МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
Миелодиспластические синдромы (МДС) – биологически и клинически гетерогенная группа клональных заболеваний, характеризующихся дисплазией кроветворения – неэффективным гемопоэзом и цитопеническими синдромами периферической крови вследствие относительного повышения апоптоза, и различной вероятностью эволюции в острые миелоидные лейкозы.
Признаки дисплазии кроветворения нередко сопровождаются бластозом крови и костного мозга, однако количество бластных клеток всегда меньше 20% (при уровне бластов равном или более 20% ставится диагноз острого лейкоза). В медицинской литературе прежних лет МДС имел различные названия (малопроцентный острый лейкоз, предлейкоз, тлеющая лейкемия и др.).
Частота МДС в популяции составляет 3-5 случаев на 100 000 населения в год и существенно увеличивается с возрастом (частота у лиц старше 70 лет достигает 20 случаев на 100 000 населения в год). Средний возраст больных на момент начала заболевания – 70 лет.
Этиология и патогенез
К этиологическим факторам МДС относятся ионизирующее излучение, цитостатические препараты, производные бензола и другие химические агенты, в том числе продукты табакокурения, генетические факторы.
Предшествующее лечение онкологических и онкогематологических заболеваний с использованием радиологических методов, алкилирующих средств (хлорамбуцил, циклофосфамид, мельфалан) и эпиподофиллотоксинов (этопозид, тенипозид) существенно повышает риск развития МДС, причем пик заболеваемости после лечения алкилирующими агентами развивается через 5-10 лет, после эпидофиллотоксинов – через 5 лет. Длительное использование алкилирующих препаратов при лечении ревматических или других неопухолевых заболеваний также сопровождается высоким риском развития МДС. У детей с синдромом Schwachman–Diаmond, анемией Фанкони и нейрофиброматозом 1 типа частота развития МДС выше, чем в общей популяции.
Как и другие гемобластозы, МДС имеет клональный патогенез. Родоначальницей клона является дефектная стволовая кроветворная клетка. В развитии заболевания имеют значение дефекты кроветворного микроокружения, приводящие к нарушению продукции цитокинов клетками стромы костного мозга и сопровождающиеся кумуляцией хромосомных повреждений и нарушением регуляции апоптоза.
Клиническая картина
Клиническая симптоматика МДС обусловлена наличием и выраженностью цитопении (чаще встречается панцитопения, реже – одно- и двухростковая цитопения). К основным клиническим синдромам относятся анемический, геморрагический и синдром инфекционных осложнений.
Наиболее часто первым признаком заболевания является анемия, проявляющаяся общей слабостью, одышкой при привычной физической нагрузке, головокружениями, сердцебиениями. Геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией и качественными нарушениями клеток мегакариоцитарного ростка и обычно манифестирует подкожными кровоизлияниями, носовыми и десневыми кровотечениями, меноррагиями у женщин. При глубокой тромбоцитопении могут возникать менометроррагии, желудочно-кишечные, почечные кровотечения, острые нарушения мозгового кровообращения. У 20-30% больных в клинической картине преобладают инфекционные осложнения, частота и выраженность которых связана со степенью и длительностью нейтропении или агранулоцитоза: в более легких случаях возникают стрептодермии, стоматиты, синуситы, в тяжелых случаях – пневмонии, сепсис, причем возбудителями инфекционных осложнений часто являются условно-патогенная бактериальная, вирусная и грибковая флора.
Увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки наблюдается у 10-20% больных. Исключением является хронический миеломоноцитарный лейкоз, при котором спленомегалия отмечается почти у половины пациентов.
У 10% больных в начале заболевания клинические признаки отсутствуют, и МДС обнаруживается случайно (при исследовании крови).
В 10-50% случаев (в зависимости от варианта МДС) в исходе заболевания развиваются вторичные острые миелоидные лейкозы. В связи с резистентностью к цитостатической терапии и пожилым возрастом большинства пациентов ремиссии достигаются редко и обычно непродолжительны.
Данные лабораторных исследований
Диагноз МДС основывается на обнаружении качественных нарушений кроветворения в одном или нескольких ростках гемопоэза (дизэритропоэз, дизгрануломоноцитопоэз, дизмегакариоцитопоэз). Вариант заболевания определяется на основании анализов крови и костного мозга.
Анализ периферической крови. У больных МДС выявляются различные варианты цитопении: в 60-70% случаев – панцитопения (анемия, лейко- и нейтропения, тромбоцитопения), у 30-40% пациентов – двуростковая цитопения, у 5% – одноростковая цитопения.
Анемия наблюдается более чем у 90% больных, имеет нормо- или макроцитарный характер, сопровождается умеренным анизо- и пойкилоцитозом. Уровень ретикулоцитов обычно снижен. Качественные изменения эритроцитов (дизэритропоэз) характерируются наличием мегалоцитов, эритроцитов с базофильной пунктацией, тельцами Жолли; могут встречаться единичные нормоциты.
Лейко - и нейтропения отмечаются у 60% больных МДС. В 10-20% случаев количество лейкоцитов в норме или повышено (при хроническом миеломоноцитарном лейкозе). Дизгранулоцитопоэз проявляется прежде всего псевдопельгеровской аномалией (пельгеризацией), которая наблюдается более чем у 80% пациентов. Наряду с этим могут встречаться гиперсегментированные и двуядерные нейтрофилы, а также клетки, содержащие фрагменты ядра. В цитоплазме нейтрофилов выявляется либо резкое снижение зернистости, вплоть до ее полной дегрануляции, либо, напротив, аномально большие гранулы. При определенных формах МДС в периферической крови выявляются бластные клетки. Для хронического миеломоноцитарного лейкоза характерен абсолютный моноцитоз (более 1 × 109/л).
У большинства пациентов в периферической крови выявляется тромбоцитопения. Дизмегакариоцитопоэз характеризуется появлением в периферической крови качественно измененных тромбоцитов (гигантские клетки с бедным грануломером), а также фрагментов мегакариоцитов.
Миелограмма. При исследовании аспирата костного мозга в большинстве случаев выявляется нормальная или повышенная клеточность костного мозга. Уменьшение количества миелокариоцитов отмечается менее чем у 15% больных. Основное при анализе миелограммы у больныхМДС – выявление качественных изменений эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков кроветворения и подсчет количества бластных клеток.
В первую очередь страдает эритропоэз, что проявляется гиперплазией эритроидного ростка, признаками мегалобластоидного кроветворения, наличием гигантских эритроидных клеток (до 20 мкм и более), многоядерных нормоцитов с фрагментами ядра, тельцами Жолли, кариорексисом и пикнозом ядер; цитоплазма клеток содержит базофильную пунктацию и вакуолизацию. У больных с рефрактерной анемией с кольцевыми сидеробластами (РАКС) увеличено количество сидеробластов, имеются их кольцевидные формы. Дизэритропоэз является самой ранней находкой при МДС и доминирует при рефрактерной анемии (РА) и РАКС. Количество бластных клеток в пунктате костного мозга зависит от формы МДС и колеблется от нормального количества до 20%. Дизгранулопоэз характеризуется псевдопельгеровской аномалией, гипо- и агрануляцией цитоплазмы или, напротив, появлением аномально крупных гранул. Количество мегакариоцитов в норме или уменьшено. Признаки дизмегакариоцитопоэза включают появление микромегакариоцитов, клеток с одно- и двулопастными ядрами или с множеством отдельно расположенных ядер небольших размеров с гигантскими аномальными гранулами. Кроме этого, может отмечаться плазмоцитарная реакция костного мозга (4-8%).
Трепанобиопсия дает более полное представление о клеточности костного мозга и признаках дизмегакариоцитопоэза (при этом микромегакариоциты обнаруживаются чаще, чем при подсчете миелограммы). Характерны также признаки дизэритро- и дизгранулоцитопоэза.
Биохимические исследования не имеют патогномоничного значения для диагностики МДС. В ряде случаев отмечается снижение уровня пируваткиназы, увеличение фетального гемоглобина в крови и лизоцима – в крови и моче.
Цитогенетические нарушения отмечаются у 50% больных первичным МДС и более чем у 80% пациентов с вторичным МДС. Для первичного МДС наиболее характерны del 5q, трисомия хромосомы 8 и моносомия хромосомы 7. При вторичном МДС чаще выявляются del 7q, и del 5q.
Изолированные хромосомные аберрации могут иметь благоприятное (del 5q и del 20q), неблагоприятное значение (del 7q), либо существенно не влиять на прогноз. Выявление любых множественных (не менее 3) цитогенетических аномалий сопровождается неблагоприятным прогнозом.
Классификация
В 1982 г. группой экспертов из Франции, США и Великобритании была предложена FAB классификация, в соответствии с которой выделяли следующие варианты МДС: 1) рефрактерная анемия (РА); 2) рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС); 3) рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ); 4) рефрактерная анемия с избытком бластов и трансформацией (РАИБ-Т); 5) хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ). Критерии для диагностики этих форм заболевания приведены в табл. 20.
Таблица 20
FAB классификация и критерии диагностики МДС
| Варианты МДС | Бласты в периферической крови | Бласты в миелограмме | Кольцевые сидеробласты в миелограмме | Моноциты в периферической крови |
| РА | < 1% | < 5% | < 15% | – |
| РАКС | < 1% | < 5% | >15% | – |
| РАИБ | < 5% | 5-20% | – | – |
| РАИБ-Т | > 5% | 21-30% | – | – |
| ХММЛ | – | < 20% | – | >1 ∙ 109/л |
В 2002 г. экспертами ВОЗ предложена новая классификация МДС (табл. 21), в которой выделена подгруппа МДС/МПЗ (миелодиспластический синдром/миелопролиферативное заболевание).
В соответствии с ней к МДС относятся: 1) рефрактерная анемия; 2) рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами; 3) рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией; 4) рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами; 5) рефрактерная анемия с избытком бластов-1; 6) рефрактерная анемия с избытком бластов-2; 7) МДС, ассоциированный с изолированной делецией 5q; 8) неклассифицируемый МДС.
Таблица 21
ВОЗ классификация МДС
| Варианты МДС | Показатели периферической крови | Показатели костного мозга |
| Рефрактерная анемия | - анемия > 6 месяцев - бластов нет или единичные | - дисплазия только эритроидного ростка - < 5% бластов - < 15% кольцевых сидеробластов |
| Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами | - анемия > 6 месяцев - бластов нет | - дисплазия только эритроидного ростка - ≥ 15% кольцевых сидеробластов - < 5% бластов |
| Рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией | - цитопения (би- или пан-) - бластов нет или единичные - нет телец Ауэра - < 1 × 109/л моноцитов | - дисплазия ≥ 10% клеток в ≥ 2 миелоидных клеточных линий - < 5% бластов - нет телец Ауэра - < 15% кольцевых сидеробластов |
| Рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами | - цитопения (би- или пан-) - < 5% бластов - нет телец Ауэра - < 1 ∙109/л моноцитов | - дисплазия ≥ 10% клеток в ≥ 2 миелоидных клеточных линий - < 5% бластов - нет телец Ауэра - ≥ 15% кольцевых сидеробластов |
| Рефрактерная анемия с избытком бластов-1 | - цитопения - < 5% бластов - нет телец Ауэра - < 1 ∙ 109/л моноцитов | - одно- или мультилинейная дисплазия - 5-9% бластов - нет телец Ауэра |
| Рефрактерная анемия с избытком бластов-2 | - цитопения - 5-19% бластов - тельца Ауэра ± - < 1∙ 109/л моноцитов | - одно- или мультилинейная дисплазия - 10-19% бластов - тельца Ауэра ± |
| Неклассифицируемый МДС | - цитопения - бластов нет или единичные - нет телец Ауэра | - однолинейная дисплазия гранулоцитарного или мегакариоцитарного ростка - < 5% бластов - нет телец Ауэра |
| МДС, ассоциированный с изолированной делецией 5q | - анемия - < 5% бластов - нормальное или повышенное количество тромбоцитов | - нормальное или повышенное количество мегакариоцитов с гиподольчатым ядром - < 5% бластов - нет телец Ауэра - изолированная делеция 5q |
В подгруппу МДС/МПЗ входят: 1) хронический миеломоноцитарный лейкоз; 2) атипичный хронический миелолейкоз; 3) ювенильный миеломоноцитарный лейкоз; 4) МДС/МПЗ, неклассифицируемое.
Основными отличиями новой классификации являются: 1) исключение из группы МДС формы РАИБ-Т (при наличии не менее 20% бластов диагностируется острый лейкоз); 2) отнесение к МДС рефрактерной цитопении (бицитопения или панцитопения в сочетании с признаками дисплазии кроветворения); 3) разделение РАИБ на две подгруппы: РАИБ-1 (в миелограмме бластов 5-9%) и РАИБ-2 (в миелограмме бластов 10-19%); 4) включение в группу МДС/МПЗ заболеваний, ранее трактовавшихся как Ph-негативный хронический миелолейкоз (атипичный хронический миелолейкоз и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз); 5) выделение МДС, ассоциированного с изолированной делецией 5q.
Последний вариант МДС по лабораторным признакам относится к РА, но имеет ряд особенностей: а) в основном встречается у женщин; б) в анализе крови выявляется макроцитарная анемия, число тромбоцитов в норме или повышено; в) в миелограмме отмечается снижение числа эритроидных клеток-предшественниц, дисплазия мегакариоцитов; г) пациенты нуждаются в поддерживающих трансфузиях эритромассы; д) цитогенетически выявляется изолированная делеция 5q; е) низкая частота трансформации в острый лейкоз (10%).
Дифференциальный диагноз
Некоторые формы МДС (РА и РАКС) необходимо дифференцировать с апластической и В12-дефицитной анемией. Цитологическое и гистологическое исследование костного мозга, выявляющее выраженные диспластические изменения клеток миелоидного ростка при отсутствии аплазии кроветворения, позволяют поставить правильный диагноз.
Существенные трудности могут возникнуть при дифференциальной диагностике МДС и острого эритромиелоза (М6 по FAB-классификации острых лейкозов), поскольку для обоих заболеваний характерны выраженный анемический синдром, бицитопения или панцитопения, гиперплазия и дисплазия эритроидного ростка костного мозга. В то же время при остром эритромиелозе в крови определяются ретикулоцитоз и нормоцитоз, в миелограмме выявляется 20% и более бластных клеток, а также уродливые нормоциты и многоядерные эритробласты при отсутствии качественных изменений гранулоцитарного ряда.
Дифференциальный диагноз РАИБ с другими вариантами острых лейкозов основывается на количестве бластов в миелограмме (при МДС – всегда менее 20%).
Прогноз
Продолжительность жизни больных МДС варьирует от 2-3 месяцев до многих лет. Основное прогностическое значение имеют количество бластных клеток в костном мозге, нарушения кариотипа и цитопения в периферической крови. На основании этих данных в 1997 году в клиническую практику был введен Международный прогностический индекс, основанный на подсчете трех основных факторов (табл. 22).
Таблица 22
Интернациональная прогностическая шкала МДС
| Прогностические факторы | Количество баллов | ||||
| 0,5 | 1,5 | 2,0 | |||
| Бласты в миелограмме в % | < 5 | 5-10 | – | 11-20 | 21-30 * |
| Кариотип * * | Хороший | Промежуточный | Плохой | ||
| Цитопения * * * | 0/1 | 2/3 |
Примечание: * – в связи с изменением классификации в настоящее время расценивается как острый миелоидный лейкоз; ** кариотип: хороший – отсутствие изменений, del (5q), del (20q), отсутствие хромосомы Y; плохой – изменения хромосомы 7 или наличие более 3-х любых аномалий; промежуточный – другие аномалии; *** цитопения в периферической крови (гемоглобин < 100 г/л; нейтрофилы <1,5 ∙ 109/л; тромбоциты <100 ∙ 109/л): 0 – отсутствует, 1,2 или 3 – снижение количества клеток 1–3 ростков кроветворения.
В зависимости от суммы баллов выделяются четыре группы риска: 0 – низкий; 0,5-1,0 – промежуточный-1; 1,5–2,0 – промежуточный-2; 2,5 и более – высокий. Медиана выживаемости больных - 25%, вероятность трансформации в острый миелоидный лейкоз: при низком риске – 6 и 9 лет соответственно; промежуточном-1 – 3,5 и 3,5 года, промежуточном-2 – 1 и 1 год, высоком – 6 и 3 месяца.
Лечение
Основными методами лечения при МДС являются цитостатическая и симптоматическая терапия (антибиотики, трансфузии компонентов крови) В ряде случаев может использоваться трансплантация костного мозга (ТКМ) или стволовых клеток периферической крови (ТСКК). Тактика лечения зависит от варианта заболевания и международного прогностического индекса (группы риска).
Больные с низким риском и промежуточным риском-1.
Общим правилом является начало лечения при наличии клинических симптомов (оссалгии, лихорадка, снижение массы тела, проливные поты, геморрагический синдром, рецидивирующие и тяжелые инфекционные осложнения).
Пациентам моложе 55 лет при наличии HLA-совместимого донора показано проведение ТКМ или забор аутологичных стволовых клеток периферической крови для последующей ТСКК при прогрессировании заболевания.
Больным старше 60 лет или при отсутствии донора костного мозга показана химиотерапия малыми дозами цитостатических препаратов (цитозар – 10 мг/м2 подкожно курсами по 10-12 дней с интервалом 21 день), препаратами, ингибирующими апоптоз (производные ретиноевой кислоты – ATRA, весаноид в дозе 30-250 мг/(м2·сут) в течение 4-12 недель), ростовыми факторами (эритропоэтин, в ряде случаев в сочетании с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором и интерфероном-a).
При трансформации в острый лейкоз больным в возрасте менее 65 лет показана аутологичная ТСКК, пациентам моложе 40 лет – аллогенная ТКМ/ТСКК от неродственного гистосовместимого донора. У лиц старше 65 лет проводится лечение малыми дозами цитозара и производными ретиноевой кислоты.
В терминальной стадии заболевания и/или развитии осложнений проводится симптоматическая терапия (гемотрансфузии, антибиотики, сердечные гликозиды, салуретики и т.д.).
Больные с промежуточным риском-2 и высоким риском.
У этой группы пациентов лечение проводится с момента диагностики заболевания. Методом выбора у больных моложе 55 лет является аллогенная ТКМ/ТСКК; при отсутствии родственного гистосовместимого донора пациентам в возрасте менее 40 лет показана аллогенная ТКМ/ТСКК от HLA-совместимого неродственного донора.
При отсутствии возможности проведения ТКМ/ТСКК у больных моложе 60 лет показана интенсивная химиотерапия по программам: 1) “7+3”; 2) ТАД-9; 3) FLAG (флюдарабин 30 мг/м2 1-й–4-й день, высокие дозы цитозара – 2000 мг/м2 1-й–4-й день, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор до повышения уровня лейкоцитов более 1х109/л); 4) FLAG-IDA (то же + идарубицин 12 мг/м2 сутки во 2-й и 4-й дни). Возможно лечение высокими дозами цитозара с последующей аутологичной ТСКК.
Больным старше 60 лет с хорошим общесоматическим статусом проводится цитостатическая терапия по одному из перечисленных протоколов. При тяжелых сопутствующих заболеваниях и в терминальной стадии заболевания проводится симптоматическая терапия.
Для лечения МДС используются и другие препараты (малые дозы мельфалана, циклоспорин А, антитимоцитарный глобулин, ИЛ-3, ИЛ-6), однако единое мнение о режимах их применения и эффективности отсутствует.
_______________________________________________________________
Миелодиспластические синдромы (МДС) – биологически и клинически гетерогенная группа клональных заболеваний, характеризующихся дисплазией кроветворения – неэффективным гемопоэзом и цитопеническими синдромами периферической крови вследствие относительного повышения апоптоза, и различной вероятностью эволюции в острые миелоидные лейкозы.
Клинико-лабораторные данные.
Клиническая картина: анемический, геморрагический синдромы, инфекционные осложнения.
Лабораторные показатели.
периферическая кровь:
- анемия, би- или панцитопения в периферической крови;
- качественные изменения всех клеточных рядов;
костный мозг:
- нормо- или гиперклеточный состав костного мозга с качественными
изменениями клеток, часто - повышенное количество бластов;
- нарушения кариотипа у 50-80% больных.
Лечение.
Проводится в зависимости от прогностических факторов и возраста пациента и включает химиотерапию малыми дозами цитозара, дифференцирующими агентами (ATRA, весаноид), ростовыми факторами у больных с низким и промежуточным риском, полихимиотерапию по программам лечения острых лейкозов и трансплантацию костного мозга или стволовых клеток периферической крови у больных с высоким риском.