Наследственные болезни – это болезни причиной которых являются мутации (генные мутации, хромосомные мутации, геномные мутации). Генные мутации – это изменения в структуре гена, хромосомные мутации (аберрации) – это изменения структуры отдельных хромосом, они могут быть внутрихромосомными, межхромосомными и изохромосомными, геномные мутации характеризуются изменением числа отдельных хромосом (моносомии и полисомии) или их гаплоидного набора (анеуплоидии и полиплоидии). Причины мутаций – мутагены – факторы химической природы, физической природы и биологической природы.
Типы наследования – аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный, сцепленный с полом.
Причиной хромосомных болезней является геномная или хромосомная мутация. Большинство геномных мутаций летальны.
В широком смысле термин «мутация» обозначают любые изменения генетического материала (пара нуклеотидов, ген, аллели, хромосомы, ядерный и митохондриальный геном). В узком значении термин «мутация» соотносят с изменениями на уровне гена, то есть генные мутации.
Мутагены – причины мутаций – факторы химической, физической или биологической природы. Мутагенез (мутационный процесс) – изменения, приводящие к возникновению мутаций. Различают генные, хромосомные и геномные мутации.
Мутации обнаруживают как в соматических клетках (фенотипически проявляются только в мутировавшей клетке или её потомстве), так и в половых клетках. Последние потенциально могут быть переданы по наследству и проявляться в фенотипе потомства, в том числе и виде наследственных заболеваний.
Этиология и патогенез наследственных болезней
Генные мутации. По характеру изменений гена различают делеции, дупликации, инверсии, вставки транзиции, миссенс- и нонсенс-мутации. По последствиям генных мутаций их классифицируют на нейтральные, регуляторные и динамические.
Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением структуры отдельных хромосом. Последовательность нуклеотидов в генах обычно не меняется, но изменение числа или положения генов при аберрациях может привести к генетическому дисбалансу. Различают внутрихромосомные, межхромосоные и изохромосомные аберрации.
Изменения генома. Геномные мутации характеризуются изменением числа отдельных хромосом (моносомии и полисомии) или их гаплоидного набора (анеуплоидии и полиплоидии).
Мутагены классифицируют по происхождению (источнику) на эндогенные и экзогенные, а по природе на физические, химические и биологические.
Экзогенные мутагены. К ним относятся многочисленные факторы внешней среды (например, радиационное излучение, алкилирующие агенты, окислители, многие вирусы). Эндогенные мутагены образуются при жизнедеятельности организма (например, свободные радикалы).
Физические мутагены – ионизирующее излучение и температурный фактор.
Химические мутагены – сильные окислители или восстановители (например, нитраты, нитриты, активные формы кислорода), аликлирующие агенты, пестициды (например, гербециды, фунгициды); некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты), продукты переработки нефти, органические растворители, лекарственные средства (цитостатики, содержащие ртуть средства, иммунодепрессанты).
Биологические мутагены – вирусы (кори, краснухи, гриппа и др.); Аг некоторых микроорганизмов, транспозоны, онкогены.
Генные – болезни, вызываемее генными мутациями.
Хромосомные – болезни, возникающие вследствие хромосомных, и геномных мутаций.
Генетические болезни соматических клеток: злокачественные новообразования (изменения в генетическом материале являются этиологическими для злокачественного роста) и врождённые пороки, развившиеся вследствие мутаций.
Семейные – болезни, наблюдающиеся у двух и более членов семьи в одном или нескольких поколениях. Термин применяют для нозологических единиц, когда с высокой степенью вероятности подозревают их наследуемую природу, но наличие генетического дефекта не установлено.
Аутосомно-доминантный тип наследования (синдром Марфана, гемоглобиноз М, хорея Хантингтона, полипоз толстой кишки, семейная гиперхолестеринемия, нейрофиброматоз, полидактилия). Особенности наследования: один из родителей пациента, как правило болен. Выраженность и количество проявлений зависят от действия факторов среды. Частота патологии у лиц мужского и женского пола одинакова. В каждом поколении имеются больные (так называемый вертикальный характер распределения болезни). Вероятность рождения больного ребёнка равна 50% (независимо от пола ребёнка и количества родов). Непоражённые члены семьи, как правило, имеют здоровых потомков (поскольку не имеют мутагенного гена).
Аутосомно-рецессивный тип наследования (фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, кожно-глазной альбинизм, галактоземия, гликогенозы, гиперлипопротеинемии, муковисцидоз). Особенности наследования: родители больного, как правило, здоровы; заболевание может обнаруживаться у других родственников (например, у двоюродных или троюродных братьев/сестёр больного). Однообразные проявления болезни (в связи с высокой пенетрантностью). Симптомы болезни обычно выявляются уже в детском возрасте. Частота патологии у лиц мужского и женского пола равная. В родословной патология проявляется по горизонтали, часто у сибсов. Заболевание отсутствует у единокровных (дети одного отца от разных матерей) и единоутробных (дети одной матери от разных отцов) братьев и сестёр. Проявление аутосомно-рецессивной патологии более вероятно при кровнородственных браках за счёт большой вероятности встречи двух супругов, гетерозиготных по одному и тому же патологическому аллелю, полученному от их общего предка.
Сцепленное с хромосомой X доминантное наследование (витамин D-резистентный рахит). Особенности наследования: поражение лиц мужского и женского пола. У мужчин более тяжёлое течение заболевания. Передача больным мужчиной патологического аллеля только дочерям, но не сыновьям (сыновья получают от отца хромосому Y). Передача больной женщиной заболевания и сыновьям, и дочерям с равной вероятностью.
Сцепленное с хромосомой X рецессивное наследование: гемофилия А, гемофилия В, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера, болезнь Хантера (мукополисахаридоз типа I I), гипогаммаглобулинемия брутоновского типа. Признаки заболевания: больные рождаются в браке фенотипически здоровых родителей. Заболевание наблюдается исключительно у лиц мужского пола. Матери больных – облигатные носительницы патологического гена. Сын никогда не наследует заболевание от отца. У носительницы мутантного гена вероятность рождения больного ребёнка равна 25% (50% родившихся мальчиков – больные).
Хромосомные болезни выявляются у новорождённых с частотой около 6:1000. Инициальное звено патогенеза – геномная или хромосомная мутация. Тяжесть нарушений обычно прямо коррелирует со степенью хромосомного дисбаланса: чем больше хромосомного материала вовлечено в аберрацию, тем раньше проявляется хромосомный дисбаланс в онтогенезе и тем значительнее нарушения физического и психического развития индивида.
Особенности: большинство геномных мутаций (полиплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомии по аутосомам) летальны. Мутации в гаметах приводят к развитию так называемых полных форм хромосомных болезней, когда изменения кариотипа выявляются во всех клетках организма. Мутации в соматических клетках на ранних этапах эмбриогенеза приводят к развитию мозаицизма: часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть – аномальный.
Аномалии половых хромосом. Нарушение расхождения половых хромосом приводит к образованию аномальных гамет: у женщин – XX и 0 (в последнем случае гамета не содержит половых хромосом); у мужчин – XY и 0. При слиянии половых клеток в подобных случаях возникают количественные нарушения половых хромосом. При болезнях, вызванныхдефицитом или избытком X хромосом, нередко наблюдается мозаицизм.
Синдром Кляйнфелтера: Частота: 2-2,5 на 1000 новорождённых мальчиков. Кариотип: разнообразные цитогенетические варианты (47,XXY; 48,XXXY; 49,XXXXY и др.), но чаще встречается вариант 47,XXY. Проявления: высокий рост, непропорционально длинные конечности, отложение жира по женскому типу, евнухоидное телосложение, скудное оволосение, гинекомастия, гипогенитализм, бесплодие (в результате нарушения сперматогенеза, снижениея продукции тестостерона и увеличения продукции женских половых гормонов), снижение интеллекта (чем больше в кариотипе добавочных хромосом, тем более выражено).
Синдром Шерешевского-Тёрнера. Частота синдрома: 1:3000 новорождённых девочек. Кариотип 45,X0, но встречаются и другие варианты. Проявления: низкий рост, короткая шея с избытком кожи или крыловидной складкой, широкая часто деформированная грудная клетка, деформация локтевых суставов, недоразвитие первичных и вторичных половых признаков, бесплодие.