рассматриваться как идиосинкразия, хотя на самом деле у некоторых пациентов на ранней стадии лечения обнаруживалась выраженная лейкопения. Авторы рекомендуют назначать карбамазепин лицам пожилого возраста с осторожностью и регулярно контролировать уровень лейкоцитов. Hart, Easton (1981) обнаружили транзиторную лейкопению у 10% пациентов в первый месяц лечения их карбамазепином. Это явление чаще возникало у пожилых лиц, а также у пациентов с низким уровнем лейкоцитов до начала терапии. Livingston и соавт. (1967) выявили лейкопению у 3 из 87 больных.
Другие лекарства
Циметидин. Описано развитие лейкопении на фоне приема циметидина, однако у многих таких больных имелись другие серьезные заболевания, по поводу которых проводилась комплексная медикаментозная терапия. Carloss и соавт. (1980) сообщили о 67-летнем больном, получавшем различные препараты, у которого лейкопения возникала каждый раз при двух попытках приема циметидина.
Бромокриптин. Длительный прием привел к развитию лейкопении у одного молодого больного i[Giampietro et al., 1981].
Каптоприл. Heel и соавт. (1980) в обзоре, посвященном каптоприлу, приводят большое число сообщений о возникновении лейкопении и агранулоцитоза. Однако многие пациенты одновременно принимали и другие лекарства. После прекращения приема этого препарата уровень лейкоцитов обычно возвращался к норме.
Хлорпропамид. Описано небольшое число случаев агранулоцитоза, связанного с приемом этого лекарства [Harris, 1971; Tacker et al., 1977].
Антитиреоидные препараты. Карбимазол и пропилтиоурацил сравнительно часто вызывают агранулоцитоз [Bottiger et al., 1979; Arneborn, Palmblad, 1982].
Прогноз
С начала эры антибиотиков прогноз улучшился, однако до сих пор летальность составляет 20—30%- Прогноз ухудшается по мере увеличения возраста больных, при отсрочке начала лечения, наличии других серьезных заболеваний и развитии септицемии. Восстановление обычно начинается через 7—14 дней после появления симптомов агранулоцитоза. О начале фазы восстановления свидетельствует увеличение концентрации сывороточного лизоцима или появление в крови незрелых гранулоцитов. Содержание нейтрофилов может временно превысить нормальный уровень. Повторные анализы крови помогают следить за течением заболевания, однако они не всегда позволяют выявлять больных, склонных к развитию агранулоцитоза.
Лечение
Лечение состоит из трех компонентов. Во-первых, необходимо прекратить прием заподозренного препарата. Во-вторых, с помощью методов бактериологической диагностики следует идентифицировать возбудитель инфекции и начать ее интенсивное лечение. Иногда приходится назначать антибиотики до определения чувствительности возбудителя. Для таких случаев подходит программа, включающая пенициллин, аминогликозид и метронидазол. Может возникнуть необходимость поместить больного в стерильные условия и прибегнуть к стерилизации содержимого его кишечника. В-третьих, больного следует обязательно предупредить о необходимости избегать применения данного препарата в будущем.
ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ
Частота гемолитической анемии с возрастом увеличивается, и в настоящее время это заболевание среди медикаментозных цитопений занимает третье место после тромбоцитопении и агранулоцитоза fBottiger et al., 1979b]. Подавляющее большинство случаев обусловлено метилдофа, а число больных гемолитической анемией, вызванной этим препаратом, за периоды 1966— 1970 и 1971—1975 гг. удвоилось. Сообщается, однако, о тенденции к более редкому назначению метилдофа в последние годы, возможно, вследствие широкого распространения информации о ее побочных эффектах, а также большей доступности других гипотензивных средств. Bottiger и соавт, обнаружили, что другими важными причинами анемии являются сульфаниламиды и диафенилсульфон. Данные, представленные в Ирландское национальное консультативное бюро по лекарственным средствам (1968—1975), также свидетельствуют, что причиной большинства случаев анемии является метилдофа [Timoney, 1978]. К числу препаратов, способных вызвать гемолитическую анемию, относятся примахин, представители нитрофуранового ряда, сульфаниламиды, пенициллин и цефалотин. По данным Bottiger и соавт. (1979а), смертность при этом осложнении сравнительно низка.