Мочегонные ЛС (диуретики) — вещества, усиливающие выделение воды. солей и регулирующие водно-солевой обмен. Их называют также салуретиками. Противоподагрические (урикозурические) ЛС способствуют выведению солей мочевой кислоты (уратов) при нарушении пуринового обмеиа.
Необходимо знать следующие вопросы:
· основные причины возникновения отеков, требующие назначения диуретиков;
* механизмы мочеообразования и пути воздействия на них;
* классификация диуретиков, общая характеристика групп ЛС;
* МД, основные и ПЭ препаратов, угнетающих функцию эпителия почечных канальцев, их
применение;
* МД спиронолактона, применение калийсберегающих диуретиков;
* МД и фармакологические эффекты осмотических диуретиков, применение;
* кислотообразующие и диуретики растительного происхождения;
* сравнительная характеристика диуретиков и принципы их применения;
* МД, основные и ПЭ урикозурических ЛС, их применение.
Мочегонные средства
Основное значение в распределении и обмене воды принадлежит электролитам, особенно натрию.
Баланс электролитов находится под контролем гормонов коры надпочечников (прежде всего — альдостерона) и антидиуретического гормона задней доли гипофиза (вазопрессина). Задержка воды с образованием отеков происходит при нарушениях кровообращения, заболеваниях почек, печени, при эндокринных заболеваниях (гиперальдостеронизм, гипотиреоз). Ведущую роль в развитии отеков играет первичная задержка натрия, которая приводит к повышению осмотического давления и вторичной задержке воды в тканях. Поэтому назначение диуретиков прежде всего преследует цель удалить избыток натрия. Для понимания МД диуретиков необходимо знать механизмы мочеобразования. Оно складывается из трех процессов: фильтрация, реабсорбция и секреция.
Фильтрация происходит а клубочках. Фильтрации подвергается почти вся плазма крови, за исключением веществ, которые не проходят через калиллярную стенку (белки, липиды). Она зависит от гидростатического давления крови (при снижении АД ниже 40 мм рт. ст. она прекращается), онкотического давления и количества функционирующих клубочков. За сутки фильтруется около 150 л воды и 1200 г натрия.
Секреция представляет активный процесс выделения в просвет каиальцев некоторых метаболитов (мочевая кислота, калий и др.), многих ЛВ (пенициллииы, сульфаниламиды и др.) и имеет обменный характер. Она осуществляется транспортными системами и требует затраты энергии.
Реабсорбция (обратное всасывание) происходит в канальцах. В норме реабсорбируется 99% первичной мочи, следовательно, из 150 л в виде мочи выделяется лишь около 1,5 л воды и 5 г натрия. Реабсорбция осуществляется против концентрационною градиента и идет с затратой энергии. Даже небольшое угнетение реабсорбции приводит к значительному усилению диуреза. Реабсорбция является ГЛАВНОЙ точкой приложения действия диуретиков.
Клетки почечного эпителия имеют 2 мембраны: одна (базальная) обращена в сторону паренхимы, другая (апикальная) — в сторону просвета канальца. Натрий реабсорбируется в проксимальных канальцах (активно и пассивно), в восходящей части петли Генле и в дистальных каиальцах. Реабсорбция натрия через апикальную мембрану идет по концентрационному градиенту и не требует затрате энергии, через базальную — против градиента концентрации, следовательно, с затратой энергии. Ее источником является окисление и анаэробный гликолиз. Энергия аккумулируется в виде АТФ. Главную роль а переносе натрия через базальную мембрану играет Na+, К+ — аденозинтрифосфатаза, обеспечивающая расщепление АТФ.
Хлориды реабсорбируются пассивно в проксимальных канальцах, активно — в восходящем колене
петли Генле. Вода реабсорбируется только пассивно вслед за натрием, в основном, в нисходящем колене петли Генле и в дистальных канальцах. Ее реабсорбцию регулирует вазопрессин, который влияет на проницаемость мембран. Калий почти полностью реабсорбирует в проксимальных каиальцах, а выделяется путем секреции в дисталъных каиальцах с помощью активного транспорта через базальную мембрану и пассивно через апикальную мембрану. Реабсорбция натрия и калия регулируется альдостероном.
Диуретического эффекта можно достигнуть следующими путями: 1) угнетением механизмов активного транспорта через базальную мембрану; 2) уменьшением проницаемости апикальной мембраны; 3) увеличением проницаемости апикальной мембраны для пассивного тока натрия; 4) повышением осмотического давления в просвете почечных канальцев; 5) воздействием на гормональную регуляцию реабсорбции натрия, калия и веды.
Существуют разные классификации диуретиков. По направленности действия их можно разделить
на следующие группы: 1) ЛС, угнетающие функцию эпителия канальцев — а) тиазидные (дихлотиазид, циклометиазид) и нетиазидные (фуросемид, клопамид, оксодолин, диакарб, кислота этакриновая) диуретики; б) органические соединения ртути (меркузал, промеран,новурит); в) ксантины (тамисал, эуфиллин); г) производные птеридииа (триамтерен); 2) антагонисты альдостерона (спиронолактон); 3) осмотические диуретики (маннит, мочевина); 4) кислотообразующие диуретики (аммония хлорид); 5) средства растительного происхождения (листья толокнянки, хвощ полевой, березовые почки, ягоды можжевельника и др.).
Эффективность диуретиков — зависит от того, на какой отдел нефрона они действуют. По локализации действия различают: 1) диуретики, действующие преимущественна на клубочки и увеличивающие скорость и объем фильтрации (сердечные гликозиды, эуфиллин, темисал); 2) на проксимальные канальцы (диакарб); 3) на петлю Генле (дихлотиазид, циклометиазид, клопамид, оксодолии — иа кортикальный сегмент; фуросемид, этакриновая кислота, ртутные диуретики — на всем протяжении петли); 4) на дистальные канальцы (слиронолактон, триамтерен, амилорид).
Самыми сильными диуретинами являются препараты, действующие на всем протяжении петли Генле (фуросемид, этакриновая кислота, ртутные диуретики), где происходит основная реабсорбция натрия и хлора. Диуретинами средней силы считают препараты, действующие в кортикальном отделе петли Генле (тиазидные и нетиазидные диуретики). К относительно слабым диуретинам относятся препараты, действующие преимущественно на клубочки, проксимальные и дистальные канальцы. Осмотические диуретики действуют на протяжении всего канальца, но их эффект зависит от степени дегидратации тканей и может быть сильным, средним и даже слабым.
Средства, угнетающие функцию эпителия почечных канальцев
Это основная группа диуретиков, МД которых связан с угнетением реабсорбции натрия, хлора и воды. Дихлотиазид и циклометиазид являются производными бензотиазина и относятся к числу наиболее эффективных диуретинов. Они угнетают реабсорбцию натрия и хлора в корковом сегменте петли Генле и в начальных отделах дистальных канальцев и увеличивают секрецию калия и кальция. В то же время они задерживают выведение мочевой кислоты, что может усилить подагру. Эффект проявляется при ацидозе и алкалозе. Хорошо всасываются в кишечнике, действие начинается через 30– 60 мин, достигает максимума через 2 ч и продолжается 8–12 ч. Привыкания не вызывают. При гипертонии оказывают гипотензивное действие. ПЭ: гипокалиемия, для профилактики которой применяют препараты калия, гипохлоремический алкалоз, диспепсия, слабость.
Оксодолии (хлорталидон, гигротон) и клопамид (бринальдикс) — нетиазидные диуретики, обладающие более выраженным и продолжительным действием, чем дихлотиазид. Оксодолии действует до 3 суток, клопамид — до 24 ч. По МД сходны с дихлотиазидом. Назначают внутрь, привыкания не вызывают. ПЭ аналогичны дихлотиазиду.
Фуросемид и этакриновая кислота являются наиболее сильными диуретиками. Действуют на протяжении петли Генле (“петлевые диуретики”). Угнетают активную реабсорбцию хлора и натрия, увеличивая выведение калия. В диуретическом эффекте имеет значение также угнетение реабсорбции натрия в проксимальных канальцах и увеличение клубочковой фильтрации за счет усиления почечного кровотока. Выведение кальция увеличивают, а мочевой кислоты — задерживают. Активность не зависит от ацидоза и алкалоза. Назначают внутрь и парэнтерально. При приеме внутрь фуросемид действует через 20–30 мин в течение 3–4 ч, этакриновая кислота — через 60–90 мин в течение 8 ч. При её введении эффект фуросемида развивается через 3–4 мин и продолжается 1,5–2 ч, а действие этакриновой кислоты наступает через 15 мин и длится 3–4 ч. ПЭ: гипокалиемия, гипохлоремический алкалоз. Применяют преимущественно для оказания неотложной помощи (отеки мозга, легких, тяжелые отеки при сердечной недостаточности, острые отравления и др.).
Диакарб (фонурит) действует преимущественно на проксимальные канальцы. МД связан с угнетением карбоангидразы в эпителии канальцев, у результате чего уменьшается образование углекислоты с последующей диссоциацией на ионы водорода, обмен которых иа ионы натрия снижается и натрия гидрокарбонат выводится с мочой. Моча приобретает щелочную реакцию, а задержка водорода в крови приводит к развитию ацидоза. Диакарб значительно увеличивает выведение калия и вызывает развитие гипокалиемии. Он понижает внутриглазное давление и секрецию спинномозговой жидкости, что также связано с угнетением карбоангидразы. Всасывается в кишечнике хорошо и действует 6–8 ч. При повторном введении эффект быстро ослабевает из-за развития ацидоза, поэтому применяют по 3–4 дня с такими же перерывами. ПЭ: гипокалиемия.
Ртутные диуретики: меркузал, новурит, промеран. МД обусловлен способностью катиона ртути
связываться с сульфгидрильными группами ферментов, участвующих в транспорте электролитов через канальцевые мембраны (сукцинатдегидрогеназа, транспортная АТФ-аза), а результате чего активностьих подавляется. Действуют преимущественно на проксимальные канальцы и восходящую часть петли Генле, поэтому обладают сильным мочегонным эффектом. В связи с усиленным выведением хлора моча становится кислой, а в крови развивается гипохлоремический алкалоз, который быстро снижает их активность. В этом отношении они действуют противоположно диакарбу, поэтому при совместном применении мочегонный эффект возрастает. Ртутные диуретмки усиливают выделение калия, но не влияют на экскрецию аммиака, мочевой кислоты и натрия гидрокарбоната. Эффект развивается через 2–3 ч после введения и продолжается до суток. Введение аммония хлорида и калия хлорида вызывает сдвиг рН крови в кислую сторону и восстанавливает активность ртутных диуретиков. Препараты ртути токсичны и используются лишь в тех случаях, когда другие диуретики неэффективны. Они нарушают функции почек, ЖКТ, нервной системы и противопоказаны при их заболеваниях.
Эуфиллин и темисал оказывают мочегонный эффект за счет улучшения почечного кровотока и угнетения реабсорбции в проксимальных и дистальных канальцах. Действуют слабо и применяются при нерезко выраженных отеках.
Триамтерен и амилорид действуют преимущественно на дистальные канальцы, угнетая реабсорбцию натрия. Выведение калия не усиливают, поэтому относятся к калийсберегающим диуретикам. При приеме внутрь максимальное действие развивается через 2 ч и продолжается 6–8 ч.
Обычно применяют в сочетании с диуретинами, вызывающими гипокалиемию. При передозировке могут вызывать гиперкалиемию, азотемию, диспептические расстройства.
Антагинисты альдостерона
К ним относится спиронолактои (альдактон, верошпирон), МД которого связан со структурным сходством с альдостероном — гормоном коры надпочечников, регулирующим минеральный обмен. Он вступает с ним в конкурентные отношения, препятствуя синтезу ферментов пермеаз, регулирующих обратное всасывание натрия и секрецию калия. При этом секреция калия и реабсорбция натрия угнетаются, что приводит к диуретическому и калийсберегающему эффектам. Спиронолактон не влияет на выведение мочевой кислоты и КОС, эффективен при ацидозе и алкалозе. Относится к диуретикам слабого действия, но при гиперальдостеронизме эффект возрастает. Действие развивается через 2–5 дней. Применяют преимущественно при гиперальдостеронизме и в сочетании с диуретинами, вызывающими гипокалиемию при длительном применении.
Осмотические диуретики
Маннитол и мочевина действуют на протяжении всего нефрона, но преимущественно в проксимальных канальцах. При поступлении в кровь повышают осмотическое давление плазмы, в результате чего жидкость из тканей переходит в кровь и возникает дегидратация, что имеет большое значение при отеке мозга и легких, отравлениях. Фильтруясь в клубочках, они создают повышенное осмотическое давление в канальцевой моче, затрудняющее реа6сорбцию воды и отчасти натрия, что и приводит к мочегонному эффекту. На КОС крови не влияют. При в/в введении действие развивается быстро. Маннитол (маннит) назначают только в/в, мочевину — в/в и внутрь. При нарушении выделительной функции почек и острой сердечной недостаточности противопоказаны.
Кислотообразующие диуретики
Аммония хлорид в печени расщепляется с образованием мочевины и хлористоводородной кислоты,
которая вытесняет натрий из гидрокарбомата. Образовавшаяся углекислота выделяется легкими, а содержание натрия гидрокарбомата падает, что приводит к развитию ацидоза. Этот эффект используют, в основном, при возникновении гипохлоремического алкалоза (напр., при назначении ртутных диуретиков). Мочегонное действие аммония хлорида слабое и зависит от образования мочевины и натрия хлорида.
Диуретики растительного происхождения
В качестве мочегонных используют различные лекарственные растения, МД которых исследован слабо. Они обладают умеренным эффектом, практически безвредны и применяются длительными курсами при хронических заболеваниях. Применяют хвощ полевой, горицвет весенний, листья толокнянки, березовые почки, ягоды можжевельника, ягоды земляники и др. в виде настоев, отваров, настоек, экстрактов.
Диуретики показаны при отеках различного происхождения (заболевания ССС, почек, печени), при
острых отеках мозга,, легких, при гипертонической болезни, при отравлениях с целью ускорения выведения яда из организма и т.д. Чтобы усилить положительный и ослабить отрицательные свойства отдельных препаратов, используют комбинации диуретиков. Чаще всего комбинируют диуретики с различным МД, учитывая при этом цель диуретической терапии: 1) маннитол с фуросемидом или этакриновой кислотой — при форсированном диурезе (отравления, отек мозга, легких); 2) тиазидные и нетиазидные диуретики с триамтереном, спиронолактоном, амилоридом — при длительном лечении (сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь) для профилактики гипокалиемии; 3) ртутные диуретики с аммония хлоридом — для усиления мочегонного действия.
Противоподагрические средства
Уровень мочевой кислоты в крови здорового человека составляет 3–4 мг/%. При нарушении пуринового обмена (подагра) содержание уратов возрастает до 6–14 мг/% и они начинают откладываться в тканях (суставы, почки и др.), вызывая воспаление и образование почечных камней.
Для лечения подагры применяют: 1) ЛС, уменьшающие содержание мочевой кислоты в крови; 2) противовоспалительные ЛС. К 1-й гр. относятся: 1) ЛС, увеличивающие выведение мочевой кислоты с мочой (урикозурические) — этамид, пробеницид, сульфпиразон и 2) ЛС, уменьшающие образование мочевой кислоты (аллопуринол).
Этамид и пробеницид оказывают урикозурический эффект за счет угнетения реабсорбции мочевой
кислоты и ее солей в почечных канальцах. Назначают при хронической подагре, мочекаменной болезни с кристаллизацией уратов. ПЭ: диспептические расстройства. Сульфпиразон (антуран) в больших дозах угнетает реабсорбцию мочевой кислоты в почечных канальцах. При его применении необходимо обильное питье и прием натрия гидрокарбонта для подщелачивания мочи, чтобы предупредить выпадение конкрементов в почках. ПЭ: диспептнческие расстройства, аллергия, образование камней в почках. Уродаи — комбинированный препарат, повышающий растворимость уратов и их выделение.
Аллопуринол угнетает ксантиноксидазу и образование мочевой кислоты, содержание которой нормализуется в крови через 7–10 дней, а полное рассасывание в тканях — через несколько месяцев.
ПЭ: диспепсия, аллергия, обострение подагры, иногда — угнетение кроветворения.
Для лечения острых приступов подагры применяют нестероидные и стероидные
противовоспалительные ЛС (см. лекцию 11). Специфическим противовоспалительным действием обладает колхицин, МД которого связан с угнетением деления гранулоцитов и их миграции в очаг воспаления, с уменьшением содержания гликопротеина, молочной кислоты и ферментов, способствующих воспалительной реакции, с задержкой отложения кристаллов мочевой кислоты.
Действие развивается быстро и приступ купируется в течение нескольких часов. Хорошо всасывается в кишечнике. Токсичен: тошнота, рвота, понос, боли в животе, угнетение кроветворения.
Противоподагрические ЛС рекомендуют использовать комбинированно, чтобы повысить эффективность и уменьшить ЛЭ (напр., аллолуринол с антураном, колхицин с пробеницидом и т.п.).